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Verfahren zur Herstellung von neuen 3-und 3, 5-substituierten 2-Aminopyrazinderivaten
Die neuen gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen sind 3-und 3, 5-substituierte 2-Aminopyrazinderivate der allgemeinen Formel :
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
peutisch verwendbarer Substanzen wertvoll sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass 2-Aminopyrazin mit Brom in einem polaren
Lösungsmittel, wie Essigsäure, und in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer schwachen
Säure, wie Natriumazetat, Natriumformiat u. ähnl. bei einer Temperatur von-5 bis +30 C umgesetzt wird und das gebildete 2-Amino-3, 5-dibrom-pyrazin gegebenenfalls mit Alkalimetallalkoholaten, wie Natriummethoxylat oder Natriumäthoxylat, umgesetzt wird, so dass das Brom in 3-Stellung durch eine
Alkoxygruppe (X =-OCH, oder-OC, H,) ersetzt wird, wogegen das Brom in 5-Stellung nicht reagiert, und dass das resultierende 3-Methoxy (oder Äthoxy)-2-amino-5-brom-pyrazin oder gegebenenfalls das daraus durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle, erhaltene 3-Methoxy (oder Äthoxy)
-2-amino-pyrazin der obigen allgemeinen Formel (worin R1 = R2 = H) gegebenenfalls entweder durch Kondensation mit einem p-Acylaminobenzolsulfonylhalogenid, wie p-Acylaminobenzolsulfonylchlorid zu den entsprechenden 3-Methoxy (oder Äthoxy)-2-p-acylaminobenzolsulfonamidopyrazinen bzw. 3-Methoxy (oder Äthoxy)-5-brom-2-p-acylaminobenzolsulfonamidopyrazinen und gegebenenfalls Hydrolyse der resultierenden Acylaminoverbindungen mit Alkali umgesetzt wird oder durch Kondensation mit einem p-Nitrobenzolsulfonylhalogenid, wie p-Nitrobenzolsulfonylchlorid zu den entsprechenden 3-Methoxy (oder Äthoxy)-2-p-nitrobenzolsulfonamidopyrazinen bzw.
3-Methoxy (oder Athoxy)-5- brom-2-p-nitrobenzolsulfonamidopyrazinen gemäss der obigen allgemeinen Formel und gegebenenfalls folgender Acylierung in NI-Stellung und schliesslich gegebenenfalls Reduktion der Nitrogruppe, umgesetzt wird.
Die erfindungsgemässen Verfahrensschritte und ihre wechselseitigen Beziehungen untereinander sind in den folgenden Gleichungen schematisch dargestellt :
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Reaktionsschema :
EMI2.1
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Nimmt man 2-Aminopyrazin (I) als Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäss der Erfindung, so wurde gefunden, dass dieses zur Herstellung einer neuen Substanz, dem 3, 5-Dibrom-2-amino-pyrazin (II), bromiert werden kann, indem es in Gegenwart eines Alkyli- oder Erdalkalimetallsalzes einer schwachen Säure mit Brom umgesetzt wird.
Das 2-Aminopyrazin wird gelöst und in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, wie Essigsäure, mit nicht weniger als 2 Molen Brom und bei einer Temperatur von ungefähr-5 bis +30 C in Gegenwart von 1-3 Molen eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer schwachen Säure, wie Natriumazetat, Kalziumazetat, Natriumformiat und ähnliche.
Neue Derivate von Aminopyrazin der allgemeinen Formel :
EMI3.1
EMI3.2
Das Brom in 5-Stellung kann durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle, durch Wasserstoff ersetzt werden ; in gewissen Fällen kann auch ein Alkali oder ein tert. Amin, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Triäthylamin anwesend sein.
Die resultierende Verbindung kann zur Herstellung der 3- und 3, 5-substituierten Sulfanilamidopyrazine gemäss der obigen allgemeinen Formel mit einem p-Acylamino-benzolsulfonyl-halogenid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, gegebenenfalls in Mischung mit Azeton, kondensiert und die resultierenden Acylaminoverbindungen mit Alkali hydrolysiert werden.
Verbindungen der für die Endstoffe angegebenen allgemeinen Formel, in welcher X-OCHg oder
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wasserstoff abgespalten wird, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, gegebenenfalls auch in Mischung mit organischen Lösungsmitteln, wie Azeton, ausgeführt wird. Die NI-Stellung kann dann acyliert werden, z. B. mit Essigsäureanhydrid, in Gegenwart von tert. Aminen, wie Pyridin, und schliesslich die Nitrogruppe hydriert werden. Direkte Acylierung des erhaltenen hydrierten Sulfanilamidopyrazins ergibt das entsprechende NI, N4-diacylierte Sulfanilamidopyrazin.
Die Erfindung ermöglicht daher die Synthese einer neuen Reihe therapeutisch wertvoller Sulfanil- amidopyrazinderivate. Diese neuen Produkte sind besonders nützlich zur Therapie bakterieller Infektionen, welche durch Staphylococcus, Streptococcus oder Pneumococcus oder andere Mikroben verursacht sind.
Die pharmakologischen Daten von einigen der erfindungsgemäss hergestellten Sulfanilamidopyrazine sind in der nachfolgenden Tabelle erläutert.
Tabelle 1 zeigt die Minimaldosis in mcg/ml (minimale Hemmungsdosis) (MID) der Verbindung VIII, welche das Wachstum der angeführten Mikroorganismen hemmt, verglichen mit jenen von Sulfanilamidomethoxy-pyridazin (SMP) und Sulfanilamidopyrazin (SP).
Die Tests der therapeutischen Aktivität wurden an Mäusen ausgeführt, welche durch intraperitoneale Impfung (Inoculation) von Staph. pyogenes oder D. pneumonia oder Str. haemolyticus von Staph. aureus Suspensionen infiziert wurden. Die Verbindungen wurden entweder oral oder subcutan in einer Dosis von 12, 5 bis 100 mg/kg verabreicht und die Behandlung, welche unmittelbar nach der Infektion begann, während 5 Tagen fortgesetzt. Die Daten sind in den Tabellen 2,3, 4,5 wiedergegeben.
Es wurde gefunden, dass die Verbindung VIII sogar nach 48 h noch mit therapeutisch brauchbarem Blutspiegel im Blut vorhanden war. Die Toxizität des Produktes VIII verglichen mit jener von Sulfanilamidomethoxypyridazin (SMP) und Sulfanilamidopyrazin (SP) ist in Tabelle 6 wiedergegeben. Die Ver- bindungen wurden als Natriumsalze intravenös und als gummiartige Suspensionen oral verabreicht.
Die N1-Acyl-sulfanilamidopyrazine, die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlich sind, insbesondere das N1-Acety1-3-methoxy-sulfanilamidopyrazin (XI) haben eine höchst wünschenswerte Eigenschaft, indem sie geschmacklos sind, wogegen die entsprechenden Sulfanilamidopyrazine bitter sind. Diese Eigenschaft ist sehr nützlich, wenn die Produkte an Tiere oder Kinder verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Sulfonamide können in Form von Pulver, Tabletten, Pillen oder in Mischung mit der Nahrung oder mit Trinkwasser verwendet werden. Die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch Excipienten oder andere Ingredientien enthalten und können sowohl allein oder in Kombination mit andern Sulfonamiden oder mit Antibiotika verwendet werden.
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Tabelle 1 :
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<tb>
<tb> MID <SEP> (mcg/ml) <SEP>
<tb> Mikrorganismen
<tb> VIII <SEP> SMP <SEP> SP
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> 114 <SEP> 26 <SEP> 51 <SEP> 25
<tb> id. <SEP> resist. <SEP> gegen <SEP> Neomycin <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 50
<tb> Cathomycin............................ <SEP> 100 <SEP> 23 <SEP> 50
<tb> Tetrazyklin................................. <SEP> 195 <SEP> 55 <SEP> 200
<tb> # <SEP> # <SEP> # <SEP> Chlortetrazyklin <SEP> ......................... <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 200
<tb> Oxytetrazyklin................................. <SEP> 148 <SEP> 95 <SEP> 200
<tb> Crestomycin........................... <SEP> 190 <SEP> 30 <SEP> 200
<tb> # <SEP> # <SEP> # <SEP> Streptomycin.............................. <SEP> 210 <SEP> 125 <SEP> 150
<tb> # <SEP> # <SEP> # <SEP> Penicillin <SEP> ................................ <SEP> 53 <SEP> 28 <SEP> 250
<tb> Staph.
<SEP> aureus <SEP> 503 <SEP> MB <SEP> ............................ <SEP> 50 <SEP> 48 <SEP> 100
<tb> N. <SEP> catarrhalis................................................. <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 100
<tb> G. <SEP> tetragena.................................................. <SEP> 75 <SEP> 22S. <SEP> Lutea..................................................... <SEP> 80 <SEP> 25 <SEP> 150
<tb> S. <SEP> faexalis <SEP> ATCC <SEP> 8043 <SEP> 200 <SEP> 155 <SEP> 250
<tb> S. <SEP> ss-Hemolyticus.................................. <SEP> 200 <SEP> 55 <SEP> 200
<tb> B. <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 100 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb> B. <SEP> anthracis................................................ <SEP> 75 <SEP> 11 <SEP> 130
<tb> C. <SEP> simplex <SEP> ....................................... <SEP> 180 <SEP> 50 <SEP> 220
<tb> Mycobacterium <SEP> sp.
<SEP> ATCC <SEP> 607 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 70
<tb> E. <SEP> coli <SEP> ATCC <SEP> 9637........................................... <SEP> 100 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 150
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> .................................... <SEP> 100 <SEP> 70 <SEP> 150
<tb> S. <SEP> paratyphi <SEP> B <SEP> 248 <SEP> K...................................... <SEP> 140 <SEP> 150 <SEP> 200
<tb> S. <SEP> gallinarum <SEP> .................................... <SEP> 125 <SEP> 100 <SEP> 200
<tb> S. <SEP> flexneri <SEP> var. <SEP> Y <SEP> 130 <SEP> 50 <SEP> 150
<tb> P. <SEP> morganü <SEP> > 250 <SEP> > 250 <SEP> > 250
<tb> P. <SEP> vulgaris................................................... <SEP> 150 <SEP> 50 <SEP> 200
<tb> P. <SEP> aeruginosa................................................ <SEP> 200 <SEP> 250 <SEP> 250
<tb> S. <SEP> maxcescens................................................
<SEP> 75 <SEP> 13 <SEP> 150
<tb>
Tabelle 2 : Infektion : D. pneumoniae i. p.
Behandlung : 50-10 mg/kg oral (TD 50 = therapeutische Dosis).
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<tb>
<tb>
Verbindungen
<tb> Kontrolle <SEP> I <SEP> V <SEP> I <SEP> VIII <SEP> I <SEP> SMP <SEP> I <SEP> SP
<tb> Dosis <SEP> (mg/kg)..............-50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> Todesfälle <SEP> 2. <SEP> Tag.......... <SEP> IM <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> Todesfälle <SEP> 10. <SEP> Tag..........-83 <SEP> 66 <SEP> 66 <SEP> 16 <SEP> 75 <SEP> 56 <SEP> 92 <SEP> 83
<tb> TD <SEP> 50 <SEP> (10 <SEP> g) <SEP> mg/kg........ <SEP> - <SEP> 165 <SEP> 62 <SEP> 120 <SEP> 410
<tb>
Tabelle 3 : Infektion : Staph. pyogenes i. p.
Behandlung : 25-100 mg/kg oral (TD 50 = therapeutische Dosis).
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<tb>
<tb>
Verbindungen
<tb> Kontrolle <SEP> I <SEP> VIII <SEP> I <SEP> SMP <SEP> I <SEP> SP
<tb> Dosis <SEP> (mg/kg)..................... <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> Todesfälle <SEP> 7. <SEP> Tag <SEP> 100 <SEP> 75 <SEP> 33 <SEP> 0 <SEP> 83 <SEP> 50 <SEP> 8 <SEP> 100 <SEP> 92 <SEP> 58
<tb> Todesfälle <SEP> 10. <SEP> Tag......................-75 <SEP> 41 <SEP> 0 <SEP> 83 <SEP> 50 <SEP> 16 <SEP> 100 <SEP> 66
<tb> TD <SEP> 50 <SEP> (10 <SEP> g) <SEP> mg/kg <SEP> ................ <SEP> - <SEP> 38 <SEP> 50 <SEP> 130
<tb>
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Tabelle 4 : Infektion : Str. haemolyticus i. p. Behandlung : 50 mg/kg oral.
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<tb>
<tb>
Verbindungen
<tb> Sulfunllamido- <SEP> SulfunliamidoKontrolle <SEP> VIII
<tb> methoxypirldazin <SEP> pyrazin
<tb> Todesfälle <SEP> 5. <SEP> Tag <SEP> 100 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 16
<tb> Todesfälle <SEP> 10. <SEP> Tag...................... <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 53 <SEP> 66 <SEP>
<tb>
Tabelle 5 :
Infektion : Staph. aureus (LT 50 = mittlere Sterbezeit in Tagen).
Behandlung : 12, 5-50 mg/kg subcutan (PD 50 = Dosis, welche 50% der behandelten Mäuse 7 Tage lang schützt).
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<tb>
<tb>
Verbindungen
<tb> KonVIII <SEP> SMP
<tb> trolle
<tb> Dosis <SEP> (mg/kg).. <SEP> 12,5 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12,5 <SEP> 25 <SEP> 50
<tb> Todesfälle <SEP> 7. <SEP> Tag <SEP> 100 <SEP> 83 <SEP> 51 <SEP> 30 <SEP> 100 <SEP> 55 <SEP> 33
<tb> LT <SEP> 50 <SEP> (Tage) <SEP> . <SEP> - <SEP> 4,4 <SEP> 7 <SEP> > 15 <SEP> 4 <SEP> 6,2 <SEP> 15
<tb> PD <SEP> 50 <SEP> (mg/kg). <SEP> - <SEP> 28 <SEP> - <SEP> - <SEP> 27 <SEP> -
<tb>
Tabelle 6 :
EMI5.3
<tb>
<tb> LD <SEP> 50 <SEP> (g <SEP> Basis/kg) <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> (g <SEP> Basis/kg)
<tb> Produkte <SEP> intravenös <SEP> oral
<tb> VIII......................................... <SEP> 1, <SEP> 410 <SEP> 2, <SEP> 164 <SEP>
<tb> SMP <SEP> 0, <SEP> 812 <SEP> 1, <SEP> 802 <SEP>
<tb> SP........................... <SEP> 0,630 <SEP> 10,000
<tb>
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt werden soll.
Beispiel 1 : 2-Amino-3, 5-dibrom-pyrazin (Il).
112, 7 ml Brom in 375 ml Essigsäure werden bei 0 bis +2 C langsam unter Rühren einer Lösung von 95, 11 g 2-Aminopyrazin und 326, 5 g Natriumazetat-trihydrat (CH ;) COONa. 3HjjO) in 1480 ml Essigsäure zugegeben. Diese Zugabe erfordert ungefähr 2-3 h und wird in der Dunkelheit ausgeführt. Die Mischung wird dann während 15-16 h bei Zimmertemperatur (25-30 C) stehen gelassen. Es werden dann ungefähr 1, 5 1 Essigsäure unter Vakuum (12-14 mm Hg) bei 350 C abdestilliert und der braune und viskose Rückstand wird unter Rühren in 500 g Eiswasser geleert. Um einen pH-Wert von 8 zu erhalten, wird 20%iges wässeriges Natriumhydroxyd hinzugefügt und das Produkt dann abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Das lufttrockene Produkt wird sechsmal mit 150 ml Äther extrahiert, die filtrierten ätherischen Lösungen zur Trockene abgedampft und der Rückstand (50-52 g) aus heissem Wasser kristallisiert.
Ausbeute : 34-36 g an (II) mit einem Schmelzpunkt von 114 C.
Beispiel 2 : 2-Amino-3-methoxy-5-brom-pyrazin (III).
7 g 2-Amino-3, 5-dibrom-pyrazin (Il) werden während 9 h in einer methanolischen Lösung von Natriumethoxylat (erhalten aus 0, 65 g Natrium und 18, 5 ml Methanol) gekocht. Bei Abkühlung wird ein kristallines Produkt erhalten, welches abfiltriert, einmal mit Methanol und zwei- bis dreimal mit Wasser gewaschen wird.
Ausbeute : 5, 4 g an (III) mit einem Schmelzpunkt von 138 C.
Beispiel 3 : 2-Amino-3-methoxy-pyrazin (VI).
3 g 2-Amino-3-methoxy-5-brom-pyrazin (III) werden in methanolischer Lösung in Gegenwart von 1 g Palladium auf Tierkohle (10% ig) und 0, 9 g Kaliumhydroxyd bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Wenn die stöchiometrische Menge an Wasserstoff absorbiert ist, wird die Suspension abfiltriert und das Filtrat zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit Azeton extrahiert, die Azetonlösung abgedampft und der Rückstand (1, 8 g rohes VI mit einem Schmelzpunkt bei 75-82 C) aus Cyclohexan kristallisiert.
Ausbeute : 3, 7 g an IV mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 220 C, Fp. von reinem IV (kristallisiert aus Wasser-Alkohol) = 230 bis 233 C.
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setzt. Die Lösung wird während 20 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann die Mischung während 6 h auf 60 C erhitzt. Unter Vakuum werden ungefähr 25 ml Pyridin abdestilliert und der Rückstand unter Rühren in 40 g Eiswasser geleert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 3, 7 g an IV mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 220 C, Fp. von reinem IV (kristallisiert aus Wasser-Alkohol) = 230-233'C.
B eis piel 5 : 2-Su1fanilamido-3-methoxy-5-brompyrazin (V).
2, 14 g von (IV) und 10 ml eines 10%igen wässerigen Natriumhydroxyds werden während 1 h zum Sieden erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit 2n-Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert (pH-Wert 6) und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 1, 7 g an (V) mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 212 C, Fp. von reinem (V) (kristallisiert aus Alkohol) = 212-213 C.
B eis pie1 6 : 2- (p-Acetylaminobenzol-suIfonamido) -3-methoxypyrazin (VII).
1, 5 g 2-Amino-3-methoxypyrazin (VI), gelöst in 15 ml wasserfreiem Pyridin, werden unter Kühlen und Rühren mit 2, 81 g p-Acetylamino-benzol-sulfonylchlorid in kleinen Anteilen in ungefähr 30 min behandelt. Die Mischung wird während 20 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann während 4 h auf 50 0 C erhitzt.
Die Lösung wird unter Vakuum auf -l- ihres Volumens konzentriert und unter Rühren in Eiswasser geschüttelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 2, 21 g an (VII) mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 2200 erhalten, Fp. des reinen (VII) (kristallisiert aus Alkohol) = 2240 C.
EMI6.2
: 2-SuIfanilamido-3-methoxypyrazin(pH = 6) und das Produkt abfiltriert.
Ausbeute : 1, 25 g an (VIII) mit einem Schmelzpunkt von 175 C.
EMI6.3
Lösung wird dann während 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 60 C erwärmt und während 8-10 h auf dieser Temperatur gehalten.
Anschliessend wird die Reaktionsmischung im Vakuum auf ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und langsam unter Rühren in 500 ml Eiswasser geschüttet. Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen (50 g, Fp. bei 183-186 C). Das reine Produkt (IX), kristallisiert aus Alkohol-Aceton, schmilzt bei 197 C.
Beispiel 9 : 2- (Ni-Acetyl-p-nitrobenzol-sulfonamido)-3-methoxy-pyrazin.
38 g (IX) werden einer Mischung von 83 ml Pyridin und 33, 5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt, die Lösung während 45-60 min auf 95 C gehalten und unter Rühren in 400 ml Eiswasser geleert. Das Produkt wird abfiltriert, zunächst mit gekühlter wässeriger Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.
Ausbeute : 40 g mit einem Schmelzpunkt bei 175-185 U C. Das reine Produkt (X), kristallisiert aus Alkohol-Aceton, schmilzt bei 187 C.
Beispiel 10 : 2-(N1-Acetyl-sulfanilamido)-3-methoxy-pyrazin (XI).
7 g (X), gelöst in 120 ml Dioxan, werden bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 5 g 10% igem Palladium auf Tierkohle unter Rühren hydriert. Nach 8-9 h ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird aus Azeton kristallisiert : es werden 1, 5 g an reinem Produkt (XI) mit einem Schmelzpunkt von 199 C erhalten.
Durch Einengen der Mutterlaugen werden weitere 1, 5 g des Produktes (XI) mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 195 C gewonnen.
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