AT251583B

AT251583B - Verfahren zur Herstellung neuer 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidine

Info

Publication number: AT251583B
Application number: AT1002863A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1962-12-14
Filing date: 1963-12-13
Publication date: 1967-01-10
Also published as: AT252254B; FR3248M

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 6- (p-Aminobenzolsulfonamido) -pyrimidine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6- (p-Amino- benzolsulfonamido) -pyrimidinen der allgemeinen Formel I :
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stoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen Niederalkoxyniederalkylrest oder einen Niederalkoxyniederalkoxyrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den Sauerstoffatomen steht, ihren N1-Acylderivaten und deren Salzen.

In der neuen Verbindung sind niedere Alkylreste insbesondere solche mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl- oder Pentylreste. Niederalkoxyreste sind beispielsweise solche, die die oben genannten Alkylreste enthalten, insbesondere Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxyreste.

Die in den Niederalkoxyniederalkylresten enthaltenen Niederalkoxyreste sind beispielsweise die vorstehend genannten. Die das Sauerstoffatom mit dem Pyrimidinkern verbindenden Alkylenreste stehen vorzugsweise für Alkylenreste mit 1-5, insbesondere 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Methylenreste, in beliebiger Stellung verbundene Äthylen-, Propylen-, Butylen- oder Pentylenreste. Niederalkoxyniederalkylreste sind insbesondere Reste der Formel RO- (CH2) n-, worin R einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.

Die in den Niederalkoxyniederalkoxyresten enthaltenen Alkoxygruppen sind beispielsweise die oben genannten. Der diese Alkoxygruppen mit dem am Pyrimidinkern befindlichen Sauerstoffatom verbindende Alkylenrest besitzt zwischen der Alkoxygruppe und dem genannten Sauerstoffatom mindestens 2 Kohlenstoffatome und enthält vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome und steht speziell für den 1, 2- Äthylen-, ferner den 1, 2-, 2, 3- oder 1, 3-Propylen-, geraden oder verzweigten, in beliebiger Stellung verbundenen, jedoch die benachbarten Sauerstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennenden Butylen- oder Pentylenrest.

Als Halogenatome kommen insbesondere Chlor- oder Fluoratome in Frage.

Als Ni-Acylderivate seien insbesondere solche genannt, in denen der Acylrest ein niederer aliphatischer oder ein aromatischer oder araliphatischer Carbonsäurerest ist, z. B. ein Carbalkoxyrest, wie der Carb- äthoxyrest, oder vorzugsweise der Rest einer Fettsäure, z. B. einer niederen Fettsäure, wie der Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- oder Caproylrest, oder einer höheren Fettsäure, z. B. der Lauroyl-, Palmityl- oder Oleylrest, einer Phenylfettsäure, wie der Phenylessigsäure, oder einer Benzoesäure, wie der Benzoesäure.

In erster Linie ist der Acylrest jedoch der Acetylrest.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen gute antibakterielle Eigenschaften. Beispielsweise weisen sie bei experimenteller Infektion an Tieren, z. B. bei Mäusen, eine sehr gute Heilwirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, wie z. B. Streptokokken, Staphylokokken, Pneumokokken und Coli-Bazillen auf. Sie besitzen gegenüber vergleichbaren bekannten Verbindungen Vorteile. So ist nach den durchgeführten Versuchen der im menschlichen Harn ausgeschiedene Anteil an Sulfonamid wesentlich weniger acetyliert. Sie können daher als Chemotherapeutika, z. B. bei bakteriellen Infektionen, insbesondere der Harnwege, Verwendung finden.

Sie sind aber auch als Zusätze zu Tierfuttermitteln geeignet und können als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Chemotherapeutika dienen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln
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und
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und ihre Salze, worin Rg und R6 niedere Alkylreste bedeuten und n für l, 2 oder 3 steht, uns insbesondere das 6- (p-Aminobenzolsulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-methoxy-pyrimidin sowie die Ni-Acylderivate dieser Verbindungen.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen. Insbesondere geht man so vor, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
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sationsmittel. Bei Verwendung der 6-Alkylsulfonyl- oder 6-Ammonium-2-Rl-4-R2-pyrimidine hat sich ausserdem die Benützung eines Säureamids, wie eines Niederalkanoylamids, z. B. Acetamid oder Di-
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Die nachträgliche allfällige Umwandlung des in die Aminogruppe umwandelbaren Restes erfolgt in an sich bekannter Weise.

Der in eine Aminogruppe umwandelbare Rest ist zweckmässig ein in der Sulfonamidchemie gebräuchlicher Rest, vor allem ein durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbarer Rest.

Durch Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbare Reste sind z. B. Acylaminogruppen, vor allem aliphatische Acylaminogruppen, wie Carbalkoxyaminogruppen, z. B. die Carbäthoxyaminogruppe, Alkanoylaminogruppen, wie die Propionyl-, Butyryl- oder Caproylaminogruppe, vor allem aber die Acetylaminogruppe, Dihalogenphosphorylaminogruppe, z. B. die Dichlorphosphorylaminogruppe, oder Methylidenaminogruppen, wie z. B. Alkyliden- oder Benzylidenaminogruppen, vor allem die Isopropyliden- oder Benzylidenaminogruppe. Die Acylreste in den Acylaminogruppen können auch Acylreste von zweibasischen Säuren sein. So kann man auch Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel
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verwenden, worin R den Acylrest einer zweibasischen Säure, vor allem der Kohlensäure, oder z. B. auch einer Alkandicarbonsäure darstellt, und Y1 die angegebene Bedeutung hat.

Ein durch Reduktion in die Aminogruppe umwandelbarer Rest ist beispielsweise eine durch Hydrogenolyse spaltbare Acylaminogruppe, wie die Carbobenzoxyaminogruppe oder die Nitrogruppe, oder eine Azogruppe, wie eine Aryl-, vor allem Phenylazogruppe, wobei im letzteren Fall besonders eine Verbindung der allgemeinen Formel
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als Ausgangsmaterial verwendet wird, worin Y1 die angegebene Bedeutung hat.

Die Hydrolyse, Aminolyse bzw. Reduktion der genannten Gruppen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt.
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in Gegenwart basischer Mittel, wie anorganischer oder organischer Basen, z. B. Alkalicarbonaten oder tertiären Aminen, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tdbutylamin oder 1, 6-Bis-dimethylamino-hexan, und in Gegenwart inerter Verdünnungsmittel, insbesondere organischer Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol, halogenierter Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, Dimethylformamid, niederer aliphatischer Ketone, wie Aceton oder Methyl- äthylketon, oder gegebenenfalls der basischen Mittel selbst, wie z. B. Pyridin, oder Mischungen davon, wie besonders Pyridin-Aceton, durchgeführt.

Vorteilhaft arbeitet man in möglichst wasserfreiem Medium.

Wird ein Säurehalogenid verwendet, so kann man auch ein Metallsalz des Sulfonamids, z. B. ein Alkalisalz oder besser das Silbersalz, verwenden, wodurch sich die oben empfohlene Beifügung basischer Mittel erübrigt. Ihrer zusätzlichen Verwendung, z. B. als Verdünnungsmittel, steht aber nichts im Weg.

Bei der N1-Acylierung von Verbindungen, in denen Z die Aminogruppe bedeutet, ist darauf zu achten, dass die Reaktion unter milden Bedingungen und unter Verwendung etwa äquimolekularer Mengen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt wird, um zu vermeiden, dass Ni, N -Bis-acylverbindungen oder durch Acylwanderung N4-Acylverbindungen entstehen. Vorteilhaft arbeitet man deshalb bei niederer Temperatur, z. B. unter 40 C, wie zwischen 10 und 30 C, und in wasserfreiem Medium. Bei Verwendung der Säurehalogenide empfiehlt es sich, von den Metallsalzen des Sulfonamids, wie dem Silbersalz, auszugehen.

Führt man den Acylrest in das N1-Stickstoffatom einer Verbindung ein, in der Z nicht für die Aminogruppe steht, so geht man vorzugsweise von Verbindungen aus, in denen Z eine durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet. Diese wird dann in an sich bekannter Weise reduziert, zweckmässig unter Vermeidung hydrolysierender Bedingungen und höherer Temperaturen, um Abspaltung oder Umlagerung des Ni-Acylrestes an das N4-Stickstoffatom zu vermeiden. Besonders geeignet ist die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, z. B. Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Kohle.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der eingangs definierten Endstoffe in üblicher Weise Halogenatome durch Wasserstoffatome ersetzen. So kann man beispielsweise Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome, in üblicher Weise, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart von Katalysatoren, wie Nickelkatalysatoren, durch Wasserstoffatome ersetzen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Als Salze sind speziell Metallsalze zu nennen, insbesondere solche mit Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit sauren Mitteln, wie Säuren.

Anderseits können erhaltene freie Sulfonamide, die am Nl-Stickstoffatom ein Wasserstoffatom aufweisen, durch Umsetzung mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, wie Hydroxyden von Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyden, in ihre Salze umgewandelt werden.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Sulfonamidverbindungen dienen, indem man die freien Sulfonamide in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Sulfonamide freisetzt.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind zum Teil bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Niederalkoxy-niederalkyl-4-R4-6-R7-pyrimidine, worin R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkoxyrest oder einen Niederalkoxyniederalkoxyrest und R7 eine freie Hydroxyl-, M ; : rcapto- oder Aminogruppe oder eine substituierte Mercaptogruppe, wie eine Alkyl- oder B nzylm-rcaptogruppe, oder ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, können z.

B. erhalten werden, wenn man Amidine von Niederalkoxy-niederalkansäuren oder ihre Salze mit Malonsäurediäthylester oder Diacetonitril umsetzt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen Hydroxygruppen in 4-und/oder 6-Stellung in Halogenatome umwandelt und/oder Hydroxygruppen in 6-Stellung in Mercaptogruppen umwandelt und/oder Halogenatome in 6-Stellung in freie oder substituierte Mercaptogruppen oder in freie Aminogruppen umwandelt und gegebenenfalls freie Mercaptogruppen in 6-Stellung in substituierte Mercaptogruppen umwandelt und/oder freie oder substituierte Mercaptogruppen in freie Aminogruppen umwandelt und/oder Halogenatome in 4-Stellung in niedere Alkoxygruppen oder Niederalkoxy-niederalkoxygruppen umwandelt oder durch Wasserstoffatome ersetzt.

Die oben erwähnten Amidine werden z. B. erhalten, wenn man entsprechende Niederalkoxyniederalkansäurenitrile in ihre Imidoäther umwandelt und diese mit Ammoniak umsetzt.

Die genannten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit von Kondensationsnütteln durchgeführt.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche das aktive Material in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Bznzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder
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gewonnen.

Die neuen wirksamen Verbindungen können aber auch als Zusätze von Tierfuttermitteln Verwendung finden. Die Erfindung betrifft demnach auch diese Tierfuttermittel oder Tierfutterzusatzmittel, welche die neuen Sulfonamide der angegebenen Art in Mischung mit den üblichen Trägermaterialien enthalten.

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Eine Mischung von 19, 3 g 2- (Methoxymethyl)-4, 6-dichlor-pyrimidin, 17, 2 g p-Aminobenzolsulfonamid und 13, 8 g wasserfreier Pottasche wird zwei Stunden auf 1500 erhitzt, wobei unter

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ausfällt. Es wird durch Auskochen mit Wasser und Umkristallisation aus Alkohol gereinigt, F. 150-151 .

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2- (Methoxymethyl)-4, 6-dichlor-pyrimidin wird wie folgt hergestellt :
355 g Methoxyacetonitril werden zu 300 cm3 Äthanol gegeben und bei 00 über konz. Schwefelsäure getrocknete Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht im Kühlschrank bei +5 stehen. Dann wird rasch abgenutscht und das noch ätherfeuchte Methoxy- acetimino-äthyläther-hydrochlorid unter Kühlen in 500 cm3 12% ige ammoniakalisches Äthanol eingetragen. Nach zwölf Stunden Schütteln wird das ausgefallene Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 500 eingeengt. Das Methoxyacetamidin-hydrochlorid kristallisiert aus und schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 70 o.

148 g dieses Amidin-hydrochlorids werden zusammen mit 160 g Malonsäure-diäthylester in 300 cm3 Methanol gelöst ; bei 50 lässt man eine Natriummethylatlösung aus 69 g Natrium und 700 cm3 Methanol unter Rühren innerhalb einer Stunde zutropfen und rührt bei dieser Temperatur zwölf Stunden. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in heissem Wasser, neutralisiert mit Eisessig. Beim Abkühlen scheidet sich das 4, 6-Dihydroxy-2- (methoxymethyl)-pyrimidin kristallin ab. Die Substanz zersetzt sich bei 210 .

78 g dieser Verbindung werden zusammen mit 300 cm3 Phosphoroxychlorid und 101 g Triäthylamin bei 140o im Ölbad eineinhalb Stunden erhitzt. Durch fraktionierte Destillation erhält man direkt das 2- (Methoxymethyl)-4, 6-dichlor-pyrimidin in reiner Form, F. 41 .

Beispiel 2 : 35, 3 g p-Acetylamino-benzolsulfochlorid werden in 100 g Nitrobenzol gelöst. Unter Rührenwerdenl7, 3g2- (Methoxymethyl)-4-chlor-6-amino-pyrimidinbei60 eingetragen, 20 Minuten weiter- gerührt und dann bei gleicher Temperatur 10 g Trimethylamin gasförmig eingeleitet. Nach zwei Stunden wird durch Zugabe von 5n Natronlauge und Erhitzen auf 100-1050 das Trimethylamin ausgetrieben und verseift. Das Nitrobenzol wird abgetrennt und aus der wässerigen Schicht erhält man das mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt identische 6- (p-Amino-benzolsulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-chlor- pyrimidin durch Neutralisieren mit konz. Salzsäure.

Beispiel 3 : 10 g 2- (Methoxyäthyl)-4-methyl-6-aminopyrimidin und 15 g p-Acetylaminobenzolsulfochlorid werden in 100 cm3 Pyridin gelöst. Die Mischung wird eine Stunde bei 900 gehalten, heiss filtriert und das erkaltete Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH-Wert 2-3 gebracht. Der abfiltrierte Niederschlag wird mit 250 cm3 2n Natronlauge zwei Stunden auf 90-950 erhitzt, die Lösung heiss filtriert, mit Aktivkohle behandelt und unter Eiskühlung mit 50% Essigsäure das pH-Wert auf 6 gestellt. Das kristallin ausfallende 6- (p-Aminobenzokulfonamido)-2- (methoxyäthyl)-4-methyl-pyrimidin der Formel
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schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei 244-245 o.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- (Methoxyäthyl)-4-methyl-6-aminopyrimidin kann wie folgt erhalten werden :
In eine Lösung von 85 g ss-Methoxypropionitril und 60 cm3 Äthanol wird bei 0 über konz. Schwefelsäure getrocknete Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Das ausgefallene ss-Methoxypropionimino- äthyläther-hydrochlorid wird abgenutscht und noch ätherfeucht in 200 cm3 16%iges ammoniakalisches Äthanol eingetragen, die Mischung zwölf Stunden geschüttelt, das ausgefallene Ammoniumchlorid abfiltriert. Die Lösung wird im Vakuum bei 50 eingeengt, die kristalline Masse dann mit Äther aufgeschlemmt und abfiltriert. ss-Methoxypropionamidin-hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 85-860.

13, 8 g ss-Methoxypropionamidin-hydrochlorid und 8, 2 g Diacetonitril werden zusammen pulverisiert und mit 50 cm3 Eisessig acht Stunden beu 1200 erhitzt. Den erhaltenen Niederschlag filtriert man ab und kristallisiert ihn aus Wasser. Man erhält so das 2- (Methoxyäthyl) -4-methyl-6-aminopyrimidin, F. 254-255 .

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vom F. 870 aus.

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 2-(Methoxymethyl)-4-(ss-methoxyäthoxy)-6-aminopyrimidin entsteht durch Reaktion von 17, 3 g 2-(methoxymethyl)-4-chlor-6-aminopyrimidin mit einer Lösung von 5 g Natrium in 50 cm3 Glykolmonomethyläther durch 24stündiges Erwärmen bei 100 . Dann wird der überschüssige Äther abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgeschlemmt, mit Essigsäure neutralisiert, abfiltriert und das gut getrocknete 2-(methoxymethyl)-4-(ss-methoxyäthoxy)-6-aminopyrimidin aus Essigester umkristallisiert, F. 104 .

Beispiel 6: 17,2 g 2-(methoxymethyl)-4-methyl-6-chlorpyrimidin werden in 160 cm3 8, 5%iger benzolischer Trimethylaminlösung gelöst und fünf Tage stehen gelassen. Dann wird das Benzol im Vakuum abdestilliert und 100 cm3 abs. Äther zugegeben. Die 6-Trimethylammoniumverbindung wird abgenutscht und zu einer Schmelze von 47 g N4-Acetylsulfanilamid-Natrium und 48 g Acetamid bei 95-100 in zehn Minuten zugegeben, eineinhalb Stunden weiter bei 105 erhitzt und das Acetamid im

Vakuum abdestilliert.

Dann wird der Rückstand in 100 cm3 Wasser gelöst, mit Eisessig neutralisiert und sodaalkalisch gemacht, über Nacht im Eisschrank stehen gelassen, vom überschüssigen N4-Acetylsulfanilamid abfiltriert, das Filtrat auf pH-Wert 4-5 eingestellt, wobei nach einigen Stunden 6- (p- Acetylaminobenzolsulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-methylpyrimidin ausfällt. (Nach Umkristallisieren aus Wasser F. 194-195 .) Die Acetylverbindung wird mit 100 cm3 2n Natronlauge in zwei Stunden zu 6- (p-Aminobenzolsulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-methylpyrimidin der Formel
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verseift, die nach Neutralisation mit Essigsäure ausfällt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- (Methoxymethyl)-4-methyl-6-chlorpyrimidin wird wie folgt dargestellt :
62 g des in Beispiel l beschriebenen Methoxyacetamindin-hydrochlorids werden mit 65 g Acetessigester mit 34, 5 g Natrium in 200 cm3 Methanol kondensiert, indem man acht Stunden auf 500 erhitzt.

Das Methanol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Essigsäure neutralisiert und dann die Lösung zur Trockne eingedampft. Der gut getrocknete Rückstand wird mit Äther extrahiert. Das erhaltene 2- (Methoxymethyl)-4-methyl-6-hydroxypyrimidin wird aus Äther umkristallisiert, F. 103 .

38, 5 g dieser Verbindung werden mit 150 ml Phosphoroxychlorid und 25 g Triäthylamin bei 140o im Ölbad zwei Stunden erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in ammoniakalisches Eiswasser eingetragen und dann wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Durch Destillation erhält man das 2- (Methoxymethyl)-4-methyl-6-chlorpyrimidin, Kp. 0g : 73 .

Beispiel 7 : Zu einem Gemisch von 20, 0 g Sulfanilamid, 20, 0 g Acetamid und 16 g wasserfreier Pottasche tropft man bei 130 unter Rühren 10, 0 g 2-Methyl-4- (methoxymethyl) -6-chlor-pyrimidin. Es wird vier Stunden auf 1400 erwärmt und hierauf abgekühlt und mit 100 cm3 Wasser versetzt. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und gibt zum Filtrat 2n Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 6 bis 7. Nach einigem Stehen fällt ein Niederschlag aus, den man abfiltriert und mit 100 cm3 Wasser von 70 bis 80 ausrührt. Den unlöslichen Anteil kristallisiert man aus Alkohol um. Man erhält so das 6- (p-Aminobenzolsulfonamido) -2-methyl-4- (methoxymethyl) -pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 187-190 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-4- (methoxymethyl)-6-chlor-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 2, 2 g Natrium in 50 cm3 abs. Alkohol gibt man 5, 0 g Acetamidin-hydrochlorid und : rührt 15 Minuten bei Zimmertemperatur. Hierauf gibt man 8, 0 g y-Methoxy-acetessigester zu und erwärmt während vier Stunden zum Sieden. Die Lösung wird nun im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein fester Rückstand, den man mit 100 cm3 Methylenchlorid auskocht. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das kristalline 2-Methyl-4- (methoxymethyl)-6-hydroxy-pyrimidin, das nach Sublimation bei 173-1740 schmilzt.

10, 0 g dieses Hydroxy-pyrimidins werden in 100 cm3 Phosphoroxychlorid eingetragen. Nach Zugabe von 5, 0 g Dimethylanilin rührt man vier Stunden bei Zimmertemperatur und dampft hierauf im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 100 cm Methylenchlorid und giesst die Lösung in kalte, 3% ige Ammoniumhydroxyd-Lösung. Nach gutem Durchschütteln trennt man die organische Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Durch Destillation des Rückstandes erhält man
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in 10 cm3 Aceton und 1, 3 g Pyridin suspendiert. Dann lässt man 2, 2 g Acetanhydrid während zehn Minuten zutropfen, rührt fünf Stunden weiter und lässt dann noch zwei Tage stehen, wobei ein weisses Produkt ausfällt.

Nach Zugabe von 20 cm3 2-3%igem Ammoniak unter Eiskühlung wird rasch abgesaugt und man erhält Ni-Acetyl-6- (p-aminobenzolsulfonamido)-2- (methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin der Formel

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das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 178-179 schmilzt.

Beispiel 9 : 18, 3 g 2- (Methoxymethyl)-4-äthoxy-6-aminopyrimidin werden in 200 cm3 Pyridin gelöst, portionsweise mit 29 g p-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid versetzt, die Mischung 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und der pH-Wert durch Zugabe von konz.

Salzsäure auf etwa 2 eingestellt. Der Niederschlag wird abgenutscht, eine Stunde mit 500 cm3 In Natronlauge gekocht, die heisse Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Eiskühlung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5, 5 bis 6 gebracht. Es fällt 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)- 4-äthoxypyrimidin der Formel
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kristallin aus, F. 144-145 o.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2- (Methoxymethyl) -4-äthoxy-6-aminopyrimidin wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Natriumäthylatlösung aus 4, 6 g Natrium in 100 cm3 Äthanol gibt man 17, 3 g 2-(Methoxy- mthyl) -4-chlor-6-aminopyrimidin und rührt die Mischung 20 Stunden bei 60 . Zur völligen Abscheidung des Natriumsalzes wird Kohlendioxyd eingeleitet und 50 cm3 abs. Äther zugegeben, vom Salz abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das 2- (Methoxymethyl) -4-äthoxy-6-amino- pyrimidin der Formel
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schmilzt nach Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff bei 99 .

Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 19, 7 g 2-(Methoxymethyl)-4-isopropoxy-6-aminopyrimidin in 250 cm3 abs. Pyridin werden portionsweise 29 g p-Carbäthoxyaminobenzolsulfonchlorid gegeben und zwölf Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird die Lösung auf ein Gemisch Eis/Salzsäure gegossen, so dass der pH-Wert etwa 2 bleibt. Der Niederschlag wird abgenutscht und mit 500 cm3 In Nantronlauge eine Stunde bei 900 verseift. Durch Zugabe von Essigsäure erhält man 6- (p-AminobenzoIsulfonamido) -2- (methoxymethyl)-4-isopropoxypyrimidin der Formel
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das nach Umkristallisation aus Methanol bei 166 schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- (Methoxymethyl)-4-isopropoxy-6-aminopyrimidin entsteht durch 24stündige Umsetzung von 17, 3 g 2-(Methoxymethyl)-4-chlor-6-aminopyrimidin mit einer Natriumisopropylatlösung aus 4, 6 g Natrium und 200 cm3 Isopropanol bei 60 . Die Verbindung der Formel

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500 cm3 In Natronlauge auf 900 erwärmt, zum Schluss unter Zusatz von Aktivkohle. Nach Filtration wird unter Eiskühlung mit Eisessig angesäuert, wobei das 6- (p-Aminobenzolsulfonamido)-2- (äthoxy- methyl)-4-methoxypyrimidin der Formel
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ausfällt ; F. 154 .

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2- (Äthoxymethyl)-4-methoxy-6-aminopyrimidin kann wie folgt dargestellt werden :
In eine Lösung von 122, 5 g Äthoxyacetonitril und 69 g Äthanol wird bei 00 über konz. Schwefelsäure getrocknete Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Das abgenutschte Äthoxyacetimino-äthylätherhydrochlorid wird in 600 cm3 12% ammoniakalisches Äthanol eingetragen, die Mischung 12 Stunden geschüttelt, das ausgefallene Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat bei 50 eingeengt. Die kristalline Masse wird dann mit Äther aufgeschlemmt und abgenutscht.

95 g dieses Äthoxyacetamidin-hydrochlorids werden in eine Natriummethylatlösung auf 47, 5 g Natrium und 800 cm3 Methanol eingetragen. Man tropft bei Zimmertemperatur 110 g Malonsäurediäthylester zu und erwärmt 16 Stunden auf 600. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft und in Wasser aufgenommen. Beim Neutralisieren mit Eisessig fällt das 2- (Äthoxymethyl)-4, 6-dihydroxypyrimidin aus, F. 219 (unter Zersetzung).

68 g dieser Verbindung werden mit 300 cm3 Phosphoroxychlorid und 110 cm3 Triäthylamin chloriert.

Durch Fraktionierung erhält man das 2- (Äthoxymethyl)-4, 6-dichlorpyrimidin, Kp. g : 49 .

54, 9 g dieser Verbindung werden mit zirka 200 cm3 flüssigem Ammoniak im Autoklav zehn Stunden auf 700 erwärmt. Nach Abblasen des Ammoniaks wird der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Das 2- (Äthoxymethyl) -4-chlor-6-aminopyrimidin schmilzt bei 117-118 .

44, 8 g dieses Pyrimidins werden mit einer Natriummethylatlösung aus 11 g Natrium in 300 cm3 Methanol 24 Stunden bei 50 0 erwärmt. Dann wird mit Essigsäure neutralisiert, zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgeschlemmt und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält so das 2- (Äthoxymethyl)-4-methoxy-6-aminopyrimidin, F. 108 .

Beispiel 12 : Einer Lösung von 13, 9 g 2- (Methoxymethyl)-6-aminopyrimidin in 100 cm3 Pyridin werden bei 500 portionsweise 24 g p-Nitrobenzolsulfochlorid zugesetzt. Nach 48stündigem Rühren wird vom Niederschlag abfiltriert, das Filtrat auf Eis gegossen und der pH-Wert mit konz. Salzsäure auf 2-3 gestellt. Der Niederschlag wird mit Raney-Nickel in einem alkalischen Äthanol-Wassergemisch hydriert.

Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei das 6- (p-Aminobenzolsulfonamido) - 2- (methoxymethyl)-pyrimidin ausfällt. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthenol/Wasser bei 237-238 o.

Beispiel 13 : Zu einer Schmelze von 17, 2 g Sulfanilamid, 14 g wasserfreier Pottasche und 7, 5 g Acetamid gibt man bei 1150 portionsweise 10, 1 g 2, 4-Di- (methoxymethyl)-6-chlor-pyrimidin. Nach beendeter Gasentwicklung rührt man noch eine Stunde weiter, nimmt in 100 cm3 Wasser auf und behandelt die Lösung bei 90 mit Aktivkohle. Der pH-Wert der filtrierten Lösung wird auf ungefähr 8-8, 2 eingestellt, wobei beim Erkalten das überschüssige Sulfanilamid ausfällt. Dieses wird abfiltriert. Beim Neutralisieren der Lösung fällt das 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2,4-di-(methoxymethyl)-pyrimidin der Formel

EMI10.1

EMI10.2

EMI10.3
in Kristallen vom F. 207-209 o.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4- (MethoxymethyJ) -6-chlor-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 4, 7 g Natrium in 200 cm3 Alkohol gibt man 10, 4 g Formamidin-Acetat und 16, 4 g y-Methoxy-acetessigester. Man rührt zehn Stunden bei 500, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in Wasser und neutralisiert die Lösung durch Zugabe von 2n Salzsäure. Man dampft zur Trockene ein. Es verbleibt ein Rückstand, den man mit Methylenchlorid auskocht. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Zum Rückstand gibt man wenig Aceton, worauf das 4-Hydroxy-6- (methoxymethyl) -pyrimidin in Kristallen vom F. 155 ausfällt.

8 g der obigen Verbindung werden mit 50 cm3 Phosphoroxychlorid nach Zugabe von 3 g Triäthyl-
EMI10.4
siedet.

Beispiel 15 : Zu einer Lösung von 8, 5 g 2- (Methoxymethyl)-4-methoxy-6-amino-pyrimidin in 75 cm3 Pyridin gibt man unter Rühren innerhalb 30 Minuten 13 g p-Acetylamino-benzolsulfonyl-chlorid zu. Nach Abklingen der Reaktion erwärmt man eine Stunde auf 90 . Hierauf werden 750 cm3 Wasser zugegeben und unter Eiskühlung der pH-Wert durch Zugabe von konz. Salzsäure auf etwa 2 eingestellt.

Der ausgefallene Niederschlag wird zwei Stunden mit 500 cm3 2n Natronlauge gekocht, die alkalische Lösung abfiltriert und das Filtrat noch warm mit konz. Salzsäure neutralisiert. Hiebei scheidet sich das gebildete 6- (p-Aminobenzolsulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-methoxypyrimidin der Formel
EMI10.5
kristallin aus. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 139-140 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methoxymethyl-4-methoxy-6-amino-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden : 17, 3 g 2- (Methoxymethyl)-4-chlor-6-aminopyrimidin werden im Autoklaven in 150 cm3 Methanol gelöst und dazu 10, 8 g Natriummethylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Schütteln zehn Stunden bei 1200 gehalten und dann nach Abkühlen zur Trockne eingedampft. Das 2-Methoxymethyl- 6-amino-4-methoxypyrimidin der Formel
EMI11.1
schmilzt bei 93-94 .

Beispiel 16 : 8, 5 g 2- (Methoxymethyl)-4-methoxy-6-aminopyrimidin werden in 75 cm3 Pyridin gelöst und portionsweise mit 12 g p-Nitro-benzolsulfochlorid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion rührt man die Lösung 24 Stunden weiter, giesst auf Eis aus und säuert mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert 2-3 an. Der Niederschlag wird in 250 cm3 70%igem Äthanol unter Zugabe von Natronlauge gelöst und mit Raney-Nockel als Katalysator hydriert. Vom Katalysator wird abfiltriert, die Lösung zur Trockne eingedampft, mit wenig Wasser digeriert und wiefer abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 6- (p-Amino-benzol-sulfonamido)-2- (methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin vom F. 139-140 .

Beispiel 17 : 34, 4 g Sulfanilamid, 27, 6 g Kaliumcarbonat und 12 g Acetamid werden zusammen unter Rühren auf etwa 1200 erhitzt. Hiezu lässt man während zehn Minuten 18, 8 2-(Methoxymethyl)- 4-methoxy-6-chlorpyrimidin zutropfen und rührt zwei Stunden bei 1400 weiter. Die erkaltete Masse wird mit 75 cm3 Wasser behandelt und bei 90 unter Verwendung von Aktivkohle geklärt. Der pH-Wert des Filtrats wird auf 8-8, 2 eingestellt und die Mischung auf 150 gekühlt. Das nicht umgesetzte Sulfanilamid wird abfiltriert und das Filtrat in essigsaures Eiswasser so eingerührt, dass der pH-Wert immer etwa 5 bleibt.

Es fällt so das mit dem in Beispiel 15 hergestellte Produkt identische 6- (p-Aminobenzol- sulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-methoxypyrimidin aus.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 6- (p-Aminobenzolsulfonamido) -pyrimidine der allgemeinen Formel I : EMI11.2 worin einer der Reste R. und R2 für einen Niederalkoxyniederalkylrest und der andere für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen Niederalkoxyniederalkylrest oder einen Niederalkoxyniederalkoxyrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den Sauerstoffatomen steht, ihrer Nl-Acylderivate und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI11.3 mit einer Verbindung der Formel 111 : EMI11.4 umsetzt, wobei Y eine freie Aminogruppe und Y1 ein Halogenatom oder Y einen gegen eine p-Z-Benzolsulfonylaminogruppe austauschbaren Rest, wie z.

B. eine freie oder substituierte Mercaptogruppe, eine Ammoniumgruppe oder ein Halogenatom, und Dz eine freie oder durch ein Metallatom substituierte Aminogruppe darstellt, Z die Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten darstellt, und R. und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, und in erhaltenen Verbindungen, den <Desc/Clms Page number 12> in dis Aminogruppe umwandelbaren Rest in p-Stellung des Benzolkerns in die Aminogruppe umwandelt und/oder erhaltene Bis-p-Z-benzolsulfonylverbindungen zu den Mono-p-Z-benzolsulfonylverbindungen spaltet und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen Nui-acyliert und/oder in erhaltenen Verbindungen, in denen R.

i oder R ein Halogenatom bedeutet, dieses durch ein Wasserstoffatom ersetzt und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formeln II und III verwendet, worin Y die Aminogruppe und Y ein Chloratom ist.

3. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels durchführt. EMI12.1 dungen der Formel II verwendet, worin Y eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel II verwendet, worin Y eine alkylierte Hydroxylgruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formeln II und III verwendet, worin Y ein Halogenatom und Y1 die Aminogruppe bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formeln II und III verwendet, worin Y eine Ammoniumgruppe und Y1 die Aminogruppe bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formeln II und III verwendet, worin Y eine Alkylsulfonylgruppe und Y1 die Aminogruppe bedeutet.

9. Verfahren nach den Ansprüchen l und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formeln II und III verwendet, worin Y ein Chloratom und Y1 die Aminogruppe bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formeln II und III verwendet, worin Y eine Trialkylammoniumgruppe und Yi die Aminogruppe bedeutet.

11. Verfahren nach den Ansprüchen l, 6,7, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter Verwendung eines Metallsalzes des p-Z-Benzolsulfonamids oder in Anwesenheit solche Salze bildender Kondensationsmittel vornimmt.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 7,10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Säureamids durchführt.

13. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 4,6, 7 und 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der Verbindungen der Formel III verwendet, worin Z ein durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbarer Rest ist.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4,6, 7 und 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel III ausgeht, in denen Z ein Acylaminorest oder eine Methylidenaminogruppe ist.

15. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 4,6, 7 und 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel III ausgeht, in denen Z eine Carbobenzoxyaminogruppe oder eine Nitro- oder Azogruppe ist.

16. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 4,6, 7 und 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel III ausgeht, worin Z die Acetylaminogruppe bedeutet.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6- (p-Z2-Benzolsulfonamido) - 2-Rl-4-R2-pyrimidine, worin Z2 die Aminogruppe oder einen durch Reduktion in diese überführbaren Rest darstellt, und Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise Nui-acyliert und in erhaltenen Verbindungen mit einem in die Aminogruppe überführbaren Rest Z2 diesen durch Reduktion in die freie Aminogruppe umwandelt.

18. Verfahren nach den Ansprüchen l und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als N1-acylie- rendes Mittel ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid verwendet.

19. Verfahren nach den Ansprüchen l, 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nj- acylierendes Mittel Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid verwendet.

20. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4,6, 7 und 9 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R, oder R, ein Halogenatom bedeutet, dieses durch Hydrierung z. B. mittels katalytischer Hydrierung durch Wasserstoff ersetzt.

21. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 4,6, 7 und 9 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin Ri einen Rest der Formel- (CH ) n-OR bedeutet in dem n 1, 2 oder 3 und R einen Niederalkylrest darstellen, und R2 einen Niederalkoxyrest bedeutet, EMI12.2 man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin Ri einen Niederalkoxyrest und R2 einen Rest der Formel- (CH ) n-OR, in dem n 1, 2 oder 3, R einen Niederalkylrest bedeuten, darstellen. <Desc/Clms Page number 13>

23. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 4,6, 7 und 9 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin R für den Methoxymethylrest und R2 für den Methoxyrest stehen.

24. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin R einen Rest der Formel- (CH ) n-OR bedeutet, in dem n 1, 2 oder 3 und R einen Niederalkylrest bedeuten und R2 für einen Niederalkoxyrest steht.

25. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin R für einen Niederalkoxyrest steht und R2 einen Rest der Formel - (CH ) n-OR bedeutet in dem n l, 2 oder 3 und R einen Niederalkylrest bedeuten.

26. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin Ri für den Methoxymethylrest und R2 für den Methoxyrest stehen.