AT257613B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe der allgemeinen Formel 
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 atom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkylthio- oder eine Alkoxygruppe bedeuten, sowie von Salzen solcher Sulfonamide.

   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hylogenpyrimidin der allgemeinen Formel 
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 worin Hal ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- oder Chloratom bedeutet und R2 sowie R 3 die obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkalisalz eines Benzolsulfonsäureamids der allgemeinen Formel 
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 worin R4 die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und das 6-Halogenatom des erhaltenen Kondensationsproduktes der allgemeinen Formel 

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 produkte der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Salze überführt. 



   Beispiele von Alkoxyalkyloxygruppen, wie sie als   R-,   R2- und R3-Substituenten vorliegen können, sind Gruppen der Formel   - O-(CH)-O-CH 2n n 2n+l   worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise von 1 bis 3 bedeutet. 
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 worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6, insbesondere von 1 bis 3, bedeutet. 



   Derartige Hydroxyalkyloxygruppen sind beispielsweise : Hydroxymethyloxy, Hydroxyäthyloxy, Hydroxypropyloxy, Hydroxy-n-butyloxy, Hydroxy-n-hexyloxy. 



   Beispiele von Alkylgruppen wie sie als R2-und R3-Substitutenten vorilegen können, sind: Niedere Alkylgruppen mit   1 - 6   C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl,   n-Hexyl.   Eine als   R-oder R -Substituent   vorliegende Alkylgruppe enthält vorzugsweise 1-3 C-Atome, ist also vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe. 



   Beispiele von Alkoxygruppen, wie sie als   R-und R -Substituenten   vorliegen können, sind niedere Alkoxygruppen mit   1 - 6   C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy. 



   Als weitere Beispiele von   R2-Substituenten   seien genannt : Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl ; niedere Alkenylgruppen, wie   Allyl ; Cyc1oalkenylgruppen,   wie Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl; Arylgruppen, wie insbesondere Phenyl ; Aralkylgruppen, wie insbesondere   Benzyl ; substituier-   te Aryl- (insbesondere Phenyl-) oder Aralkyl- (insbesondere Benzyl-) gruppen, wobei als Substituenten im Phenylkern in Betracht kommen : Ein oder mehrere Halogenatome (z. B.

   Brom- oder Chloratome, Hydroxygruppen, niedere Alkyl- und Alkoxygruppen, insbesondere solche mit   1 - 3 C-Atomen ; Hydroxy-   alkylgruppen, insbesondere solche der   Formel- (CHg) -OH,   worin n eine ganze Zahl   von l   bis 6 bedeutet, wie beispielsweise Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxy-n-propyl, Hydroxy-n-butyl ;

   Alkoxyalkylgruppen, insbesondere solche der Formel   (CH2) j 0-CnH2n + , worin   n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Methoxy-n-propyl, Methoxy-n-butyl, Methoxy-n-hexyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Äthoxy-n-propyl, Äthoxy-n-butyl, n-Hexyloxymethyl,   n-Hexyloxyäthyl.   Als Substitutionsstellen am Phenylring kommen bei Anwesenheit eines Substituenten insbesondere die 4'-Stellung und bei Anwesenheit von 2 Substituenten die 4'-und die 3'-Stellung in Betracht. 



   Beispiele vonHalogenatomen bzw. Alkylthiogruppen, wie sie als R4-Substituenten vorliegen können, sind Brom- oder Chloratome bzw.   1 - 6   C-Atome enthaltende Alkylthiogruppen,   wie Methylthio,   Äthylthio, n-Propylthio, Isopropylthio. 



   Nach einer zweckmässigen Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens kondensiert man das als Ausgangsstoff verwendete Dihalogenpyrimidin der Formel II auf an sich bekannte Art mit etwa 2 Mol- äquivalenten eines Alkalisalzes, z. B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, der Sulfonamidkomponente der 
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 koxyalkyloxygruppe oder eine Hydroxyalkyloxygruppe, ersetzt. Der Ersatz des 6-Halogenatoms durch Alkoxyalkyloxy bzw. Hydroxyalkyloxy geschieht zweckmässig dadurch, dass man die erhaltene 6-Halogenverbindung der Formel IV mit einem Alkoholat eines Alkohols in Gegenwart des entsprechenden Alkohols unter Erwärmen umsetzt, also z. B. mit Äthylenglykolmonoäthyläther-Natrium in Äthylenglykolmonoäthyläther oder mit Äthylenglykol-Natrium in Äthylenglykol.

   Diese Alkoholyseoperation kann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 70 bis 1200 C, vorgenommen werden. Auch ein Arbeiten unter Druck bei höheren Temperaturen ist möglich. 
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 wart von Natriumäthylat behandelt und das Reaktionsprodukt mit einem Phosphoroxyhalogenid in Gegenwart von Dimethylanilin halogeniert. 



   Die Verfahrensprodukte der Formel I lassen sich mit anorganischen oder organischen Basen, wie Al-   kali-öder Erdalkalihydroxyden, z. B.   Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, ferner Alkalikarbonaten, Alkalibikarbonaten, Aminen, wie Methylglukosamin, Morpholin usw. oder Aminoalkoholen, wie Äthanolamin, in Salze überführen. 



   Die Verfahrensprodukte der Formel I wirken blutzuckersenkend, ohne antibakteriell aktiv zu sein. 



  Sie können dementsprechend als Heilmittel, z.   B.   in Form oral verabreichbarer pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder   enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,   Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

   Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsius-Graden angegeben. 



    Beispiel 1 : 11, 25g 4, 6-Dichlor-5-phenyl-pyrimidinwerdenin80 mlDimethylformamid mit    23 g p-Toluolsulfonamid-Natrium 5 h bei 950 erwärmt. Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst, auf PH-Wert 6, 8 gestellt, der auskristallisierte Überschuss anp-Toluolsulfonamid abgenutscht und die Lösung mit Essigsäure auf pH-Wert 5 gestellt. Das auskristallisierte   4- (p-Toluolsulfonamido)-5-phenyl-6-chlor-pyrimidin   schmilzt bei   194 - 1950.   Diese Verbindung wird mit Äthylenglykol-monoäthyläther-Natrium in Äthylenglykol-monoäthyläther auf 1000 erwärmt. Man 
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    (p-Toluolsulfonamido)-5-phenyl-6- (0-äthoxyäthyloxy)-pyrimidin vomdroxyäthyloxy)-pyrimidin   vom Schmelzpunkt   189 - 1910   (aus Acetonitril).

   Aus letzterem wird mit Natriumhydroxyd in Äthanol das kristallisierte Natriumsalz vom Schmelzpunkt > 3000 erhalten. 
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 Ca-Salz vom Schmelzpunkt   303 - 3050   oder ein Dicyclohexylaminsalz vom Schmelzpunkt 1320 (aus Acetonitril) herstellen. 



     Beispiel 6 :   Ananlog wie in Beispiel 1 werden 18g 4,6-Dichlor-5-(2-methoxyäthyloxy)-pyrimidin und 24g Benzolsulfonamid-Natrium in 180 ml Dimethylformamid erwärmt. Das erhaltene 4-Benzol- 
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   Das als Ausgangsmaterial verwendete 4, 6-dichlor-5-(ss-methoxyäthyloxy)-pyrimidin wird folgendermassen hergestellt :
99 g   ss-Methoxyäthyloxy-malonsäuredimethylester   vom Siedepunkt   187-190 /18   mm werden in 600 ml konz. Ammoniak 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum erhält man das Diamid vom Schmelzpunkt   154-155    (aus Äthanol). 



   15,7 g Natrium werden in 400 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 43,8 g ss-Methoxyäthyloxymalonsäurediamid und 15,7 g Formamid 3 h am Rückfluss gekocht. 



   Nach Abdestillieren von 200 ml Äthanol wird das Dinatriumsalz des entstandenen 4, 6-Dihydroxy- 5-(ss-methoxyäthloxy)-pyrimidins heiss genutscht, getrocknet und mit 230 ml Phosphoroxychlorid und 22 ml Dimethylanilin 3 h bei 1300 Badtemperatur erwärmt. Man dampft den grössten Teil des Phosphoroxychlorids im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit Eiswasser und extrahiert das erhaltene 4, 6-Dichlor-5-(ss-methoxyäthyloxy)-pyrimidin mit Methylenchlorid. Die Verbindung destilliert bei 98 bis 1000/0, 1 mm. 



   Beispiel 8 : 12, 8 g   4,     6-Dichlor-5-phenyl-2-methoxy-pyrimidin   werden wie in Beispiel 3 mit 25 g p-Chlorbenzolsulfonamid-Natrium in 80 ml Dimethylformamid erwärmt. Das so erhaltene 4-(4'-Chlor-benzolsuflonamido)-5-phenyl-2-methoxy-6-chlor-pyrimidin schmilzt bei   190 - 1910   (aus Acetonitril). 



   Durch Erwärmen mit Äthylenglykol-monomethyläther und Natrium erhält man das 4- (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-phenyl-2,6-bis-(ss-methoxyäthyloxy)-pyrimidin vom Schmelzunkt 137  (aus Acetonitril). Analog wird mit Äthylenglykolmonoäthyläther und Natrium das   4- (4'-Chlor-benzolsulfon-   amido)-5-phenyl-2,6-bis- (ss-thoxyäthyloxy)-pyrimidnvomSchemlzpunkt133-135 (ausAcetonitril) erhalten. 



   (Die Methoxy-Gruppe in 2-Stellung reagiert hier wie Halogen bzw. wird umgeäthert. )   Beispiel 9 :   Unter analogen Bedingungen wie in Beispiel 2 wird aus 22, 5g 4, 6-Dichlor-5-phenylpyrimidin mit 48 g p-Methylthiobenzolsulfonamid-Natrium in 160 ml Dimethylformamid   das 4- (4'-Me-   thylthio-benzolsulfonamido)-5-phenyl-6-chlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt   229-231    (aus Acetonitril) erhalten.

   Daraus erhält man wie in den Beispielen 2 und 3 mit Äthylenglykol und Natrium das 4-(4'-Methylthio-benzolsulfonamido)-5-phenyl-6-(ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt   174 - 1760 (aus Acetonitril)   und mit   Äthylenglykol-monoäthyläther   und Natrium das 4-   (4'-Methylthio-   benzolsulfonamido)-5-phenyl-6-(ss-methoxyäthyloxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt   145 - 1470   (aus Acetonitril). 



     Beispiel 10 :   Analog dem Beispiel 5 wird aus 12.5 g 4,   6-Dichlor-5-     (ss-methoxyäthyl)-pyrimi-   din und 31,5 g p-Methylthio-benzolsulfonamid-Natrium in 145 ml Dimethylformamid das   4- (4'-Me-   

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   thylthio-benzolsulfonamido)-5- (ss-methoxyäthyl)-6-chlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt 145-146    (aus Acetonitril) erhalten. Daraus wird mit Äthylenglykol und Natrium das   4- (4'-Methylthiobenzolsulfon-     amido)-5- (ss-methoxyäthyl)-6- (ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimidin   vom Schmelzpunkt   105 - 1060   (aus Acetonitril) gewonnen. 



   In Analogie zu den vorstehenden Beispielen können die folgenden Pyrimidinderivate erhalten werden : 
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 bis 1360 (aus   Äthanol) ;     4-   (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(1-cyclohexen-1-yl)-6-(ss-methoxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt   183 - 1850   (aus Aceton)
4- (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(1-cyclohexen-1-yl)-6-(ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt   183 - 1850   (aus Aceton, Wasser)   4- (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5- (p-methoxyphenyl)-6- (ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimidin,   Schmelzpunkt   148 - 1500   (aus Methanol-Wasser) ;

   
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    (p-methoxyphenyl)-6- (ss-methoxyäthyloxy)-pyrimidin,4-   (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(p-chlorphenyl)-6-(ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt   154 - 1560   (aus   Aceton-Isopropyläther) ;     4-   (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-allyl-6-(ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimidin, dickes   Öl ;  
4-(4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-isopentyl-6-(ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt 137 bis 1380 (aus Methanol) ; 
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 punkt 1230 (aus Butylacetat-Petroläther) ;   4-   (4'-Äthylthiobenzolsulfonamido)-5-phenyl-6-(ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt 132 bis 1330 (aus Butylacetat);

     4-   (4'-Propylthiobenzolsulfonamido)-5-methoxy-6-(ss-äthoxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt 820 (aus Isopropyläther). 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe der allgemeinen Formel EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 gruppe, ein Halogenatom, eine Alkylthio- oder eine Alkoxygruppe bedeuten, wobei Alkyl-und AIkenylreste der vorstehend genannten Gruppen 1 - 6 Kohlenstoffatome und cyclische Substituenten 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthalten, sowie von Salzen solcher Sulfonamide, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenpyrimidin der allgemeinen Formel EMI6.2 worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R2 sowie R3 die obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkalisalz eines Benzolsulfonsäureamids der allgemeinen Formel.

   EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 produktes der allgemeinen Formel EMI6.6 worin R2, R3, R" und Hal die obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem Alkoholat eines entsprechenden Alkohols durch einen Rl-Substituenten ersetzt, und dass man die erhaltenen Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Salze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R2 eine Phenyl-, ss-Methoxyäthyl-oder ss-Methoxyäthyloxygruppe und R3 ein Wasserstoffatom, eine ss-Methoxyäthyloxy- oder eine ss-Äthoxyäthyloxygruppe bedeutet, mit einem Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine EMI6.7 Kondensations-ss-äthoxyäthylat behandelt.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dassmanein4, 6-Di-halogen- 5-phenylpyrimidin mit einem Alkalisalz von p-Methylthiobenzolsulfonamid umsetzt und das Kondensationsprodukt mit Äthylenglykol in Gegenwart eines Alkalimetalls behandelt. EMI6.8 dass man eine Verbindung derkoxyalkyl-oder Alkoxyalkyloxygruppe und Ra ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit einem Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R4. ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und das Kondensationsprodukt mit einem Alkalialkoxyalkylat behandelt.