AT228210B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamido-5-alkyl- - 6-alkoxy-pyrimidinen und deren Salzen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das eine Halogenatom von   4, 6-Dihalogen-5-alkyl-pyrimidin   durch die Sulfanilamidogruppe und das andere Halogenatom durch eine Alkoxygruppe ersetzt und das erhaltene 4-Sulfanilamido-5-alkyl-6-alkoxy-pyrimidin erwünschten- falls in ein Salz   überführt.   Die Halogenatome in   4- und 6-Stellung   der als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidine sind bevorzugt Chlor- oder Bromatome. DieAlkylgruppe in 5-Stellung ist bevorzugt eine niedere Alkylgruppe mit   1 - 6   Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe. Beispiele von Alkoxygruppen sind : Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Isopropoxy. 



   Nach einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens kondensiert man das als Ausgangsstoff verwendete 4, 6-Dihalogen- 5-alkyl-pyrimidin, insbesondere 4,6-Dichlor-5-methyl-pyrimidin, in Gegenwart eines   Lösungs-bzw. Verdünnungsmittels   zunächst mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid oder mit einem Alkalisalz eines in der Aminogruppe geschützten Sulfanilamids, wie   N-Acyl-   oder   N-Carbalkoxy-sulfanilamid,   zweckmässig mit   N4-Acetyl-sulfanilamid-natrium.   Als   Lösungs- bzw.   



  Verdünnungsmittel eignen sich   z. B. dieAmide   niederer Carbonsäuren, wie Dimethylformamid oder Acetamid. Das erhaltene Reaktionsprodukt (4-Sulfanilamido-5-alkyl-6-halogen-pyrimidin bzw. dessen Derivate mit geschützter N-Aminogruppe) wird hierauf, zwecks Austausch des noch vorhandenen Halogenatoms gegen eine Alkoxygruppe, der Alkoholyse unterworfen, was durch Behandlung der Halogenverbindung mit der Lösung eines Alkalialkoholats geschehen kann. Man erhält dabei 4-Sulfanilamido-5-alkyl- - 6-alkoxy-pyrimidin bzw. ein Derivat desselben mit geschützter Aminogruppe. Letztere können auf an sich bekannte Weise in freies 4-Sulfanilamido-5-alkyl-6-alkoxy-pyrimidin   übergeführt   werden. 



   Man kann auch in umgekehrter Reihenfolge vorgehen, indem man das als Ausgangsstoff verwendete 4,6-Dihalogen-5-alkyl-pyrimidin zunächst der Alkoholyse und dann der Sulfanilamidolyse unterwirft. 



  Als Zwischenprodukt tritt in diesem Fall ein 4-Halogen-5-alkyl-6-alkoxy-pyrimidin auf. 



   Nach einer weitern bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man das als Ausgangsstoff verwendete 4,6-Dihalogen-5-alkyl-pyrimidin mit Ammoniak um und unterwirft das erhaltene   4-Amino-5-alkyl- 6-halogen-pyrimidin der Alkoholyse,   wobei   4-Amino-5-alkyl-6-alkoxy-pyrimidin   erhalten wird. Dieses kondensiert man hierauf mit einem   Benzolsulfohalogenid.   das in para-Stellung einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten aufweist und wandelt schliesslich den para-Substituenten auf an sich bekannte Art in die freie Aminogruppe um. 



   Man kann auch bei dieser Ausführungsart in umgekehrter Reihenfolge vorgehen, indem man das durch die Behandlung mit Ammoniak erhaltene   4-Amino-5-alkyl-6-halogen-pyrimidin zunächstderSulfohalo-   genidkupplung unterwirft und dann die Alkoholyseoperation anschliesst. 
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 geschlossenen Gefäss bei ungefähr Raumtemperatur oder mit gasförmigem Ammoniak bei Atmosphärendruck in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur,   z. B.   bei etwa 80 C, behandeln. Als   Lösungsmittel   eignet sich z. B. Dimethylformamid. 

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 gruppe überführbaren Substituenten, z. B. eine Nitrogruppe, oder vorzugsweise, eine Acylamino-, insbesondere eine Acetaminogruppe, aufweisen.

   Die Kondensation mit dem Sulfohalogenid wird zweckmässig in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels,   z. B.   von absolutem Pyridin, durchgeführt. Als basisches Kondensationsmittel kann auch   eineTrimethylaminlösungverwendet   werden. Im letzteren Fall geht man vorteilhaft so vor, dass man eine Suspension der 4-Amino-pyrimidinverbindung und dem Benzolsulfohalogenid in trockenem Methylenchlorid unter Rückfluss erhitzt und diese Suspension mit einer Lösung von Trimethylamin in absolutem Benzol versetzt. 



   Die Alkoholyse-Reaktion erfolgt zweckmässig durch Behandlung der Halogen-pyrimidinverbindungen mit einer Alkalialkoholatlösung,   z. B.   einer Lösung von Natriummethylat in Methanol, im geschlossenen Gefäss bei erhöhten Temperaturen, vorteilhaft bei Temperaturen über   100 C.   



   Das als Ausgangsstoff bevorzugte   4, 6-Dichlor-5-methyl-pyrimidin   ist eine bekannte Verbindung, die   z. B.   gemäss J. Chem. Soc. 49 [1947] erhalten werden kann. Andere   4, 6-Dihalogen-5-alkyl-pyrimidine   können in Anlehnung an diese Arbeitsweise durch Kondensation von Formamidin mit dem gewünschten Alkylmalonester und nachträgliche Behandlung mit Phosphoroxychlorid gewonnen werden. 



   Die nach dem erfindungsgemässenverfahren erhältlichen 4-Sulfanilamido-5-alkyl-6-alkoxy-pyrimidine zeichnen sich durch antibakterielle Wirksamkeit aus. Insbesondere das 4-Sulfanilamido-5-methyl- - 6-methoxy-pyrimidin erweist sich gegen Infektionen von Staphylokokken, Pneumokokken und Colibazillen als hoch aktiv. Eine ausserordentlich intensive Aktivität entfaltet diese Verbindung gegen Salmonella typhi murium. 



   Die Verfahrensprodukte lassen sich sowohl mit stärkeren Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, 
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 oder-bicarbonaten,Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen   inerten Trägermaterial,   wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Starke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können   z. B.   als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Pillen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

   Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



    Beispiel 1 : a) 4- (N, -Acetylsulfanilamido) -5-methyl-6-chlor-pyrimidin    
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    6-Dichlor-5-methyl-pyrimidinFeuchtigkeitsschutz   3 h am siedenden Wasserbad erhitzt, wobei fast vollständige Lösung eintritt. Das Lösungsmittel wird im Bade von 80 bis 1000C im Vakuum abdestilliert. Der sirupöse Destillationsrückstand wird in 500 ml Wasser gut verrührt und filtriert. Der Filtrationsrückstand besteht aus 22,7 g   N-Acetyl-   sulfanilamid. Das Filtrat   (pH   8-9) wird mit   CO   gesättigt, wobei eine geringe Trübung auftritt. Nach der Filtration mitTierkohle wird mit   verdünnterSalzsäure   gefällt, wobei eine erst schmierige, später kristallin werdende Fällung auftritt.

   Die durch Filtration isolierte Verbindung wird im Trockenschrank bei   IIO C   
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  Nach Umlösen aus   50%obigem   Alkohol beträgt der Schmelzpunkt 230-2320C. b)   4-Sulfanilamido-5-methyl-6-methoxy-pyrimidin  
35 g rohes   4- (N-Aceiylsulfanilamido)-5-methyl-6-chlor-pyrimidin   werden zu einer Lösung von 10 g Natrium in 150 ml absolutem Methylalkohol gegeben und durch Rühren zum grössten Teil in Lösung gebracht. Sodann wird der Ansatz im Glasautoklaven 5 1/2 h erhitzt (Badtemperatur   1200C).   Nach dem Abkühlen wird der Methylalkohol abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml In-Natronlauge. 100 ml Wasser und 2 g Tierkohle versetzt. Die Lösung wird 1 h am siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure (70 ml konz. Salzsäure und 100 ml Wasser) versetzt, wobei fast vollständige Lösung eintritt.

   Die Lösung wird mit Tierkohle geschüttelt, filtriert und mit Ammoniaklösung neutralisiert (pH zirka 5). Der isolierte Niederschlag   von 4-Sulfanilamido-5-me-     thyl- 6-methoxy-pyrimidin   wiegt nach dem Trocknen über Kaliumhydroxyd 27, 5 g und schmilzt bei 205 bis   212 C   (Umwandlung bei 190-1950C). Nach Umlösen aus verdünntem Alkohol steigt der Schmelz- 

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Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 4> zolsulfohalogenid kondensiert, das in para-Stellung einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten aufweist und dann den Substituenten in para-Stellung in eine Aminogruppe umwandelt.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 4, 6-Dichlor-5-me- thyl-pyrimidin mit flüssigem Ammoniak im geschlossenen Gefäss bei ungefähr Raumtemperatur oder mit gasförmigem Ammoniak in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt, das erhaltene 4-Amino-5-methyl-6-chlor-pyrimidin im geschlossenen Gefäss bei einer Temperatur über zirka 100 Cmit einem Alkalimetallmethylat, vorzugsweise Natriummethylat, umsetzt, das erhaltene 4-Amino- - 5-methyl-6-methoxy-pyrimidin mit p-Acetaminobenzolsulfochlorid umsetzt und das erhaltene 4- (N- - Acetylsulfanilamido)-5-methyl-6-methoxy-pyrimidin in alkalischem Medium zum 4-Sulfanilamido- - 5-methyl-6-methoxy-pyrimidin hydrolysiert.