Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-(p-Aminobenzolsulfon amido)-pyrimidinen der Formel
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worin einer der Reste Ri und Ra f r einen Niederalkoxyniederalkylrest und der andere für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen Niederalkoxyniederalkylrest oder einen Niederalkoxyniederalkoxyrest steht, sowie den Salzen und gew nschtenfalls den N1-Acylderivaten dieser Verbindungen.
In den neuen Verbindungen sind niedere Alkylreste insbesondere solche mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, ¯thyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Störung verbundene Butyl- oder Pentylreste, Niederalkoxyreste sind beispielsweise solche, die die oben genannten Alkylreste enthalten, insbesondere Methoxy-, ¯thoxy- oder Prop oxyreste.
Die in den Niederalkoxyniederalkylresten enthaltenen Niederalkoxyrest sind beispielsweise die vorstehend' genannten. Die das Sauerstoffatom mit dem Pyrimidin- kern verbindenden Alkylenreste stehen vorzugsweise f r Alkylenreste mit 1-5, ilnsbesondeme 1-3, Kohlenstoffatomen, wie Methylenreste, in beliebiger Stellung ver bundehe ¯thylen-, Propylen-, Butylen- oder Pentylen- reste. Niederalkoxyniederalkylreste sind insbesondere Reste der Formel RO-(CH2)n-, worin R einen Alkyllrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahll von 1-3 bedeultet.
Die in den Niedera (lkoxyniederalkoxyresten enth, alte- nen Allkoxygruppen sind beispielsweise die oben genann ten. Der diese Alkoxygruppen mit dem am Pyrimidin- kern befindlichen Sauerstoffatom verbindende Alkylen rest besitzt zwischen der Alkoxygruppe und dem ge nannten Sauerstoffatom insbesondere mindestens zwei
Kohlenstoffatome und enthält vorzugsweise 2-5 Koh lenstoffatome und steht. speziell für 1, 2-Äthylen, fer ner für 1, 2-, 2, 3- oder 1, 3-Propylen, gerades oder ver zweigtes, in beliebiger Stelilung verbundenes, jedoch die benachbarten Sauerstoffatome durch mindestens zwei
Kohlenstoffatome trennendes Butylen oder Pentylen.
Als Halogenatome kommen insbesondere Chl'or- oder Pluoratome in Frage.
Als Salze sind z. B. Metallsalze zu nennen, insbe sondere solche mit Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Alu mmium.
Als N1-Acylderivate seien insbesondere sollche ge nannt, in denen der Acylrest ein niedere aliphatischer oder ein aromatischer oder araiiiphatischer Cafbonsäure- rest ist, vorzugsweise der Rest einer Fettsäure, z. B. einer niederen Fettsäure, wie ein Carbal'koxyrest, z. B. der
CarbÏthoxyrest, der Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- oder
Caproylrest, oder einer höheren Fettsäure, z. B. der
Lauroyl-, Palmitin- oder Oleylrest, einer PhenylfettsÏure, wie der PhenylessigsÏure, oder einer Benzoesäure, wie der Benzoesäure. In erster Linie ist der Acylrest jedoch der Acetylrest.
Die neuen Sulfanilamide, die Salze und N1-Acylderi vate dieser Verbindungen besitzen gute antibakterielle
Eigenschaften. Beispielsweise weisen sie bei experimen- teller Infektion an Tieren, wie z. B. bei mit Streptokok- ken oder Staphylokokken infizierten MÏusen, eine sehr gute Heilwirkung auf. Sie weisen gegenüber vergleich- baren bekannten Verbindungen Vorteile auf. Sie können daiher al's Chemotherapeutika, z. B. bei i bakteriellen In fektionen, Verwendung finden. Sie sind aber auch als
Zusätze zu Tierfuttermitteln geeignet und können als
Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvol- -lie, r Chemotherapeutika dienen.
Besonders hervorzuheben tsiind die Verbindtmigen der Formez
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worin R und Ro niedere Alkylreste bedeuten und n f r 1, 2 oder 3 steht, die entsprechenden Verbindmntgen, bei denen die Substituenten in 2-und 4-Stellung vertauscht sind, und insbesondere das 6-(p-Aminobenzolsulfon amido)-2-methoxymehyl-4-meth.oxy-pyrHnidm,sowie die Salze und N1-Acylderivate dieser Verbindungen.
Das erfmdungsgemässe Verfahren zur HersteNung der neuen Verbindungen ist dadurch gekknnzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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umsetzt, wobei Y und Y1 durch Kondensation die Imino- gruppe-NH-bildende Reste sind, Z die Aminogruppe oder r einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe berf hrbaren Substituenten Zi darstellt, und in beliebigez Reihenfolge in erhaltenen Verbindungen, die den Rest Z1 enthalten, diesen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführt und er- haltene Bis-p-Z-benzolsulfonylverbindungen zu den Mono-p-Z-benzolsulfonylsulfonylverbindungen spaltet.
Diese Umsetzungen können in an sich bekamter Weise mit den aus der Sulfonamidchemie bekannten Gruppen erfolgen. So kann man z. B. ein p-Z-BeEzol- sulfonsäurehalogenid, vor allem das Chlorid, mit einer Verbindung der Formel
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kondensieren, wobei Z, Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und wobei die üblichen Konden- sationsmittel, z. B. Alkalicarbonate, vor allem aber tertiäre organi'sche Balsen, wie das Aminpyriimidin selbst oder Pyridin, Picotin, Lutidin, Colidin, niedere Tri al'kylamine, wie Trimethyl-oder TriÏthylamin, oder N, N'-Tetraalkyl-diaminoalkane, wie z. B.
N, N'-Tetramethyl-?, ?'-diaminohexan, und gegebenenfalls die blichen Verd nnungsmittel, wie Wasser, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform MethylÏthylketon, Aceton, Dioxan, Nitrobenzol und dergleichen oder Mischun- gen davon, Verwendung finden k¯nnen. Dabei lassen sich je nach, den Reaktionsbedingungen, wie Kondensa- tionsmitteih, Reaktionstemperatur, Verd nnungsmittel oder Verwendung eines Überschusses an SulfonsÏurehalogenid, Bis-p-Z-benzolsulfonylverbindungen als Ne benprodukte oder zur Hauptsache gewinnen, die sich in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls gleichzeitig mit der Umwandlung von Z in die Aminogruppe in die Mono-p-Z-benzolsulfonylverbindungen umwandeln lassen.
So werden die Bis-Verbindungen z.B.durch Hydrooder Aminolyse, gegebenenfalls gleichzeitig mit einer etwaigen Hydrol'yse des Restes Z1, in die Monoverbindungen übergeführt.
Man kann aber auch Verbindlungen der Formeln
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miteinander umsetzen, worin Ri, R2 und Z die oben gogebenen Bedeutungen haben und Y einen gegen die p-Z-Benzolsulfonylaminogruppe austauschbaren Rest bedeutet. Y ist dabei z. B. eine freie oder zweckmϯig substituierte, wie alkylierte oder benzylierte Mercaptogruppe, eine Substituierte, wie alkylierte Hydroxygruppe, oder eine Alkylsulfonyl-, wie Methylsulfonylgruppe.
Vorteihafter bedient man sich jedoch der 6-Halogen2-R1'-4-R2'-pyrimidine, wie der 6-Chlor-2-R1'-4-R2'pyrimidine, oder der 6-Ammonium-2-R1'-4-R2'-pyrimidinsalze, wie z. B. der 6-Trialkyl-ammonium-2-R1'-4 R2'-pyrimidinsalze, z. B. der Hatogenide. Auch diese Reaktionen können in an sich. bekannter Weise erfol- gen. Geht man von 6-Halogen-oder-Ammoniumverbin- dungen ams, so verwendet man das p-Z-Benzolsulfonsäureamid zweckmϯig in Form eines Metallsalzes, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, oder arbeitet in Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel. Bei Verwend'ung der 6-Ammonium-2-R1'-4-R2'-pyrimidine hat sich ausserdem die Ben tzung eines SÏure amidls, wie eines Nied'eralkanoylamids, z. B.
Acetamid, als Verd nnungsmittel als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die letztgenannten Verfahren, ausgehend von den 6 Hal ! ogen- odler-Ammoniumpyrimidinen, haben den Vor- tell,, da¯ sie sehr gut mit p-Z-BenzolsulfonsÏureamiden durchführbaa'sind, worin Z die freie Aminogruppe darsteNt, wahrend bei den übrigen Verfahren Z zweckmässig einen die Bildung der Aminogruppe erlaubenden Rest Z1 d'arstellt.
Die nachtrÏgliche, allfÏllige Umwandlung des Restes Z1 m die Amihogruppe kainn in an sich bekannter Weise erfolgen.
Ein durch Hydrolyse in die Am'inogruppe umwandel- bafrer Rest Zi ist z. B. eine Acylaminogruppe, vor allem aliphatische Acylaminogruppen, wie Carbälkoxyamino- gmppen, z. B. die Carbäthoxyaminogruppe, Alkanog- aminogruppen, wie die Propionyl-, Butyryl- oder- Ca proy'l aminoigruppe, vor allem aber die Acetylamino- gruppe Dihalogenphosphorylaminogruppen, z. B. die Dichlorphosphorylaminogruppe,oder Methylidenaminogruppen, wie z.
B. Atkyliden-oder Benzylidenaminogruppen, vor allem die Isopropyliden- oder Benzyliden amoogruppe. So kann man auch Ausgangsstoffe dEr Formel !
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verwenden, worin R den Acykest einer zweibasischen
SÏure, vor allem der Kahlensäure, oder z. B. auch einer
AlkandicarbonsÏure darstellt und Y1 die eingangs gege bene Bedeutung ha ! t und vor allem Halbgen oder die Aminogruppe bedeutet.
Ein durch Reduktion in die Aminogruppe umwan d'elbarer Rest Zl ilst beispidisweise eine durch Hydro- genolyse spaltbare Acylaminogruppe, wie die Carbobenz oxyaminogruppe oder die Nitrogruppe, oder eine Azo gruppe, wie Aryl-, vor allem Phenyl'azogruppe, wobei im letzteren Fall besonders eine Verbindimg deir Formel
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ales Ansgangsmateriail verwendet wird, worin Yl die eingangs gegebene Bedeutung hat und vor allem Halogen oder die Aminogruppe bedeutet.
Die Hydrolyse, Aminolyse bzw. Red'uktian, der genan, n, ten Gruppen konnen in an sich bekannter Weise durchgef hrt werden.
Eine besonders vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, da¯ man p-Acetylamino-benzolsulfochlorid mit einem 6-Amino-2-R1-4-R2-pyrimidin umsetzt und d'as Kondensationsprodukt hydrolysiert.
Die Ni-Acytierung kann in üblicher Weise unter Verwendung Ni-acylierender Mittel durchgeführt werden. Solche sind vor allem SÏureanhydride oder -halo genide, wie-chloride. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart basischer Mittel, wie anorganischer oder r organischer Basen, z. B. Alkalicarbonaten oder tertiären Aminen, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin oder 1, 6-Bis-dimethylamino-hexan, und in Gegenwart inerter Verd nnungsmittel, insbesondere organiseher Lösungsmittels wie Dioxan, Benzol, Toluol, halogenierter Kohlenwasserstoffe, z. B.
Methylenchlorid oder Chloroform, Dimethylformamid, niederer aliphatischer Ketone, wie Aceton oder MethylÏthylketon, oder gegebenenfa'Lls der basischen Mittel selbst, wie z. B. Pyridin, oder Mischun- gen davon, wie besonders Pyridin-Aceton, durchgeführt.
Vorteilhaft aa-beitet man in möglichst wasserfreiem Me dium. Wird ein SÏurehalogenid verwendet, so kann mssn auch ein Metallsalz des Sulfonamids, z. B. ein Alkali sal'z oder besser das Silbersalz, verwenden, wodurch sich die oben empfohlene Beifügung basischer Mittel erübrigt. Ihrer zusätzlichen Verwendung, z. B. als Verd nnungsmittel, steht aber nichts im Weg.
Bei der Ni-Acylierung ist darauf zu achten, da¯ die Reaktion unter milden Bedingungen und unter Verwen- dung etwa äquimolekularer Mengen der Reaktionsteil- nehmer durchgef hrt wird, um zu vermeiden, dass N1-N4-Bis-acylverbindungen oder durch Acylwanderung N4-Acylverbindungen entstehen. Vorteilhaft arbeitet man deshalb bei niederer Temperatur, z. B. unter 40 , wie zwischen 10 und 30 , und in wasserfreiem Medium. Bei Verwendung der Säurehalogenide empfiehlt es sich, von den Metallsalzen des Sulfonamids, wie dem Silbersalz, auszugehen.
Aus Ammobenzolsulfonamiden, welche am N1-Stick- stoffabom noch ein Wasserstoffatom enthalten, lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. durch Umsetzung mit Basen, wie Hydroxyden von Alkali-, Erdalkali-oder Erdmetallen, z. B. Natrium-, Kaliumoder Cailcmmhydcoxyden, oder organischen Basen.
Die Salze der Sulfonamidverbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Sulfonamidvefbindungen dienen, indem man die Sulionamidverbindungen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Sätzen wie- derum die Sutifonamidverbindungen freisetzt.
In n erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der eingangs definierten Endstoffe Halbgenatome in übli- cher Weise, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart von Katalysatoren, wie Nickelkatalysatoren, durch Wasserstoff ersetzen.
Die Ausgangsstoffe sind zum Teil bekannt oder k¯nnen, sofer sie neu sind, nach an sich bekannten Metho- den erhalten werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren 2-Niederalkoxyniederalkyl-4-R4-6-R7-pyrimidine, worin R4 ein Wasserstoffatom, ein Halbgenatom, einen niederen Al kylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen Niederakoxy- niederalkylrest oder einen Niederalkoxyniederalkoxyrest und R7 eine freie Hydroxyli-, Mercapto-oder Amino- gruppe oder eine substituierte Mercaptogruppe, wie eine Alkyl-oder Benzylmercaptogruppe,oder ein Halogenatom, wie Cor odeur Brom bedeutet, sind neu.
Sie k¯nnen in an sich bekannter Weise erhalten werden, wenn man Amidine der Formel
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worin Alk für einen niederen Alkylrest und alk' f r einen niederen Alkylenrest stehen, oder deren Salze mit Ver'bind'ungen der Formel
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worm R8 em Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine verÏtherte Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxyniederalkylgruppe und Rg eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Thioamid-odler Nitrilgruppe bedeutelt, oder ihren Oxoderivaten, wie Euoläthern oder Iminen, umsetzt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen Hydroxygruppen in 4- und/oder 6-Stellung in Halogen- atome umwandelt und/oder Hydroxygruppen in 6-Stellung in Mercaptogruppen umwandelt und/oder Halo genato,
in 6-Stellung in freie oder substituierte Mercaptogruppen oder in freie Aminogruppen umwandelt und gegebenenfalls freie Mercaptogruppen in 6-Stellung in substituierte Mercaptogruppen umwandelt und/oder freie oder substituierte Mercaptogruppen in freie Amino- gruppen umwandelt und/oder Halogenatome in 4-Stellung in niedere Alkoxygruppen oder Niederalkoxynieder- alkoxygruppen umwandelt ode-r durch Wasserstoff ersetzt.
Die genanniten Umwandlungen können in blicher Weise erfolgen, diejenigen der Hydroxygruppen in Halo genatome z. B. durch Behandlung mit Halogeniden der Säuren des Schwefels oder Phosphors, z. B. Phosphor- oxychlorid. Die Umwandlung von Halogenatomen oder von freien oder substituierten Mercaptogruppen in freie Aminogruppen erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Ammoniak. Die Überführung von Hydroxylgruppen in Mercaptogruppen erfoligt beispielsweise durch Behandem mit sulfurierenden Mitteln, wie Phosphorpentasulfid.
Die Umwandlung von Hal'ogenatomen in freie oder substituierte Mercaptogruppen erfolgt beispielsweise durch Umsetzen mit Thioharnstoff oder mit Schwefel- wasserstoff ader Mercaptanen odler insbesondere dleren Metallsalzen, wie Afkalimetallsalzen. Die ¯berf hrung von freien Mercaptogruppen in substituierte Mercapto- gruppen erfolgt beispielsweise durch Umsetzen mit reaktionsfÏhigen Estern von entsprechenden Alkoholen, z. B. mit HalogenwasserstoffsÏure-oder Arylsulfonsäuire- estern. Die Umwandlung in niedere Alkoxygruppen, oder Niederalkoxyniederalkoxygruppen erfolgt z.
B. durch Umsetzen mit niederen Alkanolaten oder Niederalkoxy- niederalkanolaten. Die Ersetzung von Halogenatomen durch Wasserstoff erfolgt beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Nickel- katalysators.
Die oben erwähnten Amidine werden z. B. erhalten, wenn man entsprechende Niederalkoxyniederalkansäure- nitrile, Amide oder Tbioamide itn an sich bekannter Weise in entsprechende Amidine überführt. Beispiels- weise verwandelt man die Nitrile in ihre Imidoäther und setzt diese mit Ammoniak um oder erhitzt einfach d'as Ni, tril mit Ammoniumsalzen. Man kann aber auch ent- sprechende Amide in ihre Amidchloride überführen und die letzteren mit Ammoniak umsetzen oder Thioamide mit Ammoniak umsetzen.
Die genannten Reaktionen können in an sich be kannter Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Verdün- nungsmitteln. und gegebenenfalls bei erhöhter Tempera- tur und/oder in Anweseniheit von Kondensationismittelb durchgef hrt werden.
F r die genannten Verfahren lassen sich, auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbed'ihgumgen zu den genannten Ausgangs- stoffen umwandeln.
Ein Ausgangsstoff kann auch unter den Reaktions- bedingungen gebilldet oder als Salz verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer PrÏparate, Verwendung finden, welche das aktive Material in Mischung mit einem f r die enterale, parenterale oder topicale Application geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen wirksamen Verbindungen können aber auch, als Zusätze von. Tierfuttermittel'n Verwendung finden.
In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden ange, geben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 8, 5 g 2-Methoxymethyl-4 methoxy-6-amino-pyrimidin in 75 cm3 Pyridin gibt man unter Rühren innerhalb 30 Minuten 13 g p-Acetyl- amino-benzol-sulfonyl-chlorid zu. Nach AbkDingen der Reaktion erwärmt man 1 Stunde auf 90 . Hierauf werden 750 cm3 Wasser zugegeben und unter Eisk hlung das pH durch Zugabe von konz. SaizsÏure auf etwa 2 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird 2 Stunden mit 500 cm3 s 2n Natronlauge gekocht, die alkalische L¯sung abfiltriert und das Filtrat noch warm mit konz.
SalzsÏure neutralisiert. Hierbei scheidet sich das gebildete 6-(p-Amino-benzolsulfonamido)-2-methoxymethyl4-methoxypyrimidin der Formel
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kristallin aus. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Allkohol bei 139-140 .
In analoger Weise kann man aus p-Acetylaminobenzol-sulfonylchlorid und
2-Methoxymethyl-,2-Methoxymethyl-4-methyl-,
2-Methoxymethyl-4-(¯-methoxyÏthoxy)-,
2-MethoxyÏthyl-,2-MethoxyÏthyl-4-chlor-,
2-MethoxyÏthyl-4-methoxy-,
2-Methyl-4-methoxymethyl-,
2-Chlor-4-methoxymethyl-,
2-Methoxy-4-methoxymethyl-,
2, 4-Dimethoxymethyl-,2-Methyl-4-methoxyÏthl-,
2-Chlor-4-methoxyÏthyl-oder
2-methoxy-4-methoxyÏthyl-6-aminopyrimidin das 6- (p-Aminobenzol-su'lfonamid'o-2-methoxy- methyl -2-methoxymethyl-4-methyl -2-methoxymethyl-4-(¯-methoxyÏthoxy)-, -2-methoxyäthyl-,-2-methoxyäthyl-4-ahlor-, -2-methoxyÏthyl-4-methoxy-, -2-methyl-4-methoxymethyl-, -2-chlor-4-methoxymethyl-, -2-methoxy-4-methoxymethyl-, -2, 4-dimefhoxymethyl-, -2-methyl'-4-methoxyäthyl-,
-2-chlor-4-methoxyÏthyl-bzw.
-2-methoxy-4-methoxyÏthyl-pyrimidin erhalten.
Dals als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methoxy- methyl-6-amino-4-methoxypyrimidin wird wie folgt hergestellt :
355 g Methoxyacetonitril werden zu 300 cm3 Ätiha- nol gegeben und bei 0 über konz.-Schwefellsäure getrocknete Salzsäure bis zur SÏttigung eingeleitet. Man la¯t d'ie Reaktiomsmischumg über Nacht im K hlschrank bei + 5¯ stehen. Dann wird rasch abgenutscht und das noch Ïtherfeuchte Methoxyacetimino-ÏthylÏther-hydrochlorid unter K hlen in 500 cm3 12%iges ammoniakalise, hes ¯thanol eingetragen. Nach 12 Stunden Schütteln wird das ausgefallene Ammoniumchlorid abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bei 50 eingeengt.
Das Methoxy- acetamidin-hydrochlorid kristallisiert aus und schmilzt nach Umkristallisation aus ¯thanol-¯ther bei 70 . 148 g dieses Amidin-hydrochlorids werden zusammen mit 160 g MalonsÏurediÏthylester in 300 cm3 Methanol gel¯st ; bei 50 lässt man eine Natriummediylatlosumg aus 69 g Natrium und 700 cm3 Methanol unter R hren innerhalb 1 Stunde zutropfen und rührt bei dieser Temperatur 12 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand l¯st man in heissem Wasser, neutralisiert mit Eisessig.
Beim Abkülhien scheidet sich das 4, 6-Dihydroxy-2-methoxy- methylpyrimi'din der Formel
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kristallin ab. Die Substanz zersetzt sich bei 210 .
78 g dieser Verbindung werden zusammen mit 300 cm3 Phosphoroxychlorid und 101 gTriäthylamin bei 140 imÖlbad1StundenCiEhitzt.Durchfraktionierte DestiNation erhält man direkt das 2-Methoxymethyl-4, 6dichlorpyrimidin in reine, Form, F. 41¯.
Davon werden 38, 6 g mit 250 cm3 12 % igem ammo niakalischem Athanol im Autoklaven 10 Stunden bei 80¯ zur Reaktion gebracht. Nach Erkalten wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhÏlt man durch Umkristallisation aus Wasser d'as 2-Methoxymethyl-4-chlor-6-amino-pyrimidin in weissen Nadetn vom F. 102 .
17, 3 g dieses Pyrimidins werden im Autdklaven in 150 cm3 Methandl gelöst und dazu 10, 8 g Natriummethylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Sdhütteln 10 Stunden bei 120 gehaiten und dann nach Abkülhllen zur Trockne eingedampft. Das 2-Methoxy- methyl-6-amino-4-methoxypyrimidin der Formel
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schmi, lzt bei 93-94 .
In analoger Weise wie oben f r das Metboxya. cet- amidinhydrochlorid beschrieben, kann man das ¯-(¯thoxy)-propion-amidin-hydrochlorid, F. 70'und das ¯-(Methoxy)-propionamidin-hydrochlorid, F. 85-86¯ herstellen.
Beispiel 2
Eine Mischung von 19, 3 g 2-Methoxyme'thyl-4, 6-di- chlorpyrimidin, 17, 2 g p-Amino-benzol'swlfonamid'und 13, 8 g wasserfreier Pottasche wird 2 Stunden auf 150 erhitzt, wobei unter AufschÏumen Kohlendioxyd abgeht.
Beim Erkalten erstarrt das Reaktionsgemisch ; es wird mit 150 cm3 Wasser versetzt, das ungelöste p-Amino- benzolsulfonamid abgetrennt und das Filtrat mit kon- zentrierter SalzsÏure neutralisiert, wobei das
6-(p-Amino-benzolsulfonamido)-2-methoxy methyl-4-chlorpyrimidin der Formel
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ausfÏllt. Es wird durch Auskochen mit Wasser und Umkristallisation aus Alkohol gereinigt, F. 150-151¯
Beispiel 3
35, 3 g p-Acebylamino-benzolsulfochlorid werden in 100g Nitrobenzol gel¯st. Unter R hren werden 17,3g 2-Methoxymethyl-4-chlor-6-amino-pyrimidin bei 60¯ einigetragen, 20 Minuten weitergerührt und dann bei gleicher Temperatur 10 g Trimetihylamin. gasförmig eingeleitet.
Nach 2 Stunden wird durch Zugabe von 5 n Natronlauge und Erhitzen auf 100-105¯ das Trimethylamin ausgetrieben und verseift. Das Nitrobenzol wird abgetrennt,und aus der wässrigen Schicht erhält man das mit dem in Beispiel 2 hergestellten Produkt identische
6-(p-Amino-benzolsulfonamido)-2-methoxy methyl-4-chlorpyrimidin durch Neutralisieren mit konz. Salzsäure.
Beispiel 4
10 g 2-(MethoxyÏthyl)-4-methyl-6-aminopyrimidin und 15 g p-Acetylaminobenzolsulfochlorid werden in 100 cm3 Pyridin gelöst. Die Mischung wird 1 Stunde bei 90 gehal'ten, heiss filtriert und das erkaltete Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 gebracht. Der abfiltrierte Niederschhg wird mit 250 cms 2n Natronlauge 2 Stunden auf 90-95 erhitzt, die Lösung heiss filtriiert, mit Aktivkohle beihandelt und unter Eiskühlung mit 50% Essigsäure das pH auf 6 gestellt. Das kristaltm ausfal- Tende 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxyÏthyl)4-methyl-pyrimidin der Formel
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schmilzt nach Umkristallisieren aus Athanol/Wasser bei 244-245 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(Methoxy- äthyl)-4-methyl-6-aminopyrimidm kann wie folgt erhalten werden :
In eine L¯sung von 85 g ¯-Methoxypropionitril und 60 cm3 Äthanol wird bei 0 ber konz. SchwefelsÏure getrocknete Satzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Das ausgefallene ¯-Methoxypropionimino ÏthylÏther-hydrochlorid wird abgen'dfscht und noch ätherfeucht in 200 cm3 16%iges ammoniakalisches ¯thanol eingetragen, die Mischung 12 Stunden geschüttelt, das ausgefal- lene AmmoniumcMorid abSItriert.
Die Lösung wird im Vakuum bei 50 eingeengt, die kristalline Masse dann mit Äther aufgeschlämmt und abfiltriert. ss-Methoxy- propionamidin-hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus ¯thanol/¯ther bei 85-86 .
13, 8 g -Methoxypropionamidm-hyd'rochlbrid und 8, 2 g Diacetonitril werden zusammen pulverisiert und mit 50 cm3 Eisessig 8 Stunden bei 120 erhitzt. Den er- haltenen Niederschlag filtriert man ab und kristallisiert ihn aus Wasser. Man erhält so das 2-(MethoxyÏthyl)4-methyl-6-aminopyrimidin, F. 254-255 .
Beispiel 5
8 g 2- (Methoxymethyl)-6-amino-pyrimidin und 17 g p-CarbÏthoxyaminobenzolsulfochlorid werden in 100 cmS Pyridin gelöst, die Misc'hung über Nacht stehengelassen, filtriert und das Filtrat mit Salzsäure 1 : 1 auf pH 2-3 eingestellt. Der abfiltrierte Niederschlag wird 1 Stunde bei 90'mils 200 cm3 2n NatroSauge erwärmt. Zur Lösung wird Aktivkohle gegeben, heiss fil- triert und aus dem Filtrat unter Eisk hlung das
6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxy methyl)-pyrimidin der Formel
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mit 50 % iger Essigsäure bei pH 5-6 gefÏllt.
F. 237-238 nach Umkristallisieren aus ¯thanol/Wasser.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- (Methoxy methyl)-6-amino-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden :
38, 6 g 2- (Methoxymethyl)-4, 6-dichlor-pyrimidin werden mit 250 cm3 12 % igem ammoniakalischem Ätha- nal im Autoklaven 10 Stunden bei 80¯ zur Reaktion gebracht. Nach Erkalten wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisation aus Wasser das 2- (Methoxymethyl)-4- chlor-6-amino-pyrimidinmweissenNadeln vom F. 102 .
17, 3 g 2- (Methoxymethyl)-4-chlor-6-aminopyrimidin werden unter Zugabe von 3 g 5 % igem Pailadium-Aktiv- ko'hle-Katalysa'tor und 4, 4 g Magnesiumoxyd als Salzsäureakzeptor in 250 cm3 absolutem Athanol hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Essigsäure neutralisiert und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Nach Abdestillieren des L¯sungsmittels wird der R ckstand aus Essigester/Petrol Ïther umkristallisiert. Man erhÏlt so das 2-(Methoxymethyl)-6-amino-pyrimidin, F. 111-112¯.
Beispiel 6
10, 7 g 2-(Methoxymethyl)-4-(¯-methoxyÏthoxy)-6aminopyrimidin, gelöst in 100 cm3 absolutem Pyridin werden portionenweise mit 14, 5 g pCarbäthoxy-amino benzol-sulfochlorid versetzt, die Lösung wiid 72 Stunden bei Zimmertemperatur ger hrt, dann auf Eis/SalzsÏure unter Einhaltung von pH 2 gegossen, wobei das 6- (p-CarbÏthoxy-aminobenzolsulfonamido)
2-(methoxymethyl)-4-(¯-methoxyÏthoxy) pyrimidin ausfÏllt, F. 105-106 . Die Verseifung erfotgt durch einstündiges Kochen mit 250 cm3 ln Natronlauge.
Beim Ansäuern mit Eisessig fät das
6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxy methyl)-4- (jss-methoxyätboxy)-pyr'imidih der Formel
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vom F. 87 , aus.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 2-(Methoxymethyl)-4- (¯-methoxyÏthoxy)-6-aminopyrimidin entsteht durch Reaktian von 17, 3 g 2-(Methoxymethyl)-4-chlor6-aminopyrimidin mit einer Lösung von 5 g Natrium in 50 cm3 GlykolmonomethylÏther durch 24st ndiges Erwärmen bei 100 . Dann wird der bersch ssige ¯ther abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, mit EssigsÏure neutralisiert, abfiltriert und das gut getrocknete 2- (Methoxymethyl)-4-(¯-methoxyÏthoxy)-6-aminopyrimidin aus Essigester'umkristaMisiert, F. 104 .
Beispiel 7
17, 2 g 2-(Methoxymethyl)-4-methyl-6-chlorpyrimi- din werden in 160 cm3 85 % iger benzolischer Trimethyl- aminlösung gelöst und 5 Tage stehengelassen. Dann wird das Benzol im Vakuum abdestill'iert und 100 cm3 abs.
Äther zugegeben. Die 6-Trimethylammoniumverbindung wird abgenutscht und zu einer Schmelze von 47 g N4-Acetylsulfanilamid-Natrium und 48 g Acetamid bei 95-100 in 10 Minuten zugegeben, 11/2 Stunden weiter bei 105 erhitzt und das Acetamid im Vakuum abdestil- liert. Dann wird der Rückstand m 100 cm3 Wasser gel¯st, mit Eisessig neutralisiert und sodaalkalisch gemacht, ber Nacht im Eisschrank stehengelassen, vom ber schüssigen N4-Acetylsulfanilamid abfiltriert, das Filtrat auf f pH 4-5 eingestellt, wobei nach einigen Stunden 6-(p-Acetylammobenzolsulfonamido)-2-(mefh.oxy- methyl)-4-methylpyrimidin ausfÏllt.
(Nach Umkristallisieren aus Wasser F. 194 bis 195 ). Die Acetylverbindung wird mit 100 cmS 2n Na tronlauge in 2 Stunden zu
6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxy methyl)-4-methylpyrimidin der Formel
EMI6.2
verseift, dienach Neutralisation mit Ess, igsäure ausfälIt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(Methoxy methyl)-4-methyl-6-c-hlorpyrimi, din wird wie folgt dar- gestellt :
62 g des in Beispiel 1 beschriebenen Methoxyacet- amidin-hydrochlorids werden mit 65 g Acetessigester mit 34, 5 g Natrium in 200 cm3 Methanol kondensiert, m- dem man 8 Stunden auf 50¯ erhitzt. Das Methanol wird abdestilliert, der R ckstand in Wasser gel¯st, mit Essigsäure neutraliisiert und dann die Lösung zur Trockene eingedampft. Der gut getrocknete Rückstandwird mit ¯ther extrahiert. Das erhaltene 2-(Methoxymethyl)-4methyl-6-hydroxypyrimidin wird aus ¯ther umkristallisiert, F. 103 .
38, 5 g dieser Verbindung werden mit 150 ml Phos pboroxychlorid und 25 g Triäthyfamin bei 140 im Ílbad 2 Stunden erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in ammoniaka- lisches Eiswassler eingetragen, und damez wird mit Me tbylencMorid'ausgeschütteilt.DurchDestillationerhalt man das 2-(Methoxymethyl)-4-methyl-6-chlorpyrimidin, Kp.0,6: 73¯.
Beispiel 8
Zu einem Gemisch von 20, 0 g Sulfanilamid, 20, 0 g Acetamid und 16 g wasserfreier Pottasche tropft man bei 130¯ unter R hren 10,0 g 2-Methyl-4-(methoxy methyl9-6-chlor-pyrimidin. Es wird 4 Stunden auf 140 erwärmt und hierauf abgekühlt und mit 100 cm3 Wasser versetzt. Den ausgefallenen Niedersohlag filtriert man ab und gibt zum FiWtrat 2n Salzsäure bis zu einem pH von 6-7. Nach einigem Stehen fÏllt ein Niederschlag aus, den man abfiltriert und mit 100 cm3 Wasser von 70-80 ausrührt. Den unJösl'iohen An'teint kristallisiert man aus Alkohol um.
Man erhÏlt so das 6- (p-Aminobenzolsulfonamido)-2-methyl
4-(methoxymethyl)-pyrimidin der Formel
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in KristaNen vom F. 187-190 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-4- (methoxymethyl)-6-chlor-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden :
Zu eiiner Lösung von 2, 2 g Natrium in 50 cm3 absolutem Alkohol gibt man 5, 0 g Acetamid'in-hydrochlorid und rührt 15 Minuten bei Zimmertemperatur. Hierauf gibt man 8, 0 g γ-Methoxy-acetessigester zu und erwärmt während 4 Stunden zum Sieden. Die Lösung wird nun im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein fester R ckstand, den man mit 100 cm3 Methylenchlorid auskocht.
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittets verbleibt das kristalline 2-Methyl-4- (methoxymethyl)-6-hydroxy-pyri- midin, das nach Sublimation bei 173-174 schmilzt.
10, 0 g dieses Hydroxy-pyrimidins werden in 100 cm3 Phosphoroxychlorid eingetragen. Nach Zugabe von 5, 0 g Dimethylanilin rüh, rt man 4 Stunden bei Zimmertemperatur und dampft hierau'f im Vakuum ein. Den R ckstand l¯st man in 100 cm Methylenchlorid und giesst die Lösung in kalte, 3%ige Ammoniumhydroxyd-L¯sung.
Nach. gutem Durchschütteln trennt man die organische Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und destiltiert das L¯sungsmittel ab. Durch Destillation des R ckstandes erhält man 2-Methyl-4-(methoxymethyl)-6-chlor-pyrimi- din, das bei 90-100¯/11 mm siedet.
Beispiel 9
5, 4 g 6- (p-Aminobenzolsulfonamido)-2- (met'hoxy- methyl)-4-methoxypyrimidin werden in 10 cm3 Aceton n und 1, 3 g Pyridin suspendiert. Dann lässt man 2, 2 g Acetanbydrid während 10 Minuten zutropfen, rührt 5 Stunden weiter und lässt dann noch 2 Tage stehen, wobei ein weisses Produkt ausfällt. Nach Zugabe von 20 cm3 2-3 % igem Ammonik unter Eisk hlung wird rasch abgesaugt, und man erhäiit Nl-Acetyl-6- (p-aminobenzolsulfonamido)
2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin der Formel
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das nach Umkristallisation aus ¯thanol bei 178-179 schmilzt.
Beispiel 10 18, 3 g 2- (Methoxymethyl)-4-äthoxy-6-aminopyrimidin werden in 200 cm3 Pyridin gelöst, portionsweise mit 29 g p-CarbÏthoxyaminobenzolsulfochlorid versetzt, die Mischung 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und das pH durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf etwa 2 eingestellt. Der Niederschllag wird abgenutscht, 1 Stunde mit 500 cm3 ln Natronlauge gekocht, die beif3e Lösung mit Aktiv kohle behandellt, filtriert und unter Eiskühlung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5, 5-6 gebracht. Es fällt 6- (p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxy-methyl)-4-Ïthoxypyrimidin der Formel
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kristallin aus, F. 144-145 .
Das als Ausgangsprodukt verwondete 2- (Methoxy methyl)-4-äthoxy-6-aminopyrimidi, n wird wie folgt'her- gesteMt :
Zu einer Natriumäthylatlösmig aus 4, 6 g Natrium in 100 cm3 Athanol gibt man 17, 3 g 2-(Methoxymethyl)-4- chlor-6-aminopyrimidin und rührt die Mischung 20 Stunden bei 60 . Zur v¯lligen Abscheidung des Na triumsalzes wird Kohlendioxyd eingeleitet und 50 cm3 absoluter Ather zugegeben, vom Salz abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Das 2-(Methoxy- metbyl)-4-äthoxy'-6-aminopyriniidin der Formel
EMI7.3
schmilzt nach Umkristallisation aus Tetrachlorkohlen- stoff bei 99 .
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 19, 7 g 2- (Methoxymethyl)-4 isopropoxy-6-aminopyrimidin in 250 cm3 absolutem Pyridin werden portionsweise 29 g p-Carbäthoxyamino- benzolsulfochlorid gegeben und 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird die Lösung auf ein Gemisch Eis/Satzsäure gegossen, so dass das pH etwa 2 bleibt. Der Niederschlag wird abgenutscht und mit 500 cm3 In Natronll'auge 1 Stunde bei 90 verseift.
Durch Zugabe von Essigsäure erhalt man 6-(p-Aminobenzolsu!fonamido)-2-(methoxy- methyl)-4-isopropoxypyrimidin der Formel
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das nach Umkristallisation aus Methanol bei 166 schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(Methoxymethyl)-4-isopropoxy-6-aminopyrimidin entsteht durch 24stündige Umsetzung von 17, 3 g 2-(Methoxymethyl)-4chlor-6-aminopyrimidin mit einer Natriumisopropylat- lösung aus 4, 6 g Natrium und 200 cm3 Isopropanol bei 60 . Die Verbindung der Formel
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schmilzt nach UmkristalTisatian aus Benzol bei 84 .
Beispiel 12
In eine Lösung von 18, 3 g 2- (Athoxymethyl)-4- methoxy-6-aminopyrimidin in 250 cm3 absolutem Pyridin gibt man portionsweise 29 g p-CarbÏthoxyamino benzolsutfocMorid, rührt 24 Stunden bei Zimmertempe- ratur weiter, giesst dann die Lösung so auf ein Gemisch Eis/SalzsÏure, da¯ das pH etwa 2 und die Temperatur unter 10¯ bleibt. Der abgenutschte Niederschlag wird 1 Stunde mit 500 cm3 In Natronlauge auf 90 erwärmt, zum Schlu¯ unter Zusatz von Aktivkohle. Nach Filtra- tion wird unter Eisk hlung mit Eisessig angesäuert, wobei das 6- (p-Aminobenzolsulfonamido)-2- (äthoxy- methyl)-4-methoxypyrimidiin der Formel
EMI8.2
ausfällt ; F. 154 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(Athoxy- methyl)-4-methoxy-6-aminopyrimidin kann wie folgt dargestellt werden :
In eine Lösung von 122, 5 g Athoxyacetonitril und 69 g Athanol wird bei 0 ber konzentrierte SchwefelsÏure getrocknete Salzsäure bis zur Sättigung eingejieitet.
Das abgenutschte ¯thoxyacetimino-ÏthylÏther-hydrochlorid wird in 600 cm3 12 % ammoniakalisches ¯thanol eingetragen, die Mischung 12 Stunden gesch ttelt, das ausgefallene Ammoniumchlorid abfiltriert und das FN- trat bei 50 eingeengt. Die kristalline Masse wird dann mit Äther aufgeschlÏmmt und abgenutscht.
95 g dieses ¯thoxyacetamidin-hydrochlorids werden in eine Natriummethylatilosung aus 57, 5 g Natrium und 800 cm3 Methanol eingetragen. Man tropft bei Zimmer- temperatur 110 g Malonsäurediäthylester zu und erwärmt 16 Stunden auf 60¯. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft und in Wasser aufgenommen.
Beim Neutralisieren mit Eisessig fällt das 2-(Äthoxy- methyl)-4, 6-dihydroxypyrimidin aus, F. 219 (unter Zersetzung).
68 g dieser Verbindung werden mit 300 cm3 Phos phoroxychlorid und 110 cm3 Triäthyl'amih chloriert.
Durch Fraktionierung erhÏlt man das 2-(¯thoxymethyl)4, 6-dichllorpyrimidin, Kp. 0,03 : 49 .
54, 9 g dieser Verbindung werden mit etwa 200 cm3 flüssigem Ammoniak im Autoklav 10 Stunden auf 70 erwärmt. Nach Abblasen des Ammoniaks wird der Rück- stand aus Wasser um'kristaltisiert. Das 2-(¯thoxymethyl)4-chlor-6-aminopyrimidin schmilzt bei 117-118¯.
44, 8 g dieses Pyrimidins werden mit einer Natrium- methylatl¯sung aus 11 g Natrium in 300 cm3 Methanol 24 Stunden bei 50 erwärmt. Dann n wird mit Essigsäure neutralisiert, zur Trockene eingedampft, in Wasser auf geschlämmt und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält so d'as 2-(¯thoxymethyl)-4-methoxy-6-aminopyrimidin, F. 108 .
Beispiel 13
Einer Lösung von 13, 9 g 2- (Methoxymethyl)-6 aminopyrimidm in 100 cm3 Pyridin werden bei 50 portionsweise 24 g p-Nitrobenzolsulfochlorid zugesetzt.
Nach 48stündigem R hren wird vom Niederschlag ab- fiLtriert, d'as Filtrat auf Eis gegossen und dais pH mit konz. Salzsäure auf 2-3 gestellt. Der Niederschla wird mit Raney-Nickdl in einem alkalischen Athanol-Wasser- Gemisch hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei das 6-(p-Aminobenzolsul fonamido)-2- (methoxymethyl)-pyrimidin ausfällt. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisjercn aus Äthanol/Wasser bei 237-238 .
Beispiel 14
Zu einer Schmelze von 17, 2 g Sulfanilamid, 14 g wasserfreier Pottasche und 7, 5 g Acetamid gibt man bei 115 portionsweise 10, 1 g 2, 4-Di-(methoxymethyl)-6chlorpyrimidin. Nach beendeter Gasentwicklung r hrt man noch eine Stunde weiter, nimmt in 100 cm3 Wasser auf und behandelt die Lösung bei 90 mit Aktivkohle.
Der pH-Wert der filtrierten L¯sung wird auf ungefÏhr 8-8,2 eingestellt, wobei beim Erkalten das bersch ssige Sulfanilamid ausfÏllt. Dieses wird abfiltriert. Beim Neutralisieren der Lösung fällt das 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2,4-di-(methoxymethyl)-pyrimidin der Formel
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aus. F. 125-126 nach UmkristaSqisation aus Athanol- Wasser.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2, 4-Di- (meth- oxymethyl)-6-chlor-pyrimidin kann folgenderma¯en hergestellt werden:
13 g Methoxyacetamidin in 100 cm3 abs. ¯thanol und 20 g ¯-Keto-γ-methoxy-buttersÏureester werden zu einer L¯sung von 5,9 g Kalium in 100 cm3 abs. ¯thanol gegeben und 4 Stunden unter Rückfluss eirbitzt. Das Lösungsmittel wird abdestill'iert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, neutralisiert und die Lösung mit Metbylenchlbrid ausgeschüttelt. Die Lösung wird getrocknet; nach Abdestillieren des Methylenchlorids verbleibt das 2,4-Di-(methoxymethyl)-6-hydroxypyrimidin, das aus Essigester umkristall'isiert wird, F. 98-99 .
15 g dieser Verbindung werden mit Phosphoroxychlorid unter Zusatz von TriÏthylamin chloriert, das Phosphoroxychlorid abdestilliert, der R ckstand auf Eis gegossen, mit Ammoniak neutralisiert und mit Methylen- chlorid ausgesch ttelt. Die getrocknete L¯sung wird fraktioniert. Das 2,4-Di-(methoxymethyl)-6-chlor-pyrimidin hat einen Kp.0,15: 77-78,5¯.
Beispiel 15
9,0 g 4-(Methoxymethyl)-6-chlor-pyrimidin tropft man unter R hren bei 130¯ zu einer Mischung von 18,0 g Sulfanilamid, 18,0 g Acetamid und 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat. Nach 4 Stunden wird abgek hlt und mit 100 cm3 Wasser versetzt? Den ausgefallenen Niederschl'ag filtriert man ab und versetzt d'as Filtrat mit 2n SalzsÏure, bis ein pH-Wert von 6-7 erreicht ist. Nach einiger Zeit fÏllt ein Niederschlag aus, den man aus Alkohol umkristallisiert. Man erhÏlt das 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-(methoxy- methyl)-pyrimidin der Formel
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in Kristalien vom F. 207-209 .
Das alls Ausgangsmaterial verwend'e'te 4-(Methoxy- methyl)-6-chlor-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 4, 7 g Natrium in 200 cm3 Alkohol gibt man 10,4 g Formamidin-Acetat und 16,4 g γ-Methoxy-acetessigester. Man r hrt 10 Stunden bei 50 , filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Den Rückstand löstmaninWasserundneutralisiert die Lösung durch Zugabe von 2n Salzsäure. Man dampft zur Trockene ein.
Es verbleibt ein Rückstand, den man mit Methylenchlorid auskocht. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft.
Zum Rückstand gibt man wenig Aceton, worauf das 4-Hydroxy-6-(me < !hoxymethyiL)-pyrimidininKristaNen vom F. 155 ausfällt.
8 g der obigen Verbindung werden mit 50 cm3 Phosphoroxychlorid nach Zugabe von 3 g TriÏthylamin 10 Stunden bei Zimmertemperatur ger hrt. Man dampft hierauf im Vakuum ein, l¯st den R ckstand in Methylenchlorid und gie¯t auf 3% iges Ammoniak. Die Me thylencMoridlösung wird eingedampft. Durch Destilla- tion erhältmandas4-Chlor-6-(methoxymelhyl)-pyrimi- din, das bei 90-93 /12 mm siedet.
Beispiel 16
8, 5 g 2-(Methoxymethyl)-4-methoxy-6-aminopyrimi- din werden in 75 cm3 Pyridin gelöst und portionsweise mit 12 g p-Nitro-benzolsulfochlorid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion rührt man die Lösung 24 Stunden weiter, giesst auf Eis aus und säuert mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 2-3 an. Der Niederschlag wird in 250 cm3 70 % igem Athanor, unter Zugabe von Natronl'auge gelöst und mit Raney-Nickel a!sKatalysatorhydriert.VomKatalysatorwirdabfil- triert, die Lösung zur Trockne eingedampft, mit wenig Wasser digeriert und wieder abfiltriert.
Nach Umkristallisation aus ¯thano1 erhÏlt man 6-(p-Amino-benzol-sulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin vom F. 139-140 .
Beispiel 17
34, 4 g Sulfanilamid, 27, 6 g Kaliumcarbonat und 12 g Acetamid werden zusammen unter R hren auf etwa 120 erhitzt.Hierzul'ässt man während 10 Minuten 18, 8 g 2-(MethoxymethyI)-4-methoxy-6-cEllorpyrimidin zutropfen und rührt 2 Stunden bei 140 weiter. Die erkaltete Masse wird mit 75 cm3 Wasser behandelt und bei 90¯ unter Verwendung von Aktivkohle geklÏrt? Der pH-Wert des Filtrats wird auf 8-8, 2 eingestellt und die Mischung auf 15¯ gek hlt. Das nicht umgesetzte SuTf anilamid wird abfiltriert und das Filtrat in essigsaures Eiswasser so eingerührt, dass der pH-Wert immer etwa 5 bleibt.
Es fiant so das mit dem in Beispiel 16 hergestellten Produkt identische 6-(p-Aminobenzolsulfonamido) 2- (methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin aus.