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Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Derivaten des Salicylamids
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von basisch substituierten Derivaten des Salicylamids der allgemeinen Formel :
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wobei R. Wasserstoff oder niedriges Alkyl, R2 und R3 Alkyl bis zu je 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoff einen hetero-
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atomen bedeuten. Die neuen Verbindungen bilden mit Säuren leicht wasserlösliche Salze, deren wässerige Lösungen haltbar sind und bei Injektionen vom Gewebe reizlos vertragen werden.
Sie ermöglichen daher auch die parenterale Verabreichung der neuen Abkömmlinge des in der Therapie von Rheumatiden vielgebrauchten Salicylamids, dessen breiterer Verwendung bisher seine Schwerlöslichkeit in Wasser hindernd im Wege stand. Während Salicylamid nur zu 0, 2% in Wasser löslich ist, lassen sich von den Salzen der neuen Salicylsäureamidderivate wässerige Lösungen mit einem Wirkstoffgehalt von 75% und darüber herstellen. In Kombination mit anderen, ähnlich wirkenden Stoffen, wie l-Phenyl 2, 3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon, wirken sie in wässeriger Lösung auf die letzteren als Lösungsvermittler.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren dadurch hergestellt, dass man Salicylsäure oder deren funktionelle Derivate, wie Ester und Säurechlorid, gegebenenfalls nach vorheriger Maskierung der phenolischen
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dadurch, dass man Salicylamid, dessen Hydroxylgruppe z. B. durch einen Acylrest, wie den Acetyloder Carbomethoxyrest, oder durch den Benzyloder Benzylcarboxyrest geschützt ist, mit einem entsprechenden Halogenamin der Formel Hal.
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schieht in an sich bekannter Weise durch vorsichtige Verseifung oder im Falle der Benzylbzw. der Benzylcarboxygruppe durch katalytische Hydrierung.
Beispiel 1 : N- (Dimethylamino-ss-äthyl)-sali- cylamid :
Eine Mischung von 152, 1 g (1 Mol) Salicylsäuremethylester mit 176, 2 g (2 Mol) N1-Di- methyl-äthylendiamin wird in einem mit Kolonne und absteigendem Kühler versehenen Kolben im Ölbad auf 140 C so lange erhitzt, bis kein Methanol mehr übergeht. Darauf entfernt man den Überschuss der Base durch weiteres Erhitzen im Vakuum bei 10 Torr. Der Rückstand wird in 800 cm3 Isopropanol gelöst und mit Chlorwasserstoffgas angesäuert, worauf sich beim Stehen im Kühlschrank 220 g N- (Dimethylamino-ss-äthyl)-salicylamidhydrochlorid in kleinen weissen Kristallen vom F. 144, 5-146 C abscheiden. Ausbeute : 90% der Theorie. Das Hydrochlorid ist in Wasser von 23 C zu 75% löslich.
Beispiel 2 : N- (Diäthylamino-ss-äthyl)-sali- cylamid :
Eine Mischung von 152, 1 g (1 Mol) Salicylsäuremethylester mit 232, 4 g Nl-Diäthyl-äthylen- diamin wird am absteigenden Kühler im Ölbad auf 130-140 C 5 Stunden erhitzt, wobei das sich abspaltende Methanol zusammen mit geringen Mengen Base übergeht. Man destilliert darauf im Vakuum (10 Torr) den Überschuss
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durch Einleiten von gasförmiger Salzsäure an, worauf sich das'Hydrochlorid des N- (Diäthyl- amino-ss-äthyl)-salicylamids beim Stehen im Kühlschrank als weisses Kristallpulver in einer Ausbeute von 248 g = 91% der Theorie abscheidet.
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Clich ; auf Zusatz von Kaliumkarbonatlösung wird die Base abgeschieden, welche bei 140-141 C/ 0, 01 Torr siedet.
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Beispiel3 :N-(Diäthylamino-ss-äthyl)-salicylamid.
Eine Lösung von 40 g (0, 175 Mol) Salicylsäurebenzyläther und 20, 5 g (0, 175 Mol) N1-Diäthyl- äthylendiamin in 200 cm3 heissem Tetrahydronaphthalin wird am absteigenden Kühler bei normalem Druck abdestilliert, wobei mit den ersten 80 cm3 Destillat 3, 1 cm3 Reaktionswasser übergehen, das 3, 0 g der Diaminobase enthält.
Das restliche Tetrahydronaphthalin wird im Vakuum abgedampft, der ölige Rückstand in 2 n Salzsäure gelöst, durch Ausschütteln mit Äther nicht umgesetzter Salicylsäurebenzyläther entfernt und die Base aus Ätherlösung durch Versetzen mit konzentrierter Kaliumkarbonatlösung abgeschieden. Die abgeschiedene Base wird in Isopropanol aufgenommen und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in das Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 38, 7 g 2-Benzyloxy-N-
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=Isopropanol).
35 g des erhaltenen Hydrochlorids werden in 200 cm3 Methanol gelöst und nach Zugabe von 1 cm3 Eisessig und 5 g Palladium-Kohle mit Wasserstoff geschüttelt, wobei die berechnete Wasserstoffmenge innerhalb einer Stunde aufgenommen wird. Man trennt vom Katalysator ab, dampft die Lösung ein, löst den Rückstand in 30 cm3 heissem Isopropanol und fügt einige Tropfen alkoholische Salzsäure hinzu. Es scheiden sich 25 g = 95% der Theorie N- (Diäthyl-
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5 panol) ab.
Wird die Kondensation von Äthylendiamin mit Salicylsäure an Stelle von deren Benzyl- äther durchgeführt, so ist die Ausbeute an Kondensationsprodukt wesentlich geringer.
Beispiel 4 : N- (Diäthylamino-ss-äthyl)-salicyl- amid :
In eine eisgekühlte Lösung von 69 g Salicylsäure, 58, 1 g (0, 5 Mol) N1-Diäthyl-äthylen- diamin und 400 cm3 Chlorbenzol wird unter Rühren die Lösung von 24 g Phosphortrichlorid in 80 cm3 Chlorbenzol bei 5-10 C zugetropft.
Anschliessend erhitzt man unter weiterem Rühren 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad, trennt darauf das Chlorbenzol von dem abgeschiedenen öligen Reaktionsprodukt ab, löst dieses in Wasser und extrahiert erschöpfend mit Äther. Darauf sättigt man die wässerige Phase mit festem Kaliumcarbonat und nimmt die abgeschiedene Phenolbase in Äther auf. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird der Äther verdampft, der Rückstand an Isopropanol aufgenommen und mit Salzsäure-Gas angesäuert. Es scheiden sich 75 g N-(Diäthylamino-ss-äthyl)-salicylamind-hydrochlorid (55% der Theorie) ab. F. 98, 5 C (aus Isopropanol). Aus dem abdekantierten Chlorbenzol können noch weitere 9% der Theorie Hydrochlorid isoliert werden.
An Stelle von Phosphortrichlorid können auch andere saure Kondensationsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd oder konzentrierte Schwefelsäure, verwendet werden.
Beispiel 5 : N-(Diäthylamino-ss-äthyl)-salicylamid : 107, 1 g (0, 5 Mol) Salicylsäurephenylester (Salol) werden zusammen mit 58, 1 g (0, 5 Mol) Nl-Diäthyläthylendiamin eine Stunde im Ölbad auf 130 C, zweckmässig unter Stickstoff, erwärmt. Darauf lässt man auf 80 0 C abkühlen, destilliert das entstandene Phenol im Vakuum ab, wobei man die Temperatur gegen Ende wieder auf 130 C ansteigen lässt, löst den Rückstand in 180 cm3 Isopropanol und säuert durch Einleiten von Salzsäure-Gas an. Beim Stehen im Kühlschrank scheiden sich 116 g N- (Di- äthylamino-ss-äthyl) -salicylamid-hydrochlorid- 850 der Theorie ab.
Beispiel 6 : N-(Diäthylamino-ss-äthyl)-salicylamid : 242, 1 g (l Mol) 2-Benzyloxybenzoesäure-
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J C)abdestilliert. Anschliessend werden im Vakuum flüchtige Anteile entfernt, das klare, hellgelbe Reaktionsprodukt in 320 cm3 Isopropanol gelöst und mit Salzsäure-Gas angesäuert. Im Kühl-
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hydrochlorid ab.
215 g des erhaltenen Hydrochlorids werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in Gegenwart von Palladium-Kohle katalytisch hydriert und man erhält nach dem Aufarbeiten 152 g (N-Di- äthylamino-ss-äthyl)-salicylamid-hydrochlorid = 94O, der Theorie.
Nach den Verfahren von Beispiel l bzw. Beispiel 5 werden in analoger Weise die folgenden basischen Derivate des Salicylamids hergestellt :
Tabelle siehe Seite 3.
Beispiel 7: N-Methyl-N-(diäthylamino-ä- äthyl)-salicylamid :
Zu einer Lösung von 77 g 0-Acetyl-salicylsäurechlorid in 200 cm3 Äther lässt man unter
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und rührt noch eine halbe Stunde weiter.
Zur Abspaltung der Acetylgruppe wird das Reaktionsprodukt mit der Lösung von 40 g Natriumhydroxyd in 250 cm3 Wasser eine Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Man stellt die Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf PH 3 ein, fügt 50 g festes Kaliumcarbonat hinzu und nimmt die Base in Äther auf. Der Abdampfrückstand der Ätherlösung wird bei 0, 1 Torr
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vom Kp 153 C.
Durch Lösen der Base in dem doppelten Volumen Isopropanol und Einleiten von SalzsäureGas bis zur sauren Reaktion erhält man 69 g des Hydrochlorids vom F. 113-115 C.
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<tb>
Salicylsäurekomponente <SEP> Alkylendiaminkomponente <SEP> bas. <SEP> subst. <SEP> Salicylsäurcamid
<tb> Salicylsäuremethyl- <SEP> N1-Di-n-butyl- <SEP> N- <SEP> (Di-n-butylamino-ss-äthyl)-salicylamidester <SEP> äthylendiamin <SEP> hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 120-121, <SEP> 5O <SEP> C.
<tb>
Salicylsäuremethyl- <SEP> Dimethylamino-γ- <SEP> N-(Dimethylamino-γ-propyl)-salicylamidester <SEP> aminopropan <SEP> hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 138-139, <SEP> 5 <SEP> C.
<tb>
Salicylsäuremethyl- <SEP> Diäthylamino-γ- <SEP> N-(Diäthylamino-γ-propyl)-salicylamidester <SEP> aminopropan <SEP> hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 85 <SEP> <SEP> C. <SEP> Bioxalat <SEP> F. <SEP> 166, <SEP> 5 <SEP> <SEP> C
<tb> Salicylsäuremethyl- <SEP> 1- <SEP> (ss-Aminoäthyl)- <SEP> N-(1-Piperidino-ss-äthyl)-salicylamid-hydroester <SEP> piperidin <SEP> chlorid <SEP> F. <SEP> 190-192 <SEP> C
<tb> Salicylsäurephenyl- <SEP> 1-Methyl-4-ss-amino- <SEP> N- <SEP> (1-Methylpiperazino-4-ss-äthyl)-salicylamidester <SEP> äthyl-piperazin <SEP> Kplo <SEP> dihydtochlorid <SEP> F. <SEP> 260 <SEP> C <SEP>
<tb> 86 <SEP> C; <SEP> Dihydrochlorid <SEP> F. <SEP> 255 <SEP> C <SEP>
<tb> (Zers. <SEP> )
<tb> Salicylsäure-Phenyl- <SEP> N- <SEP> (ss-Aminoäthyl)- <SEP> N-(N'-Morpholino-ss-äthyl)-salicylamid
<tb> ester <SEP> morpholin <SEP> Base <SEP> :
<SEP> F. <SEP> 97-98 <SEP> C. <SEP> Hydrochlorid: <SEP> F.
<tb>
Kpio <SEP> 85 <SEP> C <SEP> 247-248, <SEP> 5 <SEP> C <SEP>
<tb> Salicylsäuremethyl- <SEP> 4-Methyl-5-ss-ami- <SEP> N- <SEP> (4-Methylthiazol-5-ss-äthyl)-salicylamid
<tb> ester <SEP> noäthyl-thiazol <SEP> Base <SEP> : <SEP> F. <SEP> 158, <SEP> 5-159, <SEP> 5 <SEP> C <SEP> ; <SEP> Hydrochlorid <SEP> : <SEP> F.
<tb>
Kpo, <SEP> i <SEP> 84-85 <SEP> C, <SEP> 171-173, <SEP> 5 <SEP> C <SEP>
<tb> Dibydrochlorid
<tb> F. <SEP> 2530 <SEP> C <SEP> (Zers. <SEP> )
<tb> Salicylsäurephenyl- <SEP> 2- <SEP> (ss-Aminoäthyl)-1- <SEP> N-[2-[3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxyester <SEP> (3',4'-diäthoxy- <SEP> 1,2,3,4-tetrabydro-isochinolyl]-ss-äthyl]benzyl)-1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4- <SEP> salicylamid
<tb> tetrahydro-6, <SEP> 7-di- <SEP>
<tb> äthoxy-isochinolin
<tb> Kapo, <SEP> l <SEP> 2330 <SEP> C <SEP> ; <SEP> F.
<tb>
65 <SEP> C, <SEP> Dihydrochlorid <SEP> : <SEP> F. <SEP> 184 <SEP> bis
<tb> 1850 <SEP> C <SEP>
<tb>
Beispiel8 :N-(Diäthylamino-ss-äthyl)-salicylamid :
100 g (0, 44 Mol) Salicylamidbenzyläther (2Benzyloxybenzamid) vom F. 117-119 C und 20, 2 g Natriumamid werden in 500 cm3 Xylol unter Rühren 40 Minuten am Rückfluss gekocht.
Zu dem breiartig verdickten Kolbeninhalt lässt man unter lebhaftem Rühren und Kochen innerhalb einer Stunde die Lösung von 62, 6 g frisch destilliertem Diäthylamino-ss-chloräthan (0, 46 Mol) in 100 cm3 Xylol zufliessen, man kocht noch zwei Stunden weiter, tropft dann 200 cm3 Wasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an und trennt das Xylol ab. Beim Versetzen der wässerigen Lösung mit festem Kaliumcarbonat scheiden sich 117, 5 g (82% der Theorie) N- (Diäthylamino-ss-äthyl)-salicylamid-benzyläther als dickes Öl aus. Man führt die Base durch Lösen in Isopropanol und Einleiten von Salzsäuregas unter Kühlung in das Hydrochlorid über, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 120 C schmilzt.
Durch Schütteln der Methanollösung des Salzes mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohle erhält man in 92% iger Ausbeute das Hydrochlorid des N- (Diäthylamino-ss-äthyl)- salicylamids.