AT235288B

AT235288B - Verfahren zur Herstellung neuer Isothiazolderivate

Info

Publication number: AT235288B
Application number: AT219262A
Authority: AT
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1961-03-16
Filing date: 1962-03-16
Publication date: 1964-08-25

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Isothiazolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, in der Therapie verwendbarer Isothiazolderivate.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Derivate entsprechen der allgemeinen Formel I :
EMI1.1

EMI1.2

EMI1.3
in der X den Rest R, oder einen Arylsulfonylhydrazinorest bedeutet, oder eines ihrer Derivate, wie beispielsweise eines Acetals, Diacetats, Oxims oder Semicarbazons, mit einem Thiosemicarbazon der Formel III :
EMI1.4

EMI1.5

Die Umsetzung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt ; beispielsweise kann die Reaktion der Produkte der Formeln II und III in wässerigem Medium in Gegenwart einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure, bei Zimmertemperatur oder unter schwachem Erhitzen, vorgenommen werden.

Der hier verwendete Ausdruck"in an sich bekannter Weise" bedeutet nach üblicher Weise zu diesem Zweck verwendeten oder in der Literatur beschriebenen Methoden.

Selbstverständlich können im Falle gewisser besonderer Bedeutungen der verschiedenen Symbole in den Formeln Abänderungen vorgenommen werden, beispielsweise : a) in denjenigen Fällen, in denen in den Produkten der Formel I Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man an Stelle des 5-Formyl-isothiazolderivates ein 5- (2'-Benzolsulfonylhydrazinocarbonyl)-iso- thiazolderivat der Formel IV :
EMI2.1
verwenden, worin Ar einen Phenyl-oder einen Tolylrest bedeutet und Rl und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Glycerin oder Äthylenglykol, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise eines Alkalicarbonats, in der Wärme, vorzugsweise bei 130-170 C, durchgeführt.

Die Umsetzung verläuft besser und die Ausbeuten sind höher, wenn man in Gegenwart eines inerten Materials mit grosser Oberfläche, wie beispielsweise Glaspulver oder Glaswolle, arbeitet. b) In denjenigen Fällen, in denen R und Rs Wasserstoffatome bedeuten, kann man zuerst das Hydrazon der Verbindung der Formel II nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Hydrazin, bilden und dann die erhaltene Verbindung der Formel V :
EMI2.2
die ein neues Produkt ist, mit einem Alkalithiocyanat in Gegenwart einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, umsetzen.

Die Verbindungen der Formel I können selbstverständlich durch Anwendung an sich bekannter Methoden in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel I, für welche R einen Nitrorest bedeutet, durch Reduktion mittels Ferrosulfat in eine Verbindung der Formel I, für welche R einen Aminorest bedeutet, übergeführt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel l : Man verrührt eine Suspension von 150 g Natronglaspulver in 500 cm3 Glycerin kräftig und stellt die Temperatur auf 1450C ein. Dann setzt man innerhalb von 15 min nach und nach in Anteilen ein fein pulverisiertes inniges Gemisch von 100 g (0, 34 Mol) 3-Methyl-5- (2'-benzolsulfonyl-hydrazino- carbonyl)-isothiazol. 20 g (0. 19 Mol) Natriumcarbonat und 35 g (0, 38 Mol) Thiosemicarbazid zu. Man rührt 10 min bei 140-145 C, kühlt auf'750C ab, filtriert und wäscht den Rückstand mit 500 ml Äthanol.

Man bringt das Volumen des Filtrates mit Wasser auf 300 cm3 und lässt 12 h bei OOC stehen. Man filtriert die abgeschiedene Festsubstanz ab und trocknet sie bei 600C. Man erhält 33, 4 g (50%) Thiosemi-
EMI2.3
serfreiem Pyridin und setzt langsam 69 g (0, 39 Mol) Benzolsulfonylchlorid zu, wobei man das Reaktionsgemisch ständig bei einer Temperatur zwischen 0 und-5 C hält.

Nach beendeter Zugabe lässt man das Gemisch auf gewöhnliche Temperatur kommen und giesst es auf ein Gemisch von 300 cm3 Salzsäure und etwa 1 kg Eis. Man erhält ein viskoses Öl, das sich langsam verfestigt.

Man trennt das Produkt ab und erhitzt es mit 250 cm3 Äthanol 15 min lang zum Sieden. Dann kühlt man ab, filtriert die Festsubstanz und trocknet bei 800C. Man erhält 58 g (73il0) 3-Methyl-5- (2'-benzol- sulfonyl-hydrazinocarbonyl)-isothiazolvom F= 185-189 C.

Beispiel 2 : Man suspendiert 200 g Natronglaspulver mit einer Teilchengrösse von höchstens 0, 50 mm in 1000 cms Glycerin und erhitzt auf 148-150 C.

Dann setzt man anteilsweise innerhalb von 15 min 200 g (0, 532 Mol) 4-Brom-3-methyl-5- (2'-ben- zolsulfonyl-hydrazinocarbonyl)-isothiazol, 56 g (0, 532 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat und 48, 5 g (0, 532 Mol) Thiosemicarbazid zu. Man rührt 5 min bei 148-1500C und kühlt dann auf 45-500C ab. Anschliessend setzt man 2 000 cms n-Natronlauge zu und rührt das Gemisch 5 min. Man filtriert und wäscht den Rückstand zweimal mit je 150 cm3 n-Natronlauge und zweimal mit je 250 cms Wasser.

Man kühlt das dunkelrote Filtrat ab und säuert mit 5n-Salzsäure an.

Es scheidet sich eine Festsubstanz ab, die man abtrennt und trocknet. Man erhält 89 g (60go) Thiosemicarbazon des 4-Brom-3-methyl-5-formyl-isothiazols vom F= 205-2100C (Zers.), das nach Umkristal-
EMI3.1

F= 220-224 C (Zers.)verwendet.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Brom - 3-methyl-5- (2'-benzolsulfonyl-hydrazinocarbonyl) -iso- thiazol wurde aus 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäure erhalten. Es sind zwei verschiedene Arbeitsweisen möglich : a) Man löst 454g (3, 22Mol) 3'-Methylisothiazol-5-carbonsäure in einer Lösung von 538 g (6, 40 Mol)
Natriumbicarbonat in 4, 5 l Wasser und setzt innerhalb von 90 min zu der Lösung unter kräftigem Rühren
564 g (3, 52 Mol) Brom zu. Man rührt noch 4 h und lässt dann über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Man bringt das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer 50% igen Natriumhydroxydiösung auf PH 10.

Dann behandelt man mit 20 g Aktivkohle und filtriert. Durch Ansäuern des Filtrats mit etwa 700 cms konzentrierter Salzsäure auf PH 2 erhält man 4-Brom-3-methyl-isothiazol-5-carbonsäure (534 g; 76%) vom F = 202-2030C.

Man setzt 38 g (0, 171 Mol) 4-Brom-3-methyl-isothiazol-carbonsäure zu 100 cm3 Thionylchlorid zu und erhitzt unter Rückfluss, bis man eine klare Lösung erhält (60 min).

Man destilliert das überschüssige Thionylchlorid ab und fraktioniert den Rückstand durch Destillation im Vakuum. Man erhält 30 g (73%) 4-Brom-3-methyl-isothiazol-5-carbonsäurechlorid vom Kp = 123-126 C.

Man setzt tropfenweise unter Rühren 62 g (0, 258 Mol) 4-Brom-3-methyl-isothiazol-carbonsäurechlorid zu 200 cm3 trockenem Methanol unter Rückfluss zu. Dann entfernt man das überschüssige Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck und erhält als Rückstand 56 g (91%) 4-Brom-3-me- thylisothiazol-5-carbonsäure-methylester vom F = 76-780C.

Man löst 56 g (0,237 Mol) 4-Brom-3-methylisothiazol-4-carbonsäure-methylester in 600 cms trockenem Methanol und setzt innerhalb von 10 min unter Rühren 12,5 cm3 (0, 25 Mol) HydrazinhydrÅat zu.

Man hält das Reaktionsgemisch 10 min unter Rückfluss und kühlt dann in Eis.

Man trennt die abgeschiedene Festsubstanz ab und trocknet. Man erhält so 41 g (75%) 4-Brom-3-me- thyl-5-hydrazinocarbonyl-isothiazol vom F = 166-1680C.

Man suspendiert 35 g (0, 149 Mol) 4-Brom-3-methyl-5-hydrazinocarbonyl-isothiazol in 150 cm3 trockenem Pyridin bei -50C und setzt 35, 3 g (0, 200 Mol) Benzolsulfonylchlorid in einer solchen Zeitspanne zu, dass die Temperatur unter OOC bleibt. Man lässt das Gemisch wieder auf Zimmertemperatur kommen und erhitzt einige Minuten bei 40 C, um restliche Festsubstanz zu lösen. Man lässt 1 h stehen und giesst die Lösung dann auf ein Gemisch von 200 cms konzentrierter Salzsäure und etwa 750 g Eis.

Man erhält ein viskoses Öl, das sich langsam verfestigt. Man nimmt die Festsubstanz in 200 m1 Äthanol auf und erhitzt sie 15 min zum Sieden. Man kühlt ab und filtriert das Produkt ab. Nach Trocknen bei 800C erhält man 44 g (79%) 4-Brom-3-methyl-5- (2'-benzolsulfonyl-hydrazinocarbonyl)-isothiazoL b) Man setzt 578 g (2,4 Mol) 4-Brom-3-methylisothiazol-5-carbonsäurechlorid (hergestellt wie oben beschrieben), gelöst in 750 cm3 Chloroform, innerhalb von 1 h zu einer siedenden Lösung von 414 g (2,4 Mol) Benzolsulfonylhydrazid in 4000 cm3 Chloroform unter Rühren zu. Man hält das Gemisch 4 h unter Rühren unter Rückfluss. Man kühltab und erhält 720g (8fP/o) 4-Brom-3-methyl-5-(2'-benzolsulfonyl- -hydrazinocarbonyl)-isothiazol.

Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man durch Abkühlen eine zweite Fraktion des Produktes (65 g = 7% der Theorie).

Beispiel 3 : Man setzt 0, 66 g (0, 0052 Mol) 3-Methyl-5-formyl-isothiazol zu einer Lösung von 3, 00 g (0, 033 Mol) Thiosemicarbazid in 10 cm3 Wasser und 3 cm3 konzentrierter Salzsäure zu.

Man lässt 1/2 h stehen, filtriert und trocknet. Man erhält 0. 42 g (42%) Thiosemicarbazon des 3-Methyl- 5- formyl-isothíazols.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Methyl-5-formyl-isothiazol kann nach zwei Arbeitsweisen, bei welchen man von 5-Brom-3-methyl-isothiazol oder von 5-Cyano-3-methyl-isothiazol ausgeht, hergestellt werden : a) Zu einer auf -700C gehaltenen Lösung von 3, 55 g (0, 55 Mol) Butyllithium in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran setzt man unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 25 min eine Lösung von 8, 9 g (0, 05 Mol) 5-Brom-3-methyl-isothiazol in 50 cm3 Tetrahydrofuran zu.

Nach 5 min bei -700C setzt man auf einmal 4,01 g (0, 55 Mol) Dimethylformamid in 5 cm3 Tetrahydrofuran zu.

Man rührt weiter, während man das Gemisch wieder auf Zimmertemperatur kommen lässt, und setzt dann 40 cm3 2n-Salzsäure zu. Das Gemisch trennt sich ; man trocknet die organische Schicht und dampft sie ein. Die zurückbleibende Flüssigkeit wird fraktioniert destilliert, wobei man 2, 5 g (390/0) 3-Methyl-
EMI4.1
b) Man setzt 19, 2 g (0, 60 Mol) wasserfreies Methanol innerhalb von 20 min zu einer Suspension von 9, 5 g (0, 24 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm3 Äther bei OOC zu. Anschliessend gibt man 20 g (0, 16 Mol) 5-Cyano-3-methyl-isothiazol in 100 cm3 Äther zu, wobei das Reaktionsgemisch bei OOC gehalten wird. Nach 2 h setzt man 40 cm3 Wasser zu dem Reaktionsgemisch zu und anschliessend 200 ems 2n-Schwefelsäure.

Man trennt die ätherische Schicht ab, trocknet und dampft ein. Man erhält ein Öl, das durch fraktionierte Destillation 6g (30%)3-Methyl-5-formyl-isothiazol vom Kp24=105-112 C liefert.

Beispiel 4 : Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, ersetzt jedoch das Thiosemicarbazid durch 4', 4'-Dimethyl-thiosemicarbazon und erhält so das 4',4'-Dimethyl-thiosemicarbazon des 3-Methyl- -5-formyl-isothiazols vom F= 168-1700C (Zers.).
EMI4.2
5 : Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, ersetzt jedoch das Thiosemicarbazid durch- 5-formyl-isothiazols vom F = 276-278 C (Zers. ).

Beispiel 6 : Man löst 3, 4 g (0, 024 Mol) 5-Acetyl-3-methyl-isothiazol in 50 cm Methanol und setzt eine Lösung von 2, 0, g (0, 022 Mol) Thiosemicarbazid in 25 ml 2n-Salzsäure zu. Nach 6 h trennt man die gebildeten gelben Kristalle ab, trocknet und erhält so 2. 65 g (56%) Thiosemicarbazon des 5-Acetyl-3-methyl-isothiazols.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Acetyl-3-methyl-isothiazol kann nach zwei verschiedenen Arbeitsweisen, wobei man von 5-Cyano-3-methyl-isothiazol oder von 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäure ausgeht, hergestellt werden : a) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid in Äther (hergestellt aus 5, 7 g Magnesium. 31. 9 g Methyljodid und 250 cms Äther) setzt man tropfenweise innerhalb von 30 min eine Lösung von 12, 4 g (0, 10 Mol) 5-Cyano-3-methyl-isothiazol in 60 cm3 Äther zu.

Man hält 4 h unter Rühren unter Rückfluss und giesst dann auf ein Gemisch von 250 ems 2n-Schwe- felsäure und etwa 250 g Eis. Man lässt 30 min stehen, führt dann eine Dampfdestillation durch und extrahiert das Destillat mit Äther. Man trocknet den Ätherextrakt, entfernt den Äther und unterwirft den
EMI4.3

Man setzt 40 g (0, 25 Mol) 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäurechlorid tropfenweise innerhalb von 20 min zu 200 cm3 trockenem Äthanol zu. Man hält 10 min unter Rückfluss und destilliert dann das überschüssige Äthanol ab. Man unterwirft den Rückstand einer fraktionierten Destillation im Vakuum und erhält 39, 5 g (93%) 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäure-äthylester vom Kpg = 1000C.

Man setzt ein Gemisch von 48 g (0, 28 Mol) 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäure-äthylester und 63 g (0,72 Mol) Essigsäureäthylester zu einer warmen Suspension von 31,7 g (0, 446 Mol) Natriumäthylat in 150 ems wasserfreiem Toluol zu.

Man hält unter Rühren 6 h unter Rückfluss und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein.

Man behandelt den Rückstand mit 300 cm3 2n-Essigsäure und extrahiert mit Äther. Man trocknet den Extrakt, verdampft den Äther und unterwirft den Rückstand einer fraktionierten Destillation. Man erhält
EMI5.1
Salzsäure und 60 cm3 Dioxan 2 h unter Rückfluss. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äther.

Man trocknet, entfernt den Äther und unterwirft den Rückstand einer fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck.

Man erhält 3, 65 g (550/0) 5-Acetyl-3-methyl-isothiazol vom Kp12=108-110 C.

Beispiel 7 : Man arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben, ersetzt jedoch das 5-Acetyl-3-methyl- - isothiazol durch 5-Acetyl-4-brom-3-methyl-isothiazol und erhält so das Thiosemicarbazon des 5-Acetyl-4-brom-3-methyl-isothiazols vom F = 209-212 C.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Acetyl-4-brom-3-methyl-isothiazol wird wie folgt, ausgehend
EMI5.2
Äthanol an Stelle des Methanols. Aus 216 g (0, 92 Mol) 4-Brom-3-methyl-isothiazol-5-carbonsäurechlorid erhält man 201 g (90P/o) 4-Brom-3-methyl-isothiazolcarbonsäure-äthylester vom Kp-134-136 C.

Man setzt eine Lösung von 28,5 g (0,114 Mol) 4-Brom-3-methyl-isothiazol-5-carbonsäure-äthylester zu einer warmen Suspension von 12, 9 g (0, 19 Mol) Natriumäthylat in 70 cm3 trockenem Toluol zu. Man hält das Reaktionsgemisch unter Rühren 6 h unter Rückfluss und entfernt dann das Toluol unter vermindertem Druck. Man behandelt den Rückstand mit 200 cm3 2n-Essigsäure und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt liefert nach Trocknen und Eindampfen 26, 5 g (80%) 4-Brom-3-methyl-5-äthoxycarbonylacetyl- - isothiazol vom F = 63-66 C.

Man erhitzt ein Gemisch von 10 g (0, 034 Mol) dieses 4-Brom-3-methyl-5-äthoxycarbonylacetyl-
EMI5.3
isothiazols,aktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äther. Man dampft den Ätherextrakt ein und unterwirft den Rückstand einer fraktionierten Destillation im Vakuum. Man erhält 4, 44g (59%) 5-Acetyl-4-brom-3-me- thyl-isothiazol vom KP16 = 134-1370C.

Die meisten der als Ausgangsprodukte verwendeten Isothiazolderivate sind neue Verbindungen.

Gewisse von ihnen wurden bereits in der Literatur beschrieben (Adams und Slack, J. Chem. Soc.

[1959], S. 3061-3072). Die neuen Verbindungen können nach Methoden, die den in der Literatur beschriebenen analog sind oder analog den in den genannten Beispielen angeführten Methoden hergestellt werden.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Isothiazolderivate der allgemeinen Formel I : EMI5.4 in der R einen niedrigen Alkylrest, R2 ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder einen Nitro- oder Aminorest und R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten und R4 und R5, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Hydroxyalkyl- oder niedrigen Alkoxyalkylrest darstellen, oder mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen sechsgliedrigen gesättigten Heterocyclus, wie z.

B. einen Morpholino- oder Piperazinorest bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> in der X den Rest R oder einen Arylsulfonylhydrazinorest bedeutet, oder eines ihrer Acetal-, Diacetat-, Oxim- oder Semicarbazonderivate mit einem Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel III : EMI6.1 oder einem seiner Additionssalze in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV: EMI6.2 in der Ar einen Arylrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Ausgangsstoff verwendet und die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares Lösungsmittel Glycerin oder Äthylenglykol und als alkalisches Kondensationsmittel ein Alkalicarbonat verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 130 und 1700C durchführt.

4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydraten der allgemeinen Formel : EMI6.3 mit einem Alkalithiocyanat in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt.