AT257616B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamide der Pyrimidinreihe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe der allgemeinen Formel 
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 eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkylthio- oder eine Alkoxygruppe bedeuten, sowie von Salzen solcher Sulfonamide. Das   erfindungsgemässeverfahren   ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminopyrimidin der allgemeinen Formel 
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 worin   R1,     R2   und Ra die obige Bedeutung besitzen, mit einem Benzolsulfohalogenid der allgemeinen Formel 
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 dukte der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Salze überführt. 



   Beispiele von Alkoxyalkyloxygruppen, wie sie als   R1¯,     R-und R -Substituenten   vorliegen kön- 

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 nen, sind Gruppen der Formel -O- (CH2)n-O-CnH2n+1 worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise von 1 bis 3 bedeutet. 



   Derartige Alkoxyalkyloxygruppen sind beispielsweise :
Methoxymethyloxy,
Methoxyäthyloxy, 
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 Äthoxyäthyloxy, Äthoxy-n-propyloxy, Äthoxy-n-butyloxy, n-Hexyloxymethyloxy, n-Hexyloxyäthyloxy. 



   Beispiele von Hydroxyalkyloxygruppen, wie sie als   R-,     R- und R -Substituenten   vorliegen können, sind Gruppen der Formel - 0- (CH2)-n-OH worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6, insbesondere von 1 bis   3,   bedeutet. 



   Derartige Hydroxyalkyloxygruppe sind beispielsweise :
Hydroxymethyloxy,
Hydroxyäthyloxy,
Hydroxypropyloxy,
Hydroxy-n-butyloxy,
Hydroxy-n-hexyloxy. 



   Beispiele von Alkylgruppen, wie sie als   R2 - und R3 -Substituenten   vorliegen können, sind : Niedere   Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl. Eine als R-oder R -Substituent vorliegende Alkylgruppe enthält vorzugsweise 1-3 C-Atome, ist also vor-   zugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Isopropylgruppe. 



   Beispiele von Alkoxygruppen, wie sie als   R-und R -Substituenten   vorliegen können, sind niedere Alkoxygruppen mit   1 - 6   C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy. 



   Als weitere Beispiele von R2-Substituenten seien genannt :
Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl ; niedere Alkenylgruppen, wie Allyl ;
Cycloalkenylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl ;
Arylgruppen, wie insbesondere Phenyl ;
Aralkylgruppen, wie insbesondere Benzyl ; substituierte Aryl- (insbesondere Phenyl-) oder Aralkyl- (insbesondere Benzyl-) gruppen, wobei als Substituenten im Phenylkern in Betracht kommen :
Ein- oder mehrere Halogenatome (z. B.

   Brom- oder Chloratome), Hydroxygruppen, niedere Alkylund Alkoxygruppen, insbesondere solche mit   1 - 3 C-Atomen;  
Hydroxyalkylgruppen, insbesondere solche der Formel-    (CH.) n-OH,   worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, wie beispielsweise
Hydroxymethyl,
Hydroxyäthyl,
Hydroxy-n-propyl,
Hydroxy-n-butyl ;
Alkoxyalkylgruppen, insbesondere solche der Formel- (CH2)n-O-CnH2n+1, woirn n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, beispielsweise
Methoxymethyl,
Methoxyäthyl, 

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Methoxy-n -propyl,
Methoxy-n-butyl,
Methoxy-n-hexyl,   Äthoxymethyl,   Äthoxyäthyl,   Äthoxy-n-propyL   Äthoxy-n-butyl, n-Hexyloxymethyl, n-Hexyloxyäthyl. 



   Als Substitutionsstellen am Phenylring kommen bei Anwesenheit eines Substituenten insbesondere die 4'-Stellung und bei Anwesenheit von 2 Substituenten die 4'-und die 3'-Stellung in Betracht. 



   Beispiele von Halogenatomen bzw. Alkylthiogruppen, wie sie als   R-Substituenten   vorliegen können, sind Brom- oder Chloratome bzw.   1 - 6   C-Atome enthaltende Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio, Isopropylthio. 



   Für die Kupplung eines Aminopyrimidins der Formel II mit einem Benzolsulfohalogenid kann nach 
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 geführt werden. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aminopyrimidine der Formel II können, soweit sie nicht be-   kannt sind, z. B.   dadurch erhalten werden, dass   man ein 4, 6-Dihalogen-5-R2¯pyrimidinmitflüssigem   Ammoniak umsetzt und das erhaltene 4-Amino-6-halogenpyrimidin mit einem Alkoholat eines Alkohols in Gegenwart des entsprechenden Alkohols unter Erwärmen umsetzt, also z. B. mit Äthylenglykolmonoäthyläther-Natrium in Äthylenglykolmonoäthyläther oder mit Äthylenglykol-Natrium in Äthylenglykol. 



   Die Dihalogenpyrimidine können, soweit sie nicht bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden,   z. B.   dadurch, dass man ein   R2 -substituiertes Malons urediamid   mit Formamid bzw. mit Ra-substituiertem Formamid in Äthanol in Gegenwart von Natriumäthylat behandelt und das Reaktionsprodukt mit einem Phosphoroxyhalogenid in Gegenwart von Dimethylanilin halogeniert. 



   Die Verfahrensprodukte der Formel I lassen sich mit anorganischen oder organischen Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Caleiumhydroxyd, femer Al-   kalikarbonaten, Alkalibikarbonaten,   Aminen, wieMethylglukosamin, Morpholin, usw.,   oder A minoalko-   holen, wie Äthanolamin, in Salze   überfahren.   



   Die Verfahrensprodukte der Formel I wirken blutzuckersenkend, ohne antibakteriell aktiv zu sein. 



  Sie können dementsprechend als Heilmittel, z. B. in Form oral verabreichbarer pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumsteartat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vase- 
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 vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsius-Graden angegeben. 
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 färbt, filtriert und das Filtrat mit Essigsäure auf pH-Wert 5 gestellt. Das ausfallende ölige Produkt wird mit Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Natriumsulfat getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand aus Dibutyläther kristallisiert. Man erhält so   das4- (p-Toluolsulfonamido)-5- (ss-methoxy-   
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 din kann wie folgt erhalten werden :
4, 6-Dichlor-5-   (ss-methoxyäthyl)-pyrimidin   wird mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven bei 200 geschüttelt.

   Man erhält das 4-Amino-5-(ss-methoxyäthyl)-6-chlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt113bis 1140 (aus Acetonitril), Diese Verbindung wird mit   Äthylenglykol-monoäthyläther-Natrium   bei 1000 

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 benzolsulfochlorid in absolutem Pyridin 16 h auf 1000 erwärmt. Nach Abdampfen des Pyridins im Vakuum wird der Rückstand mit 3n Natronlauge 6 h bei   60 - 700   behandelt, die Lösung mit Kohle filtriert und angesäuert. Man erhält so das 4-   (4'-Chlor-benzolsulfonamido)-5-phenyl-6- (ss-äthoxyäthyl-     oxy)-pyrimidin   vom Schmelzpunkt   138 - 1400   (aus Acetonitril). Daraus erhält man mit Natriumhydroxyd in Äthanol das mit 1 Mol Wasser kristallisierende Natriumsalz vom Schmelzpunkt   139 - 1410.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-5-phenyl-6-(ss-äthoxyäthloxy)-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden :
4, 6-Dichlor-5-phenyl-pyrimidin wird mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven bei 400 geschüttelt. 



  Nach Abdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand mit Wasser dispergiert und das feste 4-Amino-5- 
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   In Analogie zu den vorstehenden Beispielen können die folgenden Pyrimidinderivate erhalten werden :
4-(p-Toluolsulfonamido)-5-phenyl-6-(ss-äthoxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt   134 - 1360   (aus   Isopropyläther) ;  
4-Benzolsulfonamido-5-phenyl-6-(ss-äthoxyäthyloxy)-pyrimidin. Schmelzpunkt   134 - 1350   (aus Äthanol) ;
4-Benzolsulfonamido-5-phenyl-6-(ss-methoxyäthyloxy)-pyrimidin.

   Schmelzpunkt 126 - 1280 (aus   Äthanol) :   
4-Benzolsulfonamido-5-phenyl-6- (ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt   164 - 1660   (aus Acetonitril) ;
4- (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-phenyl-6-(ss-methoxyäthyloxy)-pyrimindin,Schmelzpunkt 139 bis 1410 (aus   Äthanol) ;   
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 (ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt 189bis4-Benzolsulfonamido-5-(ss-methoxyäthyl)-6-(ss-methoxyäthyloxy)-pyrimdin, Schmelzpunkt 79 bis 820 (aus   Acetonitril-Äther) ;  
4-Benzolsulfonamido-5-(ss-methoxyäthyl)-6-(ss-äthoxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt 92 bis 930 (aus Äthanol) ;
4 (4'-Chlorbenzolsulfonamdio)-5-(ss-methoxyäthyl)-6-(ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimidin, Öl, Schmelzpunkt des   Dicyc10hexylaminsalzes   1320 (aus Acetonitril) ;

   $4-Benzolsulfonamido-5-(ss-methoxyäthyloxy)-6-(ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimdin, Schmelzpunkt 1290   (aus Äthanol) ;   
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   (4' - Chlorbenzolsulfonamido) - 5 - (8 - methoxyäthyloxy) - 6 - (ss - hydroxyäthyloxy) - pyrimidin,134 - 1360 (aus Äthanol) ;   
4- (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(1-cyclohexen-1-yl)-6-(ss-methoxyäthyloxy)-pyrimdin, 

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 Schmelzpunkt   183 - 1850   (aus Aceton) ;   4   (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(1-cycohexen-1-yl)-6-(ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimdin, Schmelzpunkt   183 - 1850   (aus Aceton, Wasser) ;

   
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 punkt   154 - 1560   (aus   Aceton-Isopropyläther) ;  
4- (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-allyl-6-(ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimdin, dickes   Öl ;  
4 (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-isopentyl-6-(ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimdin, Schmelzpunkt   137 -1380   (aus Methanol) ;
4- (4'-Methylthiobenzolsulfonamido)-5-veratryl-6-(ss-hydroxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt   127 - 1290   (aus Acetonitril) ;   4-   (4'-Toluolsufonamdio)-5-methoxy-6-(ss-äthoxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt 82  (aus   Isopropyläther) :

     
4 (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-phenyl-6-(ss-isopropoxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt 1530 (aus Acetonitril) ;
4 (4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-phenyl-6-(ss-hydroxypropyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt 152 bis 1540 (aus   Äthanol) ;     4-   (4'-Methylthiobenzolsulfonamido)-5-phenyl-6-(ss-hydroxypropyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt   134 - 1360   (aus Butyläther) ; 
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 (y-hydroxypropyloxy)-pyrimidin,132 - 1330 (aus Butylacetat) ;   4-   (4'-Propylthibenzolsulfonamido)-5-methoxy-6-(ss-äthoxyäthyloxy)-pyrimidin, Schmelzpunkt 820 (aus Isopropyläther). 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe der allgemeinen Formel 
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 worin R1 eine Alkoxyalkyloxy- oder eine   Hydroxyalkyloxygruppe, R   eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Al-   kenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl-, substituierte Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyloxy- oder Hydroxyalkyloxygruppe, R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Alkoxyalkyloxy-oder Hydroxyalkyloxygruppe und R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-   gruppe, ein Halogenatom, eine Alkylthio- oder eine Alkoyxgruppe bedeuten, wobei Alkyl- und Alkenylreste der vorstehend genannten Gruppen 1 - 6 Kohlenstoffatome und cyclische Substituenten 5 oder 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, mit einem Benzolsulfohalogenid der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R und Hal die obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und dass man die erhaltenen Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Salze überführt. EMI6.3 atom oder eine Methylthiogruppe bedeutet, umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man4-Amino-5-phenyl- -6-ss-hydroxy-äthyloxypyrimidin mit einem p-Methylthiobenzolsulfohalogenid umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminopyrimidin der allgemeinen Formel II, in der R1 eine Alkoxyalkyloxygruppe, R2 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkyloxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit einem Benzolsulfohalogenid der allgemeinen Formel III, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.