AT218006B

AT218006B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Acyl-4-aminophenoläthern und ihren Salzen

Info

Publication number: AT218006B
Application number: AT498559A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1958-07-12
Filing date: 1959-07-08
Publication date: 1961-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Acyl-4-aminophenoläthern und ihren Salzen Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 2-Acyl-4-aminophenoläthern der allgemeinen Formel
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In dieser Formel haben die einzelnen Reste die folgenden Bedeutungen : R = Wasserstoff oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ; R = Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alyklrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiger oder verzweigter Acyloder Oxyacylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ; R2 = ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-11 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ; Ra = Wasserstoff, Halogen, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Acylaminorest ;

R4 = Wasserstoff oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ; R5 = Wasserstoff, Halogen oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ; Ra = Halogen, eine Hydroxylgruppe, ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit l-4 Kohlenstoffatomen, ein aliphatischer Acyloxyrest mit 1-4 Kohlen-. stoffatomen oder ein Halogenmethylrest ; n = die Zahl 0, 1 oder 2.

Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren, die zur Herstellung derartiger Verbindungen geeignet sind, hergestellt werden. Gemäss der vorliegenden Erfindung kann die Herstellung dieser Verbindungen oder ihrer Salze dadurch erfolgen, dass man ein substituiertes Acylaminophenol der allgemeinen Formel
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worin R, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalisalz desselben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Y ein Halogenatom oder den Tösylrest bedeutet und R4, Rg, R und n die oben angegebene Bedeutung haben, allenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen oder aromatischen Nitroverbindungen, oder in wässeriger Suspension, nötigenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B.

Alkaliamiden, Alkalialkoholaten, Alkalihydroxyden,

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gruppe austauscht, worauf die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die Salze übergeführt werden.

Bei der Verwendung von Verbindungen der Formel III, in denen Y Chlor oder Brom bedeuten und R4 die angegebene Bedeutung hat, empfiehlt sich der Zusatz einer katalytischen Menge (1/100-1110 Äquiva- lent) von Kaliumjodid zur Beschleunigung der Reaktion.

Es ist zweckmässig, die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, auszuführen, um die oxydierende Wirkung des Luftsauerstoffes auszuschalten.

Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Umsetzung in höheren, mit Wasser nicht mischbaren Alkoholen, z. B. Butanol, in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumcarbonat durchzuführen. Man geniesst dadurch den Vorteil, wegen des guten Lösungsvermögens des Butanols, mit einem kleinen Reaktionsvolumen auszukommen, das entstehendeWasser laufend über einen Wasserabscheider entfernen und so den Vorgang der Reaktion beobachten zu können. Die Carbonate wirden als relativ schwache Alkalien besonders wenig verharzend ; hiebei ist die Verwendung von Stickstoff als Schutzgas ausserdem nur zu Beginn der Reaktion erforderlich, da während der Reaktion genügend Kohlendioxyd gebildet wird.

Für den Fall, dass nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren Verbindungen erhalten werden, in denen Rund/oder R1 Wasserstoff bedeuten, können diese Verbindungen, wie bereits erwähnt, gegebenenfalls nachträglich alkyliert und/oder acyliert werden.

Die Alkylierung erfolgt dabei nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten oder Sulfosäurealkylestern in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, Alkaliamiden oder Alkalialkoholaten, in wässeriger Suspension oder in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder Kohlenwasserstoffen. Hiebei werden Monooder Dialkylierungsprodukte erhalten.

Die Acylierung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Reaktion mit den Halogeniden, Anhydriden oder Estern von aliphatischen Carbonsäuren oder Oxycarbonsäuren mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Die Acylierung kann entweder mit den Verbindungen der Formel I, in denen R und R1 Wasserstoff bedeuten, direkt oder mit den nach der oben beschriebenen Alkylierung erhaltenen N-Monoalkylierungsprodukten durchgeführt werden.

Falls man nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen Produkte erhält, in deren Formel Ra einen Hydroxylrest bedeutet, so können diese gewünschtenfalls noch weiter umgesetzt werden, wobei man dann Verbindungen erhält, in denen Ra einen aliphatischen Acyloxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Zu diesem Zwecke bedient man sich einer Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, Ri, R, Rg, R4, R5 und n die angegebene Bedeutung haben, mit den Halogeniden, einfachen Estern oder Anhydriden aliphatischer Carbonsäuren mit 1-4 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, Alkaliamiden, Alkalialkoholaten oder den Alkalisalzen der einzuführenden Säuren, vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 2000 C.

Erhält man nach den weiter oben angegebenen Arbeitsweisen Produkte der allgemeinen Formel
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worin Hal ein Halogen bedeutet und R, R, R2, R3, R4, Rs und n die angegebene Bedeutung haben, so lässt sich durch Kondensation mit Verbindungen der allgemeinen Formel Me-O-R6, worin Me ein Alkalimetall bedeutet und R6 die angegebene Bedeutung, ausser Halogen, Hydroxyl oder Halogenmethyl hat, das Halogen in der Verbindung der Formel VII durch eine Alkoxy-oder Acyloxygruppe austauschen. Man führt die Reaktion am zweckmässigsten in Gegenwart organischer Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 200 C, vorteilhaft bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, aus.

Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid.

Die Verbindungen der Formel I können, wenn R und R Wasserstoffstome oder Alkylgruppen bedeuten, in Form ihrer Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure usw., isoliert werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine gute antipyretische, antiphlogistische und analgetische Wirkung ; sie übertreffen in ihren Eigenschaften z. B. das p-Äthoxy-acetanilid. Ein wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen liegt darin, dass sie im Organismus eine geringere Methämoglobinbildung veranlassen als das p-Äthoxy-acetanilid. Die pharmakologische Wirkung der neuen, erfindungsgemäss erhaltenen Äther übertrifft ferner die der aus der Literatur bekannten Acylaminophenolderivate.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.

Beispiel l : (2-Acetyl-4-acetaminophenyl)- (ss-methoxyäthyl)-äther :
In einem mit Rührer, Wasserabscheider, Rückflusskühler, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter ausgestatteten Dreihalskolben werden 193 g (1, 0 Mol) 2-Acetyl-4-acetaminophenol mit 138 g (1, 0 Mol) Kaliumcarbonat und 1500 cm3 n-Butanol zum Sieden erhitzt, bis eine in dem Gemisch etwa enthaltene Feuchtigkeitsmenge im Wasserabscheider abgeschieden ist. Dann lässt man 230 g (0, 1 Mol) p-Toluolsulfonsäure- ss-methoxyäthylester innerhalb einer halben Stunde einlaufen und hält noch 4 Stunden unter Rückfluss, wobei sich im Wasserabscheider das während der Reaktion entstandene Wasser abscheidet.

Man destilliert das Butanol unter Vakuum ab und giesst den heissen, flüssigen Rückstand unter Rühren in eiskaltes Wasser ein, dem zum Herauslösen des etwa nicht umgesetzten 2-Acetylaminophenols etwa Natronlauge zugesetzt ist. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus 50%igem Methanol um. Man erhält das Reaktionsprodukt in Form langer farbloser Nadeln vom F. = 114 C.
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Gemisch gelb. Man hält 2 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt dann ab und fügt 500 cm3 Wasser und 50 cm3 2n-Natronlauge zu. Unter gutem Rühren scheidet sich das Reaktionsprodukt kristallin ab. Man saugt ab, und wäscht bis zur Alkalifreiheit mit Wasser nach. Das rohe Reaktionsprodukt (23 g) wird nach dem Trocknen aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 19 g (68 %der Theorie) weisser Kristalle vom F. =92-93 C.

Beispiel3 :(2-Butyryl-4-N-methyl-N-acetylaminophenyl)-(ss-methoxyäthyl)-äther: 23, 7 g (0, 1 Mol) 2-Butyryl-4-aminophenyl-ss-methoxyäthyl-äther (hergestellt analog Beispiel 2) werden mit 13 g Kaliumcarbonat in 50 cm3 Dimethylformamid verrührt und 14, 0 g Methyljodid (0, 1 Mol) zugetropft. Die Reaktion geht unter Wärmeentwicklung und Kohlendioxydbildung vonstatten. Nach beendetem Eintropfen des Methyljodids erwärmt man noch 1 Stunde auf 60 C, kühlt dann ab und fällt das Rohprodukt mit Wasser aus. Man saugt ab, löst zur Vorreinigung in 2n-Salzsäure und fällt mit konzentriertem Ammoniak wieder aus. Nach dem Absaugen dieses Produktes kristallisiert man aus Benzin um und erhält den 2-Butyryl-4-N-methyl-aminophenyl-ss-methoxyäthyl-äther; goldgelbe, glänzende Blättchen vom F. =72-74 C.

5, 0 g dieser Verbindung werden mit 5 cm3 Acetanhydrid 10 Minuten lang gekocht und noch heiss in Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene Öl kristallisiert durch und wird aus wässerigem Methanol
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C.23, 7 g (0, 1 Mol) 2-Acetyl-4-acetaminophenyl-ss-oxyäthyl-äther (hergestellt analog Beispiel 1) werden mit 20, 4 g (0, 2 Mol) Acetanhydrid und 8, 3 g (0, 1 Mol) Natriumacetat eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, in heisses Wasser eingegossen und abkühlen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und ergibt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol weisse Kristalle vom F. = 136-137 C.

Beispiel5 :(2-Propionyl-4-acetaminophenyl)-(ss-acetoxyäthyl)-äther: 13, 0 g 2-Propionyl-4-acetaminophenyl-ss-chloräthyl-äther (hergestellt aus 2-Propionyl-4-acetaminophenol und p-Toluolsulfonsäure-ss-chloräthylester in Gegenwart von Alkali) werden in 50 cm3 Dimethylformamid gelöst und nach Zusatz von 13 g Kaliumacetat 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach giesst man in 2 1 Eiswasser ein und saugt die nach kurzer Zeit ausfallenden Kristalle ab. Diese Rohausbeute (15 g) feuchten Materials kristallisiert man aus 50%igem Methanol um und erhält 7, 0 g (49, 5%) weisse Kristalle von 2-Propionyl-4-acetaminophenyl-ss-acetoxyäthyl-äther vom F. = 101-1030 C.

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Claims

:PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Acyl-4-aminophenoläthern der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen bzw. verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Ri ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen bzw. verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen bzw. verzweigten Acyl- oder Oxyacylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R2 einen geradkettigen bzw. verzweigten Alkylrest mit 1-11 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, Rg ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Acylaminorest, R4 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen bzw. verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlen- stoff atomen, R5 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen bzw.

verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R6 ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen geradkettigen bzw. verzweigten Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Acyloxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenmethylrest und n die Zahl 0, l oder 2 bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Acyl-aminophenol der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R, Rl) R2 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalisalz desselben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.3 worin Y ein Halogenatom oder den Tosylrest bedeutet und R4, R5, R6 und n die oben angegebene Bedeutung haben, allenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln oder in wässeriger Suspension,

nötigenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, zweckmässig bei Temperaturen zwischen 40 und 150 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gegebenenfalls angewandten Lösungsmittels, kondensiert und nötigenfalls anschliessend die erhaltenen Äther am Stickstoff alkyliert und/oder acyliert und/oder eine Hydroxylgruppe bzw. ein Halogenatom R6 gegen eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe austauscht, worauf die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die Salze übergeführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Alkohole, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder aromatische Nitroverbindungen verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindende Mittel Alkaliamide, Alkalialkoholate, Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate, Erdalkalihydroxyde oder Erdalkalicarbonate verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verwendung von Chloriden oder Bromiden als Reaktionskomponente eine katalytische Menge, z. B. oo-/io Äquivalent, Kaliumjodid zusetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einer inerten Atmosphäre durchführt.