AT273091B - Verfahren zur Herstellung des neuen 1-(2,5-Dioxo-pyrrolidino)-4-(perhydroazepino)-butin-2 und seiner Salze - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des neuen 1-(2,5-Dioxo-pyrrolidino)-4-(perhydroazepino)-butin-2 und seiner Salze

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung des neuen   1- (2, S-Dioxo-pyrrolidino) -4- (perhydroazepino) -butin-2   und seiner Salze 
 EMI1.1 
    (2, 5-Dioxo-pyrrolidino) -- 4- (perhydroazepino)-butin-2   der Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 mit Hexamethylenimin (oder Perhydroazepin) und Formaldehyd umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer Säure zu einem Salz umgesetzt wird. 



   Die Kondensation wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Kupferverbindung durchgeführt, welche als Katalysator wirkt. Das Arbeiten mit einem Katalysator ist zur Erzielung einer für die industrielle Herstellung brauchbaren Ausbeute wünschenswert. 



   Als Kupferverbindungen können Cuprooxyd oder Cuprioxyd, aber auch Salze des einwertigen Kupfers oder des zweiwertigen Kupfers, beispielsweise Cupriacetat, basisches Cupriacetat, Cupribromid, Cuprichlorid, Cuprochlorid-Ammoniakkomplex, Cupriformiat, Cuprinitrat, Cuprisulfat,   Cupri- (p-   - toluolsulfonat), Cuprobromid, Cuprochlorid, Cuprocyanid, Cuprojodid, Cuprorhodanid od. dgl., ver- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 wendet werden. Die Menge des als Katalysator eingesetzten Kupfers kann innerhalb weiter Grenzen schwanken und beispielsweise 0, 1 bis 10   Gew.-o,   in der Regel 2 bis 4   Gew.-,   bezogen auf N-Pro- pargyl-succinimid, betragen. 



   Formaldehyd kann in Form einer wässerigen, in   der Regel 30% igen   Lösung oder in Form von Trioxy- methylen oder Paraformaldehyd eingesetzt werden. 



   Die Umsetzung kann im neutralen Milieu, aber auch im schwach alkalischen Milieu und schliess- lich auch im leicht sauren, beispielsweise essigsauren, Milieu vorgenommen werden. 



   Das Reaktionsprodukt, die Verbindung der Formel I, wird aus dem Reaktionsgemisch, beispielsweise mittels Chloroform, extrahiert und anschliessend im Hochvakuum destilliert Die   Verbindung der Formell   fällt in Form eines Öles an, das im Kälteschrank kristallisiert. Das kristalline Produkt kann durch Um- kristallisieren aus einem Lösungsmittel, beispielsweise Cyclohexan, Hexan, Petroläther, Äthylacetat usw., weiter gereinigt werden. Man erhält auf diese Weise die Verbindung der Formel I in Form von in
Wasser, insbesondere im sauren Milieu, und in organischen Lösungsmitteln löslichen farblosen Kristal- len, welche bei 37 bis   380C   schmelzen. 



   Die Verbindung der Formel I liefert mit Mineralsäuren und organischen Säuren in Wasser leicht lösliche kristalline Salze, die als solche, ebenso wie die freie Base, therapeutisch verwendet werden können, sofern die Säuren pharmazeutisch unbedenklich sind. Am leichtesten herstellbar sind die Salze der Verbindung der Formel I   mit Dicarbonsäuren, wie Oxalsäure,   Malonsäure,   Bernsteinsäure. Glutarsäu-   re, Adipinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Itaconsäure, Citraconsäure usw., oder mit Tricarbonsäuren, wie Citronensäure usw. 



   Falls die organische Dicarbonsäure mit A und die Verbindung der Formel I mit B bezeichnet wird, so entsprechen die erhaltenen Salze der Formel AB. 



   Das als Ausgangsstoff für die Herstellung der Verbindung der   Formell verwendete N-Propargyl-succin-   imid kann durch Umsetzung eines Propargylalkoholesters, beispielsweise dem   Propargylbromid,-chlo-   rid oder- (p-toluolsulfonat), mit Succinimid in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat hergestellt werden. 



   Das erhaltene substituierte Imid wird von den Mineralsalzen durch Extraktion mittels Toluol abgetrennt und anschliessend durch Destillation gereinigt, womit mit ausgezeichneter Ausbeute (in der Regel   8eo)   das Produkt in kristalliner Form erhalten wird. Diese einfache Herstellungsweise ermöglicht eine rasche Umsetzung und entspricht den Erfordernissen einer industriellen Erzeugung. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert. 



     Beispiel l : Es   wurde zunächst   N-Propargyl-succinimid   hergestellt, welches   auch als 3- (2,   5-   Dioxo-pyrrolidino)-propin-l   bezeichnet werden kann. Hiebei wurden in einem Mörser 100 g Succinimid und 83 g Kaliumcarbonat vermischt, welches über Nacht bei   IOOGC   in einem Ofen getrocknet worden war. 



   Dieses Gemisch wurde sodann in einem   11-Kolben   eingebracht, der mit einem Rückflusskühler und einem Tropftrichter für die Zuführung von Propargylbromid ausgestattet war. Sodann wurden dem Gemisch unter geringem Erwärmen tropfenweise 180 g Propargylbromid zugesetzt, wobei das Propargylbromid mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt wurde, dass gelinder   Rückfluss   aufrechterhalten wurde. 



  Falls die Reaktion zu heftig wurde, wurde mit einem Eisbad gekühlt. Nach abgeschlossener Zugabe des Propargylbromids wurde das Reaktionsgemisch über Nacht auf Rückfluss erhitzt Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mehrmals mit siedendem Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet. 



   Durch Fraktionieren unter Vakuum wurden mit   88% figer   Ausbeute 122 g   N-Propargylsuccinimid   erhalten, Kp = 1100C/0, 05 mm Hg. Das erhaltene Succinimid stellte ein farbloses Öl dar, welches im Kühlschrank erstarrte, Fp = 49 bis 510C. Das erhaltene Produkt kann unmittelbar als Ausgangsstoff für die Herstellung der Verbindung der Formel I verwendet werden. 



   Durch Umkristallisieren aus absulutem Alkohol oder destilliertem Wasser kann das N-Propargyl- - succinimid in reiner Form erhalten werden. Es stellt farblose Tafeln dar, welche bei 52 bis   53 C   schmelzen. 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> CrH <SEP> = <SEP> 137, <SEP> 1
<tb> % <SEP> C <SEP> %H <SEP> %N <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61,30 <SEP> 5, <SEP> 15 <SEP> 10,22
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61,37 <SEP> 5, <SEP> 11 <SEP> 10,25
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
Die Verbindung der Formel I, das   1- (2, 5-Dioxo-pyrro-lidino)-4- (perhydroazepino)-butin-2,   wurde nach einer der unten unter a bzw. b angegebenen Methoden hergestellt.

   a) Ein Gemisch aus 13, 7 g N-Propargyl-succinimid, 10 g Hexamethylenimin, 11 g   30loger,   wäs- seriger Formaldehydlösung, 6 g Eisessig, 300 mg Cuprochlorid und 6   cm3   Wasser wurde 4 h unter me- chanischem Rühren und unter Stickstoffatomosphäre auf   500C   gehalten, worauf das Reaktionsgemisch   über Nacht unter Stickstoff   stehen gelassen und sodann auf ein Gemisch von 20 g Eis und 50 cm3 Chloro- form gegossen wurde. Sodann wurde das vorliegende Gemisch mit 20%iger Sodalösung alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. 



   Die Chloroformextrakte wurden über Nacht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform abdestilliert und der Rückstand fraktioniert wurde. Man erhielt so mit   62% figer   Ausbeute
15, 4g 1-(2,5-Dioxo-pyrrolidino)-4-(perhydroazepino)-butin-2 mit Fp =   172bis1730C/0, 3mmHgin  
Form einer Flüssigkeit, die im Kühlschrank erstarrt. 



   Nach Umkristallisieren der erhaltenen Verbindung aus reinem Cyclohexan oder aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther wird die Verbindung der Formel I in Form feiner farbloser Nadeln erhalten, die in Wasser und organischen Lösungsmitteln löslich sind und bei 37 bis   380C   schmelzen. 



   Analyse :
1. Acidimetrie im nicht-wässerigen Milieu   (0, 1 n-Perchlorsäure   in Essigsäure und Methylviolett als Indikator) 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Molekulargewicht <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C14H20N2O2 <SEP> : <SEP> 248, <SEP> 3
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 250, <SEP> 4. <SEP> 
<tb> 
 



   2. Acidimetrie im wässerigen Milieu (die Probe wird in überschüssiger 0,1n-HC1 gelöst, worauf mittels 0, ln-Natronlauge potentiometrisch zurücktitriert wurde). 



   Molekulargewicht : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C@H@N@O@ <SEP> : <SEP> 248, <SEP> 3
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 251 <SEP> 
<tb> pK <SEP> = <SEP> 7,9.
<tb> 
 b) Ein Gemisch aus 13, 7 g N-Propargyl-succinimid, 3,3 g Trioxymethylen, 11 g Hexamethylenimin, 500 mg Cupriacetat und 100 cm3 reinem Dioxan wurde 5 h unter mechanischem Rühren und unter Stickstoffatmosphäre auf   700C   erhitzt, worauf das Gemisch, noch unter Stickstoffatomosphäre, bei Raumtemperatur über Nacht abstehen gelassen wurde. Das Dioxan wurde sodann im Vakuum abdestilliert, worauf der Rückstand mit Chloroform extrahiert wurde. Der Chloroformextrakt wurde zwecks Entfernens des Kupfers mit Ammoniak gewaschen   und schliesslich über wasserfreiem   Natriumsulfat getrock- 
 EMI3.3 
 nach Methode a) erhaltenen Produkt. 



   Beispiel2 :FumaratderVerbindungderFormelI. 



   Äquimolare Mengen der Base und von Fumarsäure wurden in siedendem absolutem Alkohol gelöst, worauf die Lösung über Nacht im Eiskasten stehen gelassen wurde, das kristalline Fumarat abgetrennt und aus absolutem Äthylalkohol umkristallisiert wurde. Das Fumarat des 1-(2,5-Dioxo-pyrrolidino)- -4-(perhydroazepino)-butin-2 besass die Form feiner weisser Kristalle, welche im Wasser sehr leicht löslich waren und im Kapillarrohr bei 94 bis   960C   und auf einer Heizplatte bei 106 bis 1070C schmolzen. 



   Analyse :
1. Acidimetrie im nicht-wässerigen Milieu
Molekulargewicht 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C18H24N2O6 <SEP> : <SEP> 364,4
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 366, <SEP> l <SEP> 
<tb> 
 2. Acidimetrie im wässerigen Milieu Molekulargewicht 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHN2 <SEP> : <SEP> 364, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> 365, <SEP> 5.
<tb> 
 



   Beispiel3 :OxalatderVerbindungderFormelI. 



   12, 4g der Verbindung der Formel I in Form der freien Base und 6,3 g der 2 Mol Kristallwasser enthaltendem Oxalsäure wurden in der Wärme in 30 cm3 absolutem Alkohol gelöst, worauf die Lösung über Nacht im Eisschrank gelassen wurde und die erhaltenen Kristalle aus möglichst wenig absolutem Alkohol 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 umkristallisiert wurden. Es wurden so 12 g feiner weisser Kristalle erhalten, die in Wasser sehr leicht löslich waren und bei 148 C schmolzen. 



   Analyse :
1. Acidimetrie im nicht-wässerigen Milieu
Molekulargewicht 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C@H@N@O@ <SEP> : <SEP> 338,3
<tb> M <SEP> 22 <SEP> Z <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> 340, <SEP> 5
<tb> 
 2. Acidimetrie im wässerigen Milieu Molekulargewicht 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHN <SEP> : <SEP> 338, <SEP> 3
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 342, <SEP> 2. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel4 :HydrochloridderVerbindungderFormelI. 



   In eine mittels eines Eisbades gekühlte ätherische Lösung der Base wurde gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen und sodann aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Es wurden so feine weisse Kristalle erhalten, welche auf der Heizplatte bei 183 bis 185 C und im Kapillarrohr bei 171 C (nicht korrigiert) schmolzen. 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C14H21C1N2O2 <SEP> = <SEP> 284, <SEP> 8
<tb> 0/0 <SEP> Cl <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> 12, <SEP> 47
<tb> Gefunden <SEP> 12, <SEP> 44.
<tb> 
 



   Beispiel5 :PicrolonatderVerbindungderFormelI. 



   Zu 5 g der in einigen Kubikzentimetern absoluten Alkohols gelösten Base wurden 5,3 g Picrolonsäure in Form einer heiss gesättigten Lösung in absolutem Alkohol gegeben. Nach dem Abkühlen wurden die entstandenen Kristalle abgetrennt und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Es wurden so feine gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 214 bis   215 C   erhalten. 



   Analyse : 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> Acidimetrie <SEP> im <SEP> nicht-wässerigen <SEP> Milieu
<tb> Molekulargewicht
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHNO <SEP> : <SEP> 512,5
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 514, <SEP> 7. <SEP> 
<tb> 
 



   Die zentrale anticholinergische Wirkung des 1-(2,5-Dioxo-pyrrolidino)-4-(perhydroazepino)- - butin-2 wird durch dessen antagonistische Wirkung gegenüber diversen, von   1-[4- (1-pyrrolidinyl) -2-     - butinyl]-pyrrolidon-2 erzeugtenSymptomen demonstriert   und äussert sich durch eine Wirkung am Zentralnervensystem. 



   Die Toxizität des 1- (2, 5-Dioxo-pyrrolidino)-4-(perhydroazepino)-butin-2 ist äusserst gering. DL50 
 EMI4.5 
 Wege und etwa 2 g/kg bei verabreichung auf oralem Wege. 



   Der Unterschied zwischen den wirksamen Dosen und den toxischen Dosen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung ist somit beträchtlich und dementsprechend hoch ist der therapeutische Index der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung. 



   Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung und ihre Salze sind also hervorragend zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems und insbesondere zur Behandlung von auf verschiedene Krankheitsursachen zurückzuführenden Parkinsonschen Syndromen geeignet, wobei sie wesentlich bessere Effekte zeigen als bisher bekannte Arzneistoffe. Für diese Indikationen können oral oder parenteral verabreichbare Pharmazeutika vorgesehen werden, in welchen der Wirkstoff und die für den ins Auge gefassten Verabreichungsweg üblichen Vehikel und Exzipientia enthalten sind. 



   Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung kann somit in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen oder Injektionsflüssigkeiten gebracht werden. In solchen Präparaten kann der Wirkstoff (berechnet als freie Base) in einer Menge von 2 bis 10 mg vorliegen und solche Präparate können pro Tag einmal oder mehrere Male verabreicht werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Veriahren zur Herstellung des neuen 1- (2, 5-Dioxo-pyrrolidino)-4- (perhydroazepino)-butin-2der Formel EMI5.1 bzw. seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dassN-Propargyl-succinimid mit Hexamethylenimin und Formaldehyd kondensiert wird, worauf gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandlung mit einer Säure in das entsprechende Salz übergeführt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Kondensation als Katalysator eine Kupferverbindung verwendet wird.
    3. Verfahren nachAnspruch2, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Cuprooxyd, Cuprioxyd, Cuprosalze oder Cuprisalze verwendet werden. EMI5.2 rechnet als Kupfer, in einer Menge von 0, 1 bis 10 Gew.-lo des N-Propargyl-succinimids verwendet wird.
    5. Verfahren nach einem der AnsprUche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Formaldehyd in Form einer wässerigen Lösung, in Form von Trioxymethylen oder in Form von Paraformaldehyd oder schliesslich gasförmig verwendet wird.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zwecks Herstellung des Salzes der Verbindung der Formel (I) die nach Kondensation erhaltene Verbindung mit Chlorwasserstoff oder einer Dicarbonsäure oder Tricarbonsäure umgesetzt wird.
AT12468A 1967-01-06 1968-01-05 Verfahren zur Herstellung des neuen 1-(2,5-Dioxo-pyrrolidino)-4-(perhydroazepino)-butin-2 und seiner Salze AT273091B (de)

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