DE1002340C2

DE1002340C2 - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Kondensationsprodukten aus Diels-Alder-Anlagerungsverbindungen von Dienen an Chinone

Info

Publication number: DE1002340C2
Application number: DE1955F0017414
Authority: DE
Inventors: Dr Dr H C Gerhard Domagk; Dr Siegfried Petersen
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1955-04-27
Filing date: 1955-04-27
Publication date: 1957-07-18
Also published as: GB787164A; DE1002340B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1 002 INTERNATIONALE KL.

C07c;d

ANMELDETAG: 2 7. APRIL 1955

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

AUSGABE DER PATENTSCHRIFT:

14. FEBRUAR 1957 18. JULI 1957

stimmt Oberein mit auslegeschrift

1 002 340 (F 17414 IV b /12 o)

Es ist bekannt, daß Carbonsäurehydrazide mit den verschiedenartigsten Carbonylverbindungen kondensiert werden können. Es wurde gefunden, daß man wertvolle 'Kondensationsprodukte erhält, wenn man die Anlagerungsprodukte von 1 Mol einer Dienkomponente an 1 Mol 5 eines p-Benzo- oder Naphthochinone mit einem Carbonsäurehydrazid umsetzt. Als Dienanlagerungsprodukte seien genannt die Umsetzungsprodukte von 1 Mol Butadien, Isopren, 2, 3-Dimethylbutadien, 2-Chlorbutadien und anderen substituierten Butadienen an p-Benzo- bzw. Naphthochinon und ihre Derivate. Auch die Anlagerungsprodukte von cyclischen Dienkomponenten an die genannten Chinone, wie Cyclopentadienchinon-5, 8-Dioxo-1, 4-endomethylen-l, 4, 5, 8, 9, 10-hexahydronaphthalin und Cyclohexadienchinon-5, 8-Dioxo-l, 4-diendomethylen-1, 4, 5, 8, 9, 10-hexahydronaphthalin seien genannt. Eine Zusammenfassung über die in Frage kommenden Dienaddukte an Chinon findet sich in Organic Reactions, Bd. 5, 1949, S. 136 bis 192. Für das vorliegende Verfahren kommen die Produkte in Frage, welche 1 Mol des Diens auf 1 Mol Chinon enthalten.

Diese ^N Anlagerungsprodukte werden nun erfindungsgemäß mit Carbonsäurehydraziden umgesetzt. Als Carbonsäurehydrazide kommen die Hydrazide von aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Mono- und Polycarbonsäuren in Frage. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise Essigsäurehydrazid, Adipinsäurehydrazid, Benzoesäurehydräzid, Brenzschleimsäurehydrazid und Isonicotinsäurehydrazid. Nicht eingeschlossen sind die Hydrazinderivate der Kohlensäure, die nicht zu den Carbonsäuren im engeren Sinne gehört.

Die genannten Carbonsäurehydrazide kondensieren sich in saurer Lösung leicht mit den Dienchiiionen. Die Reaktion wird vorteilhaft in wäßrigem oder wäßrig alkoholischer Lösung vorgenommen. Sie vollzieht sich schon unter verhältnismäßig milden Bedingungen, z. B. bei Temperaturen von 0 bis 70°. Unter den gewählten Bedingungen reagieren die Dienchinone nur mit einer Säurehydrazidgruppe, so daß beispielsweise aus Isonicotinsäurehydrazid und Cyclopentadienchinon eine Verbindung der Zusammensetzung

CO-NH-N =

>=O

CH-GH» —CH

45

CH = CH

entsteht.

Die neuen Verbindungen haben im allgemeinen eine nur geringe Kristallisationsneigung und fallen daher manchmal zunächst als Öle an, die erst nach längerer Zeit kristallisieren. Ihre Schmelzpunkte sind nicht sehr charakteristisch. Sie haben keine basischen Eigenschaften Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Kondensationsprodukten aus Diels-Alder-Anlagerungsverbindungen von Dienen an Chinone

Patentiert füf:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, . Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Siegfried Petersen, Leverkusen, und Dr. Dr. h. c. Gerhard Domagk,

Wuppertal-Elberfeld, sind als Erfinder genannt worden

mehr, es sei denn, sie leiten sich von basischen Säurehydraziden, z. B. den Pyridincarbonsäurehydraziden, ab. In diesem Falle sind die freien Hydrazone und deren Salze erhältlich. Die Salze fallen zunächst an und können mit schwachem Alkali, z. B. mit Natriumacetat, in die Basen übergeführt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Synthese von Pflanzenschutz- und Heilmitteln. Sie besitzen jedoch auch selbst bemerkenswerte chemotherapeutische Eigenschaften.

So zeigt z. B. das Cyclopentadienchinonisonicotinylhydrazon gegenüber normalen Stämmen vom Typus humanus noch in Verdünnungen von 1 : 50 000 000, ja selbst 1:100 000 000 einen deutlichen tuberkulostatischen Effekt, wenn man die Substanz in diesen Verdünnungen Hohnschen Eiernährböden zusetzt: Auch Stämme, die gegenüber Streptomycin und p-Aminosalicylsäure resistent sind, werden in Verdünnungen zwischen 1:10 000 000 und 1: 100 000 000 in ihrem Wachstum gehemmt. Die Wirkung erstreckt sich sogar auf Stämme, die gegenüber Isonicotinsäurehydrazid resistent sind, wie die folgenden Versuche zeigen:

Isonicotinsäurehydrazid-resistenter Stamm RS 57.

Wachstum Streptomycin 1:1 Mill. **

Cyclopentadienchinon-

isonicotinylhydrazon .... 1:1 Mill. O

Isonicotinsäurehydrazid-resistenter Stamm RS 289.

Wachstum Streptomycin 1:1 Mill. *

Cyclopentadienchinon-

isonicotinylhydrazon .... 1:1 Mill. O

709 593/347

Isonicotinsäurehydrazid- und p-Acetylaminobenzalthiosemicarbazon-resistenter Stamm RS 125.

Wachstum Streptomycin 1:1 Mill. **

Cyclopentadienchinon-

isonicotinylhydrazon .... 1:1 Mill. (*)

** = starkes Wachstum

* = normales Wachstum

(*) = sehr schwaches Wachstum

0 = kein Wachstum

Selbst bei einer Verdünnung 1 : 10 000 000 sieht man bei den resistenten Stämmen noch ein teilweise gehemmtes Wachstum, das deutlich stärker gehemmt ist als durch Isonicotinsäurehydrazid.

Bei Meerschweinchen, die mit Tuberkelbazillen vom Typus humanus von normaler Resistenz infiziert sind, wirken 5 und 10 mg/kg subkutan und per os, bei Isonicotinsäurehydrazid-resistenten Stämmen Dosen zwischen 20 und 50 mg/kg. Diese Wirkung übertrifft die der p-Aminosalicylsäure und des Streptomycins.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 17,4 g Cyclopentadienchinon (¹Z₁₀ Mol) in 100 ecm Alkohol tropft man bei maximal 25° eine Lösung von 13,6 g (¹Z₁₀ Mol) Benzoesäurehydrazid in 150 ecm Wasser und 10 ecm konzentrierter Salpetersäure (D. = 1,5). Beim Abkühlen des Ansatzes auf 0° trübt sich die zunächst klare Lösung und scheidet ein braunes Öl ab, das langsam im Eisschrank kristallisiert. Man erhält gelbliche Kristalle, die zur Reinigung in 40 bis 50° warmem Dimethylformamid gelöst werden. Nach Zugabe von Wasser kristallisiert das Cyclopentadienchinonmonobenzoylhydrazon in lanzettförmigen gelblichen Kristallen aus. Sie verfärben sich bei 163° und zersetzen sich bei 170 bis 171°. Ausbeute 17 g.

Beispiel 2

Ersetzt man im Beispiel 1 das Benzoesäurehydrazid durch 13 g Brenzschleimsäurehydrazid, so erhält man zunächst ein Öl. Die überstehende Lösung wird mit Natriumacetat abgestumpft. Nach Tagen erst kristallisiert das Öl langsam. Das Rohprodukt wird mit Methanol verrieben und abgesaugt. Der Rückstand wird durch Lösen in Dimethylformamid und vorsichtiges Versetzen mit Wasser sauber in Form gelber stäbchenförmiger Kristalle erhalten. Das Cyclopentadienchinonmonobrenzschleimsäurehydrazon wird über 150° langsam orangerot und zersetzt sich bei 162°.

Beispiel 3

51,6g Cyclopentadienchinon (³/₁₀ Mol) werden in 300 ecm Alkohol gelöst. Dazu tropft man bei 15° eine Lösung von 41,4 g Isonicotinsäurehydrazid (³/₁₀ Mol) in 450 ecm Wasser und 45 ecm konzentrierter Salpetersäure. Die gegebenenfalls mit Tierkohle geklärte gelbe Lösung scheidet über Nacht reichliche Mengen des salpetersauren Cyclopentadienchinonmonoisonicotinsäurehydrazons in Form gelber Kristalle ab.

Zu dem wesentlich leichter löslichen Hydrochlorid der gleichen Verbindung gelangt man, wenn man 51,6 g Cyclopentadienchinon, gelöst in 300 ecm Methanol, mit einer Lösung von 41,1 g Isonicotinsäurehydrazid in 450 ecm Wasser und 50 ecm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das zunächst teilweise ausgefallene Dienchinon geht bei 20° langsam in Lösung. Das Hydrochlorid scheidet sich nicht aus.

Sowohl aus dem Nitrat als auch aus dem Hydrochlorid läßt sich freie Base durch Behändem mit Natriumacetat gewinnen. Zu diesem Zweck läßt man z. B. die Lösung des Hydrochloride langsam in 300 ecm einer 30%igen Natriumacetatlösung einlaufen. Das sich zunächst ölig abscheidende Produkt kristallisiert bald. Ausbeute 75 g. Das freie Cyclopentadienchinonmonoisonicotinsäurehydrazon kann nur mit großen Verlusten aus reinem Alkohol umkristallisiert werden. Man erhält es dann in wasserfreier Form (Schmelzpunkt 170°). Besser ist es, das Rohprodukt in lauwarmem Dimethylformamid zu lösen und die Lösung mit Wasser bis zur Trübung zu versetzen. So gewinnt man das Hydrazon in Form schoner gelber Kristalle, welche 1 Mol Kristallwasser enthalten und je nach Art des Erhitzens bei 127 bis 133° schmelzen.

Beispiel 4

Die im Beispiel 3 beschriebene Umsetzung läßt sich auch mit Butadienchinon durchführen. Man verwendet an Stelle von 51,6 g Cyclopentadienchinon in diesem Falle 48,6 g Butadienchinon. Das Nitrat des gebildeten Hydrazons kristallisiert nicht aus. Mit Natriumacetat im Überschuß erhält man ein braunes Öl, das innerhalb von 3 Tagen langsam zum Teil kristallisiert. Die Masse wird mit Methanol verrieben, abgesaugt und ähnlich wie im Beispiel 3 durch Lösen mit Dimethylformamid und Fällen mit Wasser gereinigt. Das Butadienchinonmonoisonicotinsäurehydrazon zersetzt sich bei 180 bis 190°.

Beispiel 5

44,8 g Cyclopentadiennaphthochinon werden in 600 ecm Alkohol warm gelöst. Hierzu tropft man eine Lösung von 27,4 g Isonicotinsäurehydrazid in 300 ecm Wasser und 20 ecm konzentrierter Salzsäure und hält die Temperatur bei 45°. Nach mehreren Stunden läßt man den Alkohol langsam verdunsten; es bildet sich dabei ein bräunlicher Niederschlag, welcher aus dem gewünschten Kondensationsprodukt, vermischt mit etwas unverändertem Cyclopentadiennaphthochinon t besteht. Zur Abtrennung des Ausgangsmaterials wird das Reaktionsprodukt in verdünnter Salzsäure gelöst, abgesaugt und die Lösung mit Natriumacetat versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit Methanol verrieben. Man erhält so das reine Cyclopentadiennaphthochinonmonoisonicotinylhydrazon, welches sich bei 164° zersetzt. Die Verbindung verfärbt sich im Licht.

Ähnlich reagiert Butadiennaphthochinon mit Isonicotinsäurehydrazid. Das Kondensationsprodukt ist grünlichweiß, verfärbt sich ab 170° und zersetzt sich bei 175°.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Kondensationsprodukten aus Diels-Alder-Anlagerungsverbindungen von Dienen an Chinone, dadurch gekennzeichnet, daß man die Anlagerungsprodukte von 1 Mol eines Diens an 1 Mol eines p-Benzo- oder Naphthochinohs in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurehydrazid, vorteilhafterweise in wäßriger oder wäßrig alkoholischer Lösung bei 0 bis 70°, umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Chem. Soc, 1953, S. 1358 bis 1364;
Z. Naturf., Bd. 7b, 1952, S. 446 bis 462 und S. 462 bis 468.