DE1135008B

DE1135008B - Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch, insbesondere antipyretisch, antiphlogistisch und analgetisch wirksamen 2-Acyl-4-amino-phenolaethern

Info

Publication number: DE1135008B
Application number: DET15380A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Erich Mueller
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1958-07-12
Filing date: 1958-07-12
Publication date: 1962-08-23
Also published as: DE1112531B; CH400186A; ES250754A1; CH395139A; GB863702A; CH385243A; NL241184A; FR389M; US2987546A; NL129010C

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch, insbesondere antipyretisch, antiphlogistisch und analgetisch wirksamen 2-Acyl-4-aminophenoläthern der allgemeinen Formel

'<— COR₂

(I)

O — CH₂-CH-/O — CH₂-CHN-R₅ R₄ \ R4 In

worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Oxyacylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, R₃ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest, R₄ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R₅ ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen aliphatischen Acyloxyrest oder einen Halogenmethylrest und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und gegebenenfalls ihrer Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren, die zur Herstellung derartiger Verbindungen geeignet sind, hergestellt. Es handelt sich um folgende Arbeitsweisen:

1. Kondensation von substituierten Acylaminophenolen der allgemeinen Formel

R R-i

¹L-CORo

(H)

OH

oder ihren Alkalisalzen, in welchen R, R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von neuen, pharmakologisch,

insbesondere antipyretisch, antiphlogistisch

und analgetisch wirksamen

2-Acyl-4-amino-phenoläthern

Anmelder:
Dr. Karl Thomae

Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Biberach/Riß

Dipl.-Chem. Dr. Erich Müller, Biberach/Riß,
ist als Erfinder genannt worden

Y-CH₂-CH-/O — CH₂-CHX-R₅ (III)

worin Y Halogen oder den Tosylrest bedeutet und R₄, R₅ und η die angegebene Bedeutung haben, in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in wäßriger Suspension oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen oder aromatischen Nitroverbindungen, in Abwesenheit oder in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B. Alkaliamiden, Alkalialkoholaten, Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, Alkalibicarbonate^ Erdalkalihydroxyden und Erdalkalicarbonaten, zweckmäßig bei Temperaturen zwisehen 40 und 15O⁰C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gegebenenfalls angewandten Lösungsmittels.

Bei der Verwendung von Verbindungen der Formel (III), in denen Y Chlor oder Brom bedeutet und R₁, R₅ und η die angegebene Bedeutung haben, empfiehlt sich der Zusatz einer katalytischen Menge (¹Z₁₀₀ bis V₁₀ Äquivalent) von Kaliumjodid zur Beschleunigung der Reaktion.

Es ist zweckmäßig, die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, auszuführen, um die oxydierende Wirkung des Luftsauerstoffes auszuschalten.

209 637/423

Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Umsetzung in höheren, mit Wasser nicht mischbaren Alkoholen, z. B. Butanol, in Gegenwart von Natrium oder Kaliumcarbonat durchzuführen. Man genießt dadurch den Vorteil, wegen des guten Lösungsvermögens des Butanols, mit kleinen Reaktionsvolumen auszukommen, das entstehende Wasser laufend über einen Wasserabscheider entfernen und so den Vorgang der Reaktion beobachten zu können. Die Carbonate wirken als relativ schwache Alkalien besonders wenig verharzend; hierbei ist die Verwendung von Stickstoff als Schutzgas außerdem nur zu Beginn der Reaktion erforderlich, da während der Reaktion genügend Kohlendioxyd gebildet wird.

2. Addition von substituierten Acylaminophenolen der allgemeinen Formel

R₁

3. Zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel (I), worin R₅ mit Ausnahme von Halogen, Hydroxyl oder Halogenmethyl die oben hierfür angegebenen Bedeutungen hat:

Kondensation von nach den vorhergehend beschriebenen Verfahren erhältlichen substituierten Acylaminophenoläthern der allgemeinen Formel

J-COR₂

(VII)

O — CH₂- CH- (O — CH₂- CH

R₄

-COR₂

(IV)

OH

worin R, R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben, an Alkylenoxyde der allgemeinen Formel

CH-CHo

(V)

worin R₄ die angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Vioo bis V₁₀ Mol des Alkalisalzes des betreffenden Acylaminophenols und in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln bei Temperaturen von 100 bis 200⁰C, vorzugsweise bei 120 bis 14O⁰C. Vorzugsweise werden als Lösungsmittel die dem eingesetzten Alkylenoxyd zugrunde liegenden Glykole der allgemeinen Formel

worin Y Halogen oder einen durch Tosylierung erhaltenen Tosylrest bedeutet und worin R, R₁, R₂, R₃, R₄ und η die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Me — O — R₅,

worin Me ein Alkalimetall bedeutet und R₅ mit Ausnahme von Halogen, Hydroxyl oder Halogenmethyl die angegebene Bedeutung hat. Man führt die Reaktion am zweckmäßigsten in Gegenwart organischer Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C, vorteilhaft bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels aus. Geeignete Lösungsmittel sind z. B.

Methanol, Äthanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid.

4. Zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel (I), worin R₄ ein Halogenatom, R₅ einen Halogenmethylrest und η die Zahl 0 bedeutet und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben:

Addition von Halogen an Verbindungen der allgemeinen Formel

45

HO — CH- CH₂- OH

(VI)

verwendet.

Folgende Reaktionsbedingungen haben sich als vorteilhaft erwiesen: Tropft man die Alkylenoxyde flüssig in das Reaktionsgefäß ein, so empfiehlt sich die Verwendung eines guten Rückflußkühlers, welcher bei der Verwendung von Äthylenoxyd mit einer Kühlsole von einer möglichst unter O⁰C liegenden Temperatur zu kühlen ist. Die niedermolekularen Alkylenoxyde verdampfen zum größten Teil beim Auftropfen auf das heiße, flüssige Reaktionsgemisch; die Reaktion erfolgt also zum überwiegenden Teil aus der Gasphase, und es empfiehlt sich, so turbulent zu rühren, daß das Gas in feiner Verteilung in die Reaktionsflüssigkeit hineingerissen wird. Die Reaktion geht dann gut vor sich.

Man kann die Reaktion auch in einem Autoklav ausführen, wobei man das betreffende Alkylenoxyd in flüssiger oder gasförmiger Form zu der alkalischen Lösung des Acylaminophenols hinzupreßt und dann unter Rühren oder Schütteln auf die Reaktionstemperatur bringt.

^R°-HL_COR,

(VIII)

Ο —CH₂-CH = CH₂

worin R, R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion führt man zweckmäßig in Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, Chloroform, Eisessig oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen von —20 bis +20° C aus.

Die als Ausgangssubstanzen zu diesem Verfahren benutzten Verbindungen der Formel (VIII) werden durch Veretherung von entsprechenden 2-Acyl-4-aminophenolen mit entsprechenden Allylverbindungen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt,

5. Zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel (I), worin R und R₁ Wasserstoffatome bedeuten und die übrigen Symbole dei angegebenen Bedeutungen haben:

Reduktion von Nitroverbindungen der allgemeinen Formel

NO₂

(IX)

R₃ -'~

—COR»

O —CH₉-CH-ZO-CHp-CH\—

worin R₂, R₃, R₄, R₅ und η die angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion wird nach an sich bekannten Verfahren ausgeführt, z. B. durch Reduktion mit Spänen oder Pulver von Eisen, Zink, Zinn, Aluminium oder Magnesium in saurer, wäßriger oder alkoholischwäßriger Suspension; durch Reduktion mit Salzen der dithionigen Säure oder der Schwefelwasserstoffsäure in alkoholischer Lösung oder durch katalytische Reduktion, z. B. mit Wasserstoff und Raney-Nickel, in Lösungsmitteln wie Alkohol, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die als Ausgangssubstanzen zu diesem Verfahren benutzten 2-Acyl-4-nitrophenyläther der vorgenannten Formel (IX) werden durch Veretherung der entsprechenden 2-Acyl-4-nitro-phenole mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Y_CH₂ —CH-/O — CH₂-CHX-R₅ (X)

R₄ \ R4 /»

worin R₄, R₅ und η die angegebene Bedeutung haben und Y Halogen oder den Tosylrest bedeutet, nach bekannten Verfahren hergestellt.

6. Zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel (I), worin R bis R₅ und η die angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R und R₁ nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können.

Alkylierung und/oder Acylierung von beispielsweise nach dem oben unter 5 beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel

NH₂

(XI)

-CORo

0-CH₅₁-CH-ZO-CHo-CHX-R,

worin R₂, R₃, R₄, R₅ und η die angegebenen Bedeutungen haben.

Die Alkylierung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten oder Sulfosäurealkylestern in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, Alkaliamiden oder Alkalialkoholaten, in wäßriger Suspension oder in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder Kohlenwasserstoffen. Hierbei werden Mono- oder Dialkylierungsprodukte erhalten.

Die Acylierung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Reaktion mit den Halogeniden, Anhydriden oder Estern von aliphatischen Carbonsäuren oder Oxycarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Acylierung kann entweder mit den Verbindungen der Formel (XI) direkt oder mit den nach der oben beschriebenen Alkylierung erhaltenen N-Monoalkylierungsprodukten durchgeführt werden.

7. Zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel, worin R_s einen aliphatischen Acyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben:

Falls man nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen Produkte erhält, in deren Formel R₅ einen Hydroxylrest bedeutet, so können diese gewünschtenfalls nach der im folgenden beschriebenen Arbeitsweise weiter umgesetzt werden, wobei man dann Verbindungen erhält, in denen R₅ einen aliphatischen Acyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet: Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁

(XIIj

.'— CORo

O —CH₂-CH-Z-OCH₂-CH\—OH

^{i !}

R₄ \ R4 In

worin R, R₁, R₂, R₃, R₄ und η die angegebene Bedeutung haben, mit den Halogeniden, einfachen Estern oder Anhydriden aliphatischer Carbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, Alkaliamiden, Alkalialkoholaten oder den Alkalisalzen der einzuführenden Säuren, vorzugsweise bei Temperaturen von O bis 200° C, in an sich bekannter Weise.

Die Verbindungen der Formel (I) können, wenn-R oder R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure usw. in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen eine gute antipyretische, antiphlogistische und analgetische Wirkung; sie übertreffen in ihren Eigenschaften z. B. das Phenacetin (p-Äthoxy-acetanilid). Ein wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt darin, daß sie im Organismus eine geringere Methämoglobinbildung veranlassen als das Phenacetin. Die pharmakologische Wirkung der neuen, erfindungsgemäßen Äther übertrifft ferner die der aus der Literatur bekannten Acylaminophenolderivate.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
2-Acetyl-4-acetaminophenyl-^-methoxy-äthyläther

In einem mit Rührer, Wasserabscheider, Rückflußkühler, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter ausgestatteten Dreihalskolben werden 193 g (1,0 Mol) 2-Acetyl-4-acetaminophenol mit 138 g (1,0 Mol) Kali-

7 8

umcarbonat und 1500 ecm n-Butanol zum Sieden tropft 34,4 g Brom langsam hinzu und gießt nach

erhitzt, bis eine in dem Gemisch etwa enthaltene beendeter Reaktion in Eiswasser ein. Das zunächst

Feuchtigkeitsmenge im Wasserabscheider abgeschieden ölig ausfallende Reaktionsprodukt kristallisiert nach

ist. Dann läßt man 230 g (0,1 Mol) p-Toluol-sulfon- einigen Minuten und wird nach dem Absaugen aus säure-/?-methoxy-äthylester innerhalb einer halben 5 Isopropanol zweimal umkristallisiert. Man erhält

Stunde einlaufen und hält noch 4 Stunden unter 42,0 g weiße Kristalle vom F. = 125° C. Rückfluß, wobei sieh im Wasserabscheider das
während der Reaktion entstandene Wasser abscheidet. Beispiel 5

Man destilliert.das Butanol unter Vakuum ab und 2-Acetyl-4-amino-phenyl-£-methoxy-äthyläther

gießt den heißen, flussigen Rückstand unter Ruhren xo

in eiskaltes Wasser ein, dem zum Herauslösen des 17,0 g (0,0712 Mol) 2-Acetyl-4-nitrophenyl-

etwa nicht umgesetzten 2-Acetylaminophenols etwas /?-methoxyäthyläther (hergestellt aus 2-Acetyl-4-nitro-Natronlauge zugesetzt ist. Man saugt ab, wäscht mit phenol und p-ToluolsuIfonsäure-/?-methoxy-äthylester) Wasser und kristallisiert aus 50%igem Methanol um. werden in 100 ecm Dioxan gelöst und mit 3 g Raney-Man erhält das Reaktionsprodukt in Form langer 15 Nickel bei 720 Torr und 17°C hydriert. Es werden farbloser Nadeln vom F. = 114° C. 5410 ecm Wasserstoff verbraucht (berechnet 5480 ecm).

Das Dioxan wird abdestilliert und der Rückstand aus Beispiel 2 Benzin umkristallisiert.

2-Acetyl-4-acetaminophenyl-/?-oxypropyläther ⁵ _U S,^def ^. ^Amins _r ^werden _f «f ¹J ecm Essigsäure-

₂₀ auhydnd 15 Minuten lang aufgekocht und in Wasser

In einen Dreihalskolben mit Rührer, Rückfluß- eingerührt. Die ausgeschiedene Substanz wird abgekühler und Tropftrichter füllt man 50 g 1,2-Propylen- saugt und aus 30⁰/oigem wäßrigem Methanol umglykol, 38,6 g (0,2 Mol) 2-Acetyl-4-acetaminophenol, kristallisiert. Man erhält lange, farblose Nadeln vom setzt 1 ecm 40%ige wäßrige Natronlauge (0,01 Mol) F. = 113 bis 114° C. hinzu und erwärmt auf 125⁰C. Unter turbulentem 25

Rühren tropft man nun 12,75 g (0,22 Mol) Propylen- Beispiel 6

oxyd mit einer solchen Geschwindigkeit ein daß ein ^Butyryl-^N-methyl-N-acetylaminophenyl-

dauernder leichter Ruckfluß bestehen bleibt. Die voll- ß-methoxy-äthyläther

ständige Verätherung zeigt sich dadurch an, daß

gegen Ende der Reaktion der Überschuß des Propylen- 30 23,7 g (0,1 Mol) 2-Butyryl-4-aminophenyl-/?-methoxyds nicht mehr so schnell aufgenommen wird, wie oxy-äthyläther werden mit 13 g Kaliumcarbonat zu Beginn der Reaktion, und der Rückfluß bestehen in 50 ecm Dimethylformamid verrührt und 14,0 g bleibt. Man verdünnt mit Wasser auf das dreifache Methyljodid (0,1 Mol) zugetropft. Die Reaktion geht Volumen, macht mit Natronlauge alkalisch, um etwa unter Wärmeentwicklung und Kohlendioxydbildung noch vorhandenes 2-Acyl-4-acetaminophenol heraus- 35 vonstatten. Nach beendetem Eintropfen des Methylzulösen, saugt ab, wäscht mit Wasser nach und jodids erwärmt man noch 1 Stunde auf 60° C, kühlt kristallisiert aus Wasser um. Das Reaktionsprodukt dann ab und fällt das Rohprodukt mit Wasser aus. fällt in langen weißen Nadeln vom F. = 153 bis 154° C Man saugt ab, löst zur Vorreinigung in 2n-Salzsäure an. und fällt mit konzentriertem Ammoniak wieder aus.

Das in den Beispielen 1 und 2 verwendete 2-Acetyl- 40 Nach dem Absaugen dieses Produktes kristallisiert 4-acetaminophenol wurde aus p-Acetaminophenyl- man aus Benzin um und erhält den 2-Butyryl-4-N-acetat durch Erhitzen mit Aluminiumchlorid auf methyl-aminophenyl-jS-methoxyäthyläther; goldgelbe, .180⁰C gemäß Julia, Bull, Soc. Chim. Franc, 19, glänzende Blättchen vom F. = 72 bis 74°C. S. 639 bis 642 (1952).. hergestellt. 5,0 g dieser Verbindung werden mit 5 ecm Acet-

45 anhydrid 10 Minuten lang gekocht und noch heiß in Beispiel 3 Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene Öl kristalli-

2-Propionyl-4-acetaminophenyl-_i3-acetoxy-äthyläther f^{iert d}?{^ch ™^d wird aus wäßrigem Methanol um-

kristallisiert. Man erhalt silberglänzende Blattchen

13,0 g 2-Propionyl-4-acetaminophenyl-ß-chloräthyl- vom F. = 95 bis 96°C.

äther (hergestellt aus 2-Propionyl-4-acetaminophenol 50 Der verwendete 2-Butyryl-4-aminophenyl-/9-meth- und p-Toluolsuh"onsäure-/S-chloräthylester in Gegen- oxyäthyläther wurde aus dem 2-Butyryl-4-nitrophenylwart von Alkali) werden in 50 ecm Dimethylformamid /?-methoxyäthyläther gemäß Beispiel 5 hergestellt, gelöst und nach Zusatz von 13 g Kaliumacetat
5 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach gießt man Beispiel 7

in 21 Eiswasser ein und saugt die nach kurzer Zeit 55 ₂-Acetyl-4-acetaminophenyl-£-acetoxy-äthyläther ausfallenden Kristalle ab. Diese Rohausbeute 15g r j r j j

feuchten Materials kristallisiert man aus 50%igem 23,7 g (0,1 Mol) 2-Acetyl-4-acetaminophenyl-jS-oxy-

Methanol um und erhält 7,0 g (49,5 %) weiße Kristalle äthyläther (hergestellt aus 2-Acetyl-4-acetaminophenol von 2-Propionyl-4-acetaminoρhenyl_Ίέ?-acetoxy-äthyl- und Äthylenoxyd nach der im Beispiel 2 beschriebenen äther vom F. = 101 bis 103° C. 60 Arbeitsweise) werden mit 20,4 g (0,2 Mol) Acetanhydrid und 8,3 g (0,1 Mol) Natriumacetat 1 Stunde Beispiel 4 ]_ang _zum Sieden erhitzt, in heißes Wasser eingegossen

2-Acetyl-4-acetaminophenyl-/?,y-dibrompropyläther ^u"^d abkühlen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird

abgesaugt und ergibt nach dem Umkristallisieren aus

50,0 g 2-Acetyl-4-acetaminophenylallyläther (herge- 65 Isopropanol weiße Kristalle vom F. = 136 bis 137⁰C. stellt aus 2-Acetyl-4-acetaminophenol und Allylchlorid Nach den Arbeitsweisen der obigen Beispiele

in Gegenwart von Alkali) werden in 250 ecm Eisessig wurden die in folgender Tabelle angegebenen Vergelöst und unter Rühren auf 15°C abgekühlt. Man bindungen hergestellt.

ίο

Bei spiel	Ri	R₂	R₃	R4	R₅	η	Fp. (Kp.) ⁰C	hergestellt nach Verfahren des Beispiels	R
8	COCH₃	CH₃	H	H	OC₂H₆	0	125	1	H
9	COCH₃	CH₃	H	H	OH	0	164 bis 165	2	H
10	COCH₃	CH₃	H	H	Cl	0	165 bis 166	1	H
11	COCH₃	CH₃	H	H	CH₂Cl	0	132 bis 133	1	H
12	COCH₃	CH₂CH₃	H	CH₃	OH	0	118 bis 120	2	' H
13	COCH₃	CH₂CH₃	H	H	OCH₃	0	91 bis 92	1	H
14	COCH₃	CH₂CH₃	H	H	OC₂H₅	0	80 bis 82	1	H
15	COCH₃	CH₂CH₃	H	H	OC₃H₇	0	84 bis 85	1	H
16	COCH₃	CH₂CH₃	H	H	OC₄H₉	0	78 bis 83	1	H
17	COCH₃	CH₂CH₃	H	H	Cl	0	133	1	H
18	COCH₃	CHgCH₃	H	H	CH₂Cl	0	109 bis 110	1	H
19	COCH₃	CH₂CH₃	H	H	OCH₃	1	83 bis 84	1	H
20	COCH₃	CJrIgCH₃	H	H	OCH₃	1	66 bis 68	1	H
21	COCH₃	CHg — CH₂ — CH₃	H	H	OH	0	121 bis 122	2	H
22	COCH₃	CH₂ — CHg — CH₃	H	CH₃	OH	0	87 bis 89	2	H
23	COCH₃	CHg — CH₂ — CH₃	H	H	OCH₃	0	93 bis 95	1	H
24	COCH₃	CHg — CHg — CH₃	H	H	OC₂H₅	0	92 bis 93	1	H
25	COCH₃	CH₂-CH₂-CH₃	H	H	Cl	0	109 bis 111	1	H
26	COCH₃	CHg — CHg —· CH3	H	H	CH₂Cl	0	104 bis 106	1	H
27	COCH₃	CH(CH₃)₂	H	H	OCH₈	0	100 bis 101	1	H
28	COCH₃	CH(CHs)₂	H	H	OC₂H₅	0	98 bis 99	1	H
29	COCH₃	CH(CHs)₂	H	H	Cl	0	100 bis 102	1	H
30	COCH₃	CH(CHs)₂	H	H	CH₂Cl	0	97 bis 99	1	H
31	CO-CH₃	CH₃	H	Cl	CH₂Cl	0	113 bis 115	4	H
32	CO-CH₃	CH₂ — CH₃	H	CH₃	0-CO-CH₃	0	137 bis 139	7	H
33	CO-CH₃	CH₂ — CH₃	H	H	0-CO-CH₃	0	103 bis 105	7	H
34	CO-CH₃	CH₂ — CH₃	H	H	OH	0	118 bis 120	2	H
35	H	CH₂ — CH₂ — CH₃	H	H	0-CH₃	0	63 bis 65	5	H
36	H	CHg — CH₂ — CH₃	H	H	Ο —CH₃	0	72 bis 74	6	CH₃
37	CH₃	CH₂ — CH₂ — CH₃	H	H	0-CH₃	0	160 bis 164	6	CH₃
38	CO-CH₃	CH₂ — CH₂ — CH₃	H	H	0-CH₃	0	95 bis 96	6	CH₃
39	CO-CH₃	CH — (CH₃)₂	H	CH₃	OH	0	101 bis 102	2	H
40	CO-CH₃	CH-(CH₃)₂	H	H	OH	0	92 bis 94	2	H
41	CO-CH₃	CH₂ — CH₃	H	H	Cl	1	72 bis 74	1	H
42	CO-CH₃	CHg — CH₃	H-	H	OC₄H₉	1	62 bis 64	1	H
43	CO-CH₃	CH₂-CH₃	H	Br	CH₂-Br	0	109 bis 112	4	H
44	CO-CH₃		H	H	0-CH₃	1	54 bis 55	1	H
45	CO-CH₂-CH₂-CH₂-OH	CH₂ — CH₂ — CH₃	H	H	0-CH₃	0	68 bis 70	6	H
46	-CO-CH₃	— (CH₂)I₇ — CH₃	H	H	-OCH₃	0	88	1	H
47	-CO-CH₃	CH₃	6 —Br	H	-OCH₃	0	94 bis 96	1	H
48	-CO-CH₃	C₂H₅	H	H	-OC₄H₉	0	Kp.₀₅ = 272	1	H
49	H	CH₃	5-OCH₃	H	-OCH₃	0	114 bis 116	5	H
50	-CO-CH₃	CH₃	5-O CH₃	H	-OCH₃	0	175 bis 176	6	H

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch, insbesondere antipyretisch, antiphlogistisch und analgetisch wirksamen 2-Acyl-4-aminophenoläthern der allgemeinen Formel

R R₁

IO

COR₂

0-CH,-CH-/0~CHo-CH\-R,

R₄ In

worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Oxyacylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, R₃ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest, R₄ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R₅ ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen aliphatischen Acyloxyrest oder einen Halogenmethylrest und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und gegebenenfalls ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Acylaminophenol der allgememen Formel

oder Bromiden als Reaktionskomponente eine katalytische Menge, z. B. V₁₀₀ bis V₁₀ Äquivalent, Kaliumiodid verwendet.

3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man an substituierte Aminophenole der allgemeinen Formel

i—COR₂

OH

worin R, R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben, Alkylenoxyde der allgememen Formel

Pm

CH-CH₂

worin R₄ die angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von V100 bis V10 Mol des Alkalisalzes des betreffenden Acylaminophenols, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei Temperaturen von 100 bis 200⁰C, vorzugsweise bei 120 bis 140⁰C, addiert, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel die dem eingesetzten Alkylenoxyd zugrunde liegenden Glykole der allgemeinen Formel

—j

-COR,

40

45

OH

worin R, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Alkalisalz desselben mit Verbindungen der allgememen Formel

Y —CH0 — CH—/O —CHo-CH

R₄

55

worin Y ein Halogenatom oder den Tosylrest bedeutet und R₄, R₅ und η die oben angegebene Bedeutung haben, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in wäßriger Suspension, in An- oder Abwesenheit von säurebindenden Mitteln, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 40 und 150° C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gegebenenfalls angewandten Lösungsmittels, kondensiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung von Chloriden HO-CH-CH₂-OH

verwendet.

5. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel, worin R₅ mit Ausnahme von Halogen, Hydroxyl oder Halogenmethyl die oben hierfür angegebenen Bedeutungen hat, dadurch gekennzeichnet, daß man einen nach Anspruch 1 bis 4 erhältlichen substituierten Acylaminophenoläther der allgemeinen Formel

^-COR₂

O —CH,-CH-/O —CH,-CH\—Y

worin Y ein Halogenatom oder einen durch. Tosylierung erhaltenen Tosylrest bedeutet und R, R₁, R₂, R₃, R₄ und η die angegebene Bedeutung

haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Me-O-R₅

worin Me ein Alkalimetall bedeutet und R₅ mit Ausnahme von Halogen, Hydroxyl oder Halogenmethyl die angegebene Bedeutung hat, kondensiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart organischer Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C, vorteilhaft bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchführt.

7. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel, worin R₄ ein Halogenatom, R₅ einen Halogenmethylrest und η die ZahlO bedeutet und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man an Verbindungen der allgemeinen Formel

COR₂

30

O — CH₂ — CH ⁼⁼ CH₂

worin R, R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben, zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln und vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen von —20 bis +20⁰C Halogen addiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

8. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel, worin R und R₁ Wasserstoffatome bedeuten und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitroverbindungen der allgemeinen Formel

NO₂

-COR₂ T -CH -CHN R₅ I
O /-tTT f~*U R₄ , R4 Γ ).

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worin R₂, R₃, R₄, R₅ und η die angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Verfahren

reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

9. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel, worin R und R₁ die angegebenen Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff, und die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach dem Verfahren des Anspruchs 8 hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel

NH₂

-COR₂

O-CH₂-CH-/O CH₂-CHV-R₅

worin R₂, R₃, R₄, R₅ und η die angegebenen Bedeutungen haben und in an sich bekannter Weise alkyliert und/oder acyliert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

10. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel, worin R₅ einen aliphatischen Acyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach den Verfahren der Ansprüche 1 bis 9 hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel

-COR₉

0-CH₂-CH-ZO-CH- CHW OH

R4 \ R4 In

worin R, R₁, R₂, R₃, R₄ und η die angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit den Halogeniden, einfachen Estern oder Anhydriden aliphatischer Carbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit einees Kondensationsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen von O bis 200° C kondensiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 964 057.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

© 209 637/423 8.