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Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisoxazolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisoxazolen der allgemeinen Formel
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worin
R eine niedere Alkylgruppe, bevorzugt eine Methylgruppe, und
R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, bedeuten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
Ri und R dasselbe wie oben und
Rg, Rund R niedere Alkylgruppen bedeuten, mit einer Mineralsäure behandelt.
Als Mineralsäuren kommen beispielsweise folgende in Betrahct: Bromwasserstoffsäure,Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder, bevorzugt, Salzsäure. Die Abspaltung der tertiären Alkylgruppe aus Verbindungen der Formel IV zwecks Gewinnung der Verbindungen der Formel V kann z. B. mit konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur, mit konzentrierter Schwefelsäure bei tieferen Temperaturen oder mit verdünnter Salzsäure vorgenommen werden.
Die neuen Verbindungen der Formel IV stellt man dadurch her, dass man eine Verbindung der Formel
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worin
Rl und R dasselbe wie oben bedeuten, mit Isobutylen oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rg-Rsdasselbe wie oben bedeuten und
X für J, Cl, Br, OH, CIO, oder eine RO-SOa-Gruppe (R = niederes Alkyl) steht, in Gegenwart einer Mineralsäure zu einem quartären Isoxazoliumsalz der allgemeinen Formel
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worin
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bindung der allgemeinen Formel IV umsetzt.
Als Mineralsäuren, wie sie bei der Quaternisierung von Verbindungen der Formel II zu solchen der Formel III verwendet werden können, seien beispielsweise Schwefelsäure und Phosphorsäure genannt.
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rung auch in Abwesenheit einer Mineralsäure oder einer Arylsulfonsäure durchgeführt werden. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel II als Quaternisierungsmittel entspricht das Symbol Xt der Formel III in der Regel dem Symbol X der Formel IL Bei Verwendungvonisobutylenals Quaternisierungs- mittel steht XI für das Anion der verwendeten Mineralsäure.
Als Basen für die Überführung von Verbindungen der Formel III in solche der Formel IV kommen beispielsweise in Betracht : Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd ; Alkalimetallcarbonate oder-bicarbonate, wie Natriumbicarbonat ; aliphatische tertiäre Amine, wie Trialkylamine, z. B. Trimethylamin oder Triäthylamin.
Die3-Aminoisoxazole der Formel V sind Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden,
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Das aus der brit. Patentschrift Nr. 875, 458 bekanntgewordene, über einen Hofmann'schen Abbau verlaufende Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol stellt kein befriedigendes, allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisoxazolen dar. In verstärktem Masse gilt dies für das z. B. in der brit. Patentschrift Nr. 814,276 erwähnte, über einen Curtius'schen Abbau verlaufenden Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol. Der in dersüdafrikanischenPatentschrift No. 2413/63 (vgl. auch die nachveröffentlichte österr. Patentschrift Nr. 242136) beschriebenen Reaktionsfolge, ist das vorliegende Verfahren insofern überlegen, als es bessere Ausbeuten, besonders bei der Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol, liefert.
Unter einer niederen Alkylgruppe ist im vorliegenden Rahmen eine Alkylgruppe mit 1- 7 C- Atomen zu verstehen, wobei die Gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispiele solcher Gruppen sind : Äthyl, Isopropyl, Hexyl, Heptyl, vorzugsweise jedoch Methyl.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
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Be is pie I 1 : a) Ein Gemisch von rohem 5-Methylisoxazol (0, 85 g) und tert. Butyljodid (1, 85g) wird in einem Ölbad 40 min auf 90 - 950 erhitzt. Beim Abkühlen wird die Mischung zum grössten Teil fest. Sie wird mit 5 ml trockenem Äther behandelt, im Vakuum getrocknet, mit 5 ml Äthylacetat be- handelt und schliesslich mit dem letzteren Lösungsmittel gewaschen. Man erhält so 2,03 g 2-tert. Bu- I tyl- 5 - methylisoxazoliumjodid vom Schmelzpunkt 105 - 1080. Nach Umkristallisation aus Ätha-
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(5, 4 g) und Wasser (70 ml) wird unter Rühren in einem Eisbad gekühlt. Zu diesem Gemisch gibt man 1m
Verlaufe von 40 min ungefähr 23 g einer 25% eigen wässerigen Natriumhydroxyd-Lösung, wobei ein PH ) von etwa 7 erreicht wird.
Unter fortgesetztem Rühren und Kühlen während ungefähr 1 h entsteht ein dichter Niederschlag. Das Eisbad wird entfernt und man lässt die Temperatur im Verlaufe von etwa 50min auf 20, 50 steigen. Das Gemisch wird dann auf dem Dampfbad 20 min gerührt, wobei eine Temperatur von 85 bis 890 erreicht wird. Nach Abkühlen, Filtrieren und Trocknen erhält man 8, 48 g bräunliches 3-tert. Butylamino-5-methylisoxazol vom Schmelzpunkt 100-102, 5 . Nach Umkristallisation aus 20 ml 50 !) igem Äthanol-Wasser erhält man 7,98 g Kristalle vom Schmelzpunkt 102 -1030. c) EinGemisch von 3-tert.
Butylamino-5-methylisoxazol (20, 0 g) und 160 ml 6 n Salzsäurewird in einem Kolben, der mit einem Kondenser und einer Vorrichtung zur Rückführung von Wasser und kon- tinuierlicher Entfernung von tert. Butylchlorid versehen ist, gebracht. Der Kolben wird in einem Ölbad erhitzt, dessen Temperatur in 18 min auf 1350 erhöht wird. Bei dieser Temperatur beginnt die Destilla- tion des tert. Butylchlorid. Das Erhitzen wird fortgesetzt, indem die Temperatur des Ölbades im Ver- laufe von 30 min auf 1500 erhöht wird. Es werden 9,5 ml tert. Butylchlorid aufgefangen. Die Reaktion wird dann durch Kühlung des Gemisches in einem Eisbad auf eine Temperatur unterhalb 100 unterbro- chen. Das Gemisch wird hierauf unter Rühren neutralisiert, indem man vorsichtig Natriumbicarbonat (77, 4 g) portionenweise im Verlaufe von 32 min hinzugibt.
Man lässt das Gemisch dann unter Rühren 21 warm werden und extrahiert es dann dreimal mit je 60 ml Äthylacetat. Nach Trocknen mit Na- triumsulfat wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck durch gelindes Erwärmen entfernt. Man er-
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- 610Beispiel 2: a) Eine Suspension enthaltend 50, 4 g 2-tert. Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat, 14,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 210 ml Wasser wird in einem Eisbad unter starkem Rühren gekühlt. Dann werden im Verlaufe von 1,25 h bei 4 - 50 66,3 g 25% ige wässerige Natriumhydroxydlösung zugegeben. Das PH der resultierenden Lösung ist zu diesem Zeitpunkt ungefähr 7. Das Eisbad wird entfernt. Man lässt die Temperatur im Verlaufe von 20 min auf 130 steigen und gibt 1 ml Essigsäure zu. Das Gemisch wird 1, 1 h gerührt, während welcher Zeit die Temperatur auf 22, 50 steigt und sich ein dichter weisser Niederschlag ausscheidet. Schliesslich wird das Gemisch auf dem Dampfbad erhitzt und 20 min bei 80 - 900 gerührt. Beim Kühlen im Eisbad werden braune Kristalle von 3 - tert.
Butylamino-5-methylisoxazol erhalten. Nach Filtration, Waschen im Wasser und Trocknen 1m Vakuum über Kaliumhydroxyd beträgt die Ausbeute 27,6 g und der Schmelzpunkt 98 - 1000. Die braune Farbe kann weitgehend entfernt werden durch kräftiges Rühren des Gemisches während 1 h mit 5 Vol.-Teilen Wasser und 1 Teil Natriumbisulfit. Zur Umkristallisation wird die Substanz in 33 ml warmem Äthanolgelöst und die Lösung mit 33 ml warmem Wasser verdünnt. Schmelzpunkt 102-1030 ; Ausbeute 24, 6 g. b) Eine Lösung enthaltend 10 g 3-tert. Butylamino-5-methylisoxazol und 80 ml einer l : l Lösung von konzentrierter Salzsäure-Wasser wird zum Sieden gebracht. Während 50 min wird das niedriger siedende Material (vermutlich tert. Butylchlorid, das sich beim hydrolytischen Prozess bildet) abdestilliert.
Es werden ungefähr 4,5 ml tert. Butylchlorid aufgefangen. Das Gemisch wird gekühlt und unmittelbar danach in einem Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Die Lösung wird mit etwa 4,5 ml einer 50% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt (PH ungefähr 10) und schliesslich fünfmal mit je 40 ml Äther extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat werden die kombinierten Ätherextrakte im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird im Vakuum über Kaliumhydroxyd weiter ge- trocknet. Das Produkt wird in 10 ml trockenem Äther gelöst und dann zur Kristallisation gebracht. Man erhält 4,87 g Kristalle von 3-Amino-5-methylisoxazol vom Schmelzpunkt 61-62, 5 .
Beispiel 3 : 0, 5g 3-tert. Butylamino-5-methylisoxazol werden unter Rühren zu 5mlineinem Eisbad gekühlter konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch auf 250 erwärmen gelassen. Nach 10 min Stehen bei dieser Temperatur wird die trübe Mischung in ein 5 g
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Eis enthaltendes Gefäss gegossen, worauf mittels eines Eisbades weitergekühlt wird. Unter fortwährendem Kühlen setzt man 5 ml Wasser zu und dann tropfenweise 9,6 ml 50% ige wässerige Natriumhydroxydlösung. Innerhalb kurzer Zeit bildet sich ein dicker Niederschlag von Natriumsulfat und eine braune ölige Schicht. Das Gemisch wird sechsmal mit je 10 ml Äther extrahiert.
Die kombinierten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,42 g eines halbkristallinen Rückstandes von rohem 3-Amino-5-methylisoxazol erhält.
Beispiel 4 : a) 97 g 4,5-Dimethylisoxazol werden unter Rühren in einem 11 Kolben in einem Ölbad auf 1000 erhitzt. Im Verlaufe von 30 min gibt man tropfenweise bei 100 - 1090 92 g tert. Butyljodid zu. Nach Zugabe von 2/3 dieser Substanz setzt die Kristallisation ein. Nach Beendigung der Zugabe hält man die Temperatur noch 20 min auf 100 - 1090. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und kräftig mit Äther (400 ml) gerührt. Man erhält dabei schwachgelbe Kristalle, welche filtriert, mit Äther gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet werden. Das so in einer Ausbeute von
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bis 860/90 mm.
2-tert. Butyl-4,5-dimethylisoxazoliumjodid kann auch wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch enthaltend 20 g 4,5-Dimethylisoxazol, 38 g tert. Butyljodid und 100 ml Heptan wird unter Rühren auf einem Dampfbad 22 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Heptan abdekantiert und der Rückstand mit 100 ml Äther kräftig gerührt und dann filtriert. Das rohe Produkt wird im Filter dreimal mit je 20 ml Äther gewaschen (42,2 g ; Schmelzpunkt 137-1400). Nach Umkristallisation aus Äthanol (85 ml) und Äther (500 ml) erhält man schwachgelbe Kristalle, die getrocknet werden. Ausbeute : 38,6 g ; Schmelzpunkt 150-1510. b) 116 g 2-tert. Butyl-4, 5-dimethylisoxazoliumjodid und 29 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 580 ml Wasser gelöst.
Im Verlaufe von 30 min werden bei 50 unter Kühlen mit Eis 66, 1 g tiges wässeriges Natriumhydroxyd zugegeben. Nach Kühlen mit Eis während 1 h wird das Eisbad entfernt. Das Reaktionsgemisch wird darauf unter Rühren bei Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wird das Ge- misch auf dem Dampfbad auf 850 erhitzt (10 min) und während 20 min über 850 gehalten. DasGemisch wird dann 30 min in Eis gekühlt und hierauf filtriert. Das so erhaltene 3-tert. Butylamino-4, 5-dimethylisoxazol wird mit kaltem Wasser gewaschen. Ausbeute 54 g ; Schmelzpunkt 128-1300.
Das Produkt enthält eine geringe Menge (5-10 i !)) von 5-tert. Butylamino-3, 4-dimethylisoxazol.
Eine zur Analyse aus verdünntem Äthanol umkristallisierte Substanzprobe schmilzt bei 131-1330. c) 40g 3-tert. Butylamino-4,5-dimethylisoxazol werden mit 200 ml 6 n Salzsäure 1 h unter Rückfluss erhitzt und dabei das sich bildende tert. Butylchlorid fortlaufend entfernt. Das Ölbad wird bei 1500 gehalten. Fast alles tert. Butylchlorid (17 g) wird in den ersten 15 min aufgefangen. Die Salzsäure wird dann bei einer Badtemperatur von 750 im Verlaufe von 30 min im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 40 ml Wasser gelöst und filtriert. Unter Rühren und Kühlen unter 300 gibt man tropfen-
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filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Ausbeute 19,6 g ; Schmelzpunkt 114-1160. Nach Umkristallisation aus 60 ml Wasser und Entfärbung mit Tierkohle ist der Schmelzpunkt unverändert. Ausbeute 17, 1 g.
Die Abspaltung der tertiären Butylgruppe aus 3-tert. Butylamino-4, 5-dimethylisoxazol gelingt auch mit konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur, mit konzentrierter Schwefelsäure bei niedrigeren Tem- peraturen und schliesslich auch mit verdünnter Salzsäure. Im allgemeinen ist die Abspaltung der Alkylgruppe nach 5 - 10 min unter Rückfluss zum grössten Teil beendigt.
Beispiel 5 : 24, 9 g 5-Methylisoxazol werden unter Rühren und Kühlung mit einem Eisbad zu 52,6 g 95% iger Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur während etwa 20 min bei 5 - 100 gehalten wird. Unter fortgesetztem Kühlen und Rühren werden dann im Verlaufe von 15 min bei 8 - 100 22, 2 g tert. Butanol zugegeben. Das Gemisch wird weitere 10 min bei 8-100 gerührt. Schliesslich wird das Bad entfernt und das Gemisch erwärmen gelassen. Die Temperatur steigt nach 18 min auf ein Maximum von 410 und fällt dann nach 7 min auf 370. Das Gemisch wird nun unter Rühren 2 h bei 85 - 900 gehalten. Nach Abkühlen unter 500 wird das Gemisch unter Rühren in einen Kolben enthaltend 21,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 450 ml kaltes Wasser (50) und 180 g zerstossenes Eis gegeben.
Es wird eine Temperatur von-20 erhalten. Zu dieser sauren Lösung fügt man im Verlaufe von 30 min portionenweise 111 g Natriumbicarbonat. Dabei ist keine äussere Kühlung nötig. Die Temperatur hält sich unter 60. Das PH der Lösung ist zu diesem Zeitpunkt ungefähr 7. Das Gemisch wird dann im
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Verlaufe von 12 min auf 650 erhitzt. Während 20 min wird dann eine Innentemperatur von 65 bis 700 eingehalten, worauf man 9, 0 g Essigsäure auf einmal zugibt und weitere 20 min bei 700 rührt. Das Gemisch wird schliesslich gekühlt und filtriert. Die Kristalle werden mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Die Ausbeute an rohem 3-tert. Butylamino-5-methyI1soxazol vom Schmelzpunkt 100 - 1010 beträgt 36,0 g.
Zur Umkristallisation werden 31,0 g Rohproduktin 39 ml warmem Äthanol gelöst und mit 37 ml warmem Wasser behandelt. Man erhält so 29, 1 g Produkt vom Schmelzpunkt 101-102 .
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oben bereits beschriebene- 20 zu 34, 6g eisgekühlter Schwefelsäure gegeben. Unter fortgesetztem Rühren und Kühlen werden dann im Verlaufe von 8 min bei 0 bis-40 18, 5 g tert. Butylchlorid zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und man lässt die Temperatur während etwa 20 min auf 230 steigen. Das Reaktionsgefäss wird mit einem
Rückflusskühler versehen und mittels eines Ölbades erhitzt. Die Innentemperatur bleibt dank des unter
Rückfluss siedenden tert. Butylchlorid bei 530. Es wird Chlorwasserstoff freigesetzt. Das Erhitzen wird total 6,3 h fortgesetzt, wobei die Innentemperatur auf 660 steigt.
Das Bad wird entfernt, die Mischung
14h stehen gelassen und dann wieder unter Rühren 2 h auf 85 - 880 (Innentemperatur) erhitzt. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Gefäss gegossen, das 14,0 g Hydroxylamin-hy- drochlorid, 160 ml Wasser und 120g Eis enthält. Die resultierende saure Lösung wird portionenweise mit
74 g Natriumbicarbonat unter Kühlen in einem Eisbad versetzt, so dass die Innentemperatur 100 nicht übersteigt, was ungefähr 20 min erfordert, Das Gemisch wird dann für 15 min auf einem Wasserbad auf eine Innentemperatur von 60 bis 700 erwärmt. Nun werden 6 ml Essigsäure zugegeben. Während weite- ren 15 min wird eine Innentemperatur von 700 aufrecht erhalten. Nach Kühlen auf 200 wird das Gemisch filtriert.
Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Man erhält so 20, 8 g 3-tert. Butylamino-5-methylisoxazol vom Schmelzpunkt 101-102 .
Zur Umkristallisation wird die Substanz in 25 ml heissem Äthanol gelöst und mit 25 ml warmem Wasser behandelt. Ausbeute 19, 8 g ; Schmelzpunkt 101-1030.
Die Hydrolyse des erhaltenen 3-tert. Butylamino-5-methylisoxazolszum3-Amino-5-methyllsoxazol kann auf die oben bereits beschriebene Art durchgeführt werden.
Beispiel 7 : a) Man gibt im Verlaufe von 15 min 16, 6 g 5-Methylisoxazol tropfenweise und un- ter Rühren zu 35 g 95% iger Schwefelsäure, die mittels eines Kältebades bei 5-100 gehalten wird. Das Kältebad wird entfernt und Isobutylen eingeleitet. Die Reaktionstemperatur steigt dabei auf 30 - 350, wo sie durch gelindes Erwärmen gehalten wird. Nach 50 min wird die Isobutylenzufuhr unterbrochen (Gewichtszunahme 7,05 g) und das Gemisch 2 h bei 85 - 900 gehalten. Dann wird das Gemisch auf 300 abgekühlt und erneut Isobutylen eingeleitet (35 min bei 30 - 350j 10 min unter Erwärmen auf 50 ; 2h bei 500).
Es werden total 10, 22g Isobutylen aufgenommen. b) Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 h stehen gelassen und dann auf ein Gemisch enthaltend 300 ml kaltes Wasser, 14,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 120 g Eis gegossen. Die Reaktionstemperatur fällt auf-50. Im Verlaufe von 30 min werden dann vorsichtig und portionenweise 74 g Natriumbicarbonat zugegeben. So wird das Gemisch auf ein PH von ungefähr 7 gebracht
Das Gemisch wird auf 650 erhitzt und diese Temperatur 20 min aufrecht erhalten. Dann werden 6 g Essigsäure auf einmal zugegeben. Das Erwärmen wird 20 min fortgesetzt. Das Gemisch wird auf 200 abgekühlt, filtriert und das Produkt mit kaltem Wasser gewaschen.
Man erhält so 23,3 g rohes 3-tert. Butylamino-5-methylisoxazol vom Schmelzpunkt 97 - 990. Das rohe Produkt wird in heissem Äthanol (35 ml) gelöst und durch Zugabe von warmem Wasser (35 ml) zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute 19, 5 gi Schmelzpunkt 100 -1010. c) Auf die bereits oben beschriebene Art kann das erhaltene 3-tert. Butylamino-5-methylisoxazol zu 3-Amino-5-methylisoxazol hydrolysiert werden.
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