DE1695379A1 - (Dioxo-2,5-pyrolidino-1)-1-(perhydroazepino-1)-4-butin-2 und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Description

Köln, den 3.Januar 1968 Eg/Ax

Laboratoires Auclair, 4-6 Rue Gulllot, 92 Montrouge, Prankreich

(Dioxo-2,5 pyrolidino-1) -1 (perhydroazepino-1)-4-butin-2 und Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung betrifft ein neues Derivat von Butin-2, nämlich (Dioxo-2,5 pyrolidino-1)-1(perhydroazepino-1)-4-butin-2 der Formel

N - OH₂-O -0-CH₂-H' J (I)

und seine Salze, ä

Das Derivat (i) und seine Salse haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere haben sie einen Einfluß auf das Zentralnervensystem und die zentralen anticbDlinergischen Eigenschaften, so daß sie zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und anderer Nerven- oder Geisteskrankheiten angewendet werden können«

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des Derivats (i) und seiner Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man N-Propargylsuccinimid der Formel

^-„-™

(II)

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mit Hexamethylenimin oder Perhydroazepin und Formaldehyd kondensiert und gegebenenfalls anschließend das Derivat (i) mit einer Säure in das Salz überführt.

Die Kondensation wird vorteilhaft in Gegenwart einer Kupferverbindung als Katalysator durchgeführt. Die Anwesenheit dieses Katalysators ist besonders erwünscht, um die bei einer Großherstellung erforderlichen guten Ausbeuten zu erzielen. Der Katalysator kann beispielsweise in Form der folgenden Kupferverbindungen, Kupfersalze und Kupfer(I)- und Kupfer(II)-oxyde verwendet werden: Kupfer(ll)-acetat, basisches Kupfer(Il)-aeetat, Kupfer(ll)-bromid, Kupfer(H)-chlorid, ammoniakalisches Kupfer(II)-Chlorid, Kupfer(II)-formiat, -nitrat, -oxyd, -sulfat und -p-toluolsulfonat und Kupfer(l)-acetat, -bromid, -chlorid, -cyanid, -jodid, -oxyd und -thiocyanate Die Kupfermenge kann innerhalb weiter Grenzen von 0,1 bis 10^c> des Gewichts des eingesetzten Propargylsuccinimids liegen. Im allgemeinen ist eine I-Ienge von etwa 2 bis 4 ^c/o ausreichend.

Der Formaldehyd kann in Form einer im allgemeinen 30^igen wässrigen Lösung von Formaldehyd, gasförmigem Formaldehyd oder Trioxymetliylen oder p-Formaldehyd eingesetzt werden. Die Bedingungen hinsichtlich des p^-Wertes, des Lösungsmittels, der Konzentration und Temperatur sind ohne großen Einfluß auf das Ergebnis der Reaktion. Als Lösungsmittel eignen sich "beispielsweise Wasser, Dioxan oder jedes andere Lösungsmittel, das nicht mit den eingesetzten Reaktionsteilnehmern reagiert.

Die Reaktion kann in einem neutralen oder leicht alkalischen oder beispielsweise jiit Essigsäure leicht angesäuerten Medium durchgeführt werden.

Das Kondensationsprodukt (I) wird anschließend beispielsweise mit Chloroform extrahiert und dann durch Destillation unter hohem Vakuum gereinigt. Es hat die Form eines Öls, das im Kühlschrank kristallisiert. Das feste Produkt kann

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erneut durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Cyclohexan, Hexan, Petroläther, Äthylacetat usw., gereinigt v/erden. Hierbei werden weiße Kristalle erhalten, die in Wasser vor allem in saurem Medium und in organischen Lösungsmitteln löslich sind und bei 37-38⁰G schmelzen.

Die Base (I) verbindet sich mit Mineralsäuren und organischen Säuren unter Bildung von kristallisierten, sehr leicht in Wasser löslichen Salzen, die für therapeutische Zwecke verwendet werden können, vorausgesetzt, daß sie von pharmazeutisch unbedenklichen Säuren abgeleitet sind. Am leichtesten ^ werden in kristallisierter Form die Salze von organischen Dicarbonsäuren, z.B. Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Itaconsäure, Citraconsäure usw. oder von organischen Tricarbonsäuren, wie Citronensäure, erhalten.

Wenn man das Amid einer organischen Dicartonsäure mit A und das Derivat (I) mit B bezeichnet, entsprechen' die erhaltenen Salze der Formel AB.

Das als Ausgangsmaterial für die Herstellung des Derivats (i) dienende K-Propargylsuccinimid kann durch Umsetzung eines Proparg; lesters (z.B. Bromid, Chlorid oder p-Tcluolsulfonat) μ mit dem Succinimid in Gegenwart von wasserfreiem-Kaliumcarbonat hergestellt werden.

Das substituierte Imid wird von den Mineralsalzen durch Extraktion mit Toluol abgetrennt. Es wird anschließend durch Destillation gereinigt. Auf diese Weise wird das Produkt in kristallisierter Form in ausgezeichneter Ausbeute (etwa 88',ί) erhalten. Dieses einfache und schnelle Verfahren genügt den Bedürfnissen der Großherstellung.

Die Herstellung des Derivats (I) und verschiedener Salze dieses Dexivats wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

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Beispiel 1 - Derivat (I)

I. N-Propargyl-succinimid oder (dioxo-2,5-pyrrolidino-1)-3

propin» 1

100 g Succinimid und 83 g Dikaliumcarbonat, das vorher eine Nacht im Wärmeschrank "bei 100⁰C getrocknet worden war, werden im Mörser innig gemischt. Dieses Gemisch wird in einen 1 1-Kolben gegeben, der mit einem aufsteigenden Kühler und einem Tropftrichter versehen ist. Dann werden 180 g Propargyrbromid zugetropft, wobei zu Beginn leicht erhitzt wird,- um die Reaktion auszulösen. Die Zugabe des Propargylbromids wird so eingestellt, daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wird« Wenn die Reaktion heftig zu werden beginnt, kühlt man mit einem Eisbad. Man erhitzt anschließend eine Nacht am Rückfluß und extrahiert das Reaktionsgemisch mehrmals mit siedendem Toluol. Der Toluolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Rektifizierung unter vermindertem Druck werden 122 g N-Propargylsuecinimid vom Siedepunkt 110°0/0,05 mm Hg erhalten (Ausbeute 88$). Das Produkt hat die Form eines farblosen Öls, das im Kühlschrank erstarrt und einen Schmelzpunkt von 49-51⁰C hat. Bs kann al3 solches für die in den folgenden Beispielen beschriebenen Reaktionen verwendet werden.

Durch ümkrxstallisation aus absolutem Alkohol 'oder destilliertem Wasser wird das N-Propargylsuccinimid in reiner Form erhalten. Es hat die Form von weißen Plättchen vom Schmelzpunkt 52-53⁰C

Analyse;

Berechnet: Gefunden

C7H7NO2	137,1	N
C	H	10,22
61,30	5,15	10,25
61,37	5,11

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II) (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1 )-1 (perhydroazepin-1)-4

butin-2

Diese Verbindung kann nach einer der nachstehend "beschriebenen Methoden a) und b) hergestellt werden.

a) Ein Gemisch von 15»7 g N-Propargylsuccinimid, 10 g Hexamethylenimin, 11 g wässrigem 30#igem Formaldehyd, 6 g kristallisierbarer Essigsäure, 300 mg Kupfer(i)-chlorid und 6 ml Wasser wird 4 Stunden unter mechanischem Rühren unter Stickstoff auf 50°0 erhitzt. Man läßt eine Nacht unter Stickstoff stehen und gießt das Reaktionsgemisch auf m etwa 20 g Eis, dem 50 ml Chloroform zugesetzt sind. Man macht mit 20$igem Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert die wässrige Phase mehrmals mit Chloroform. .

Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann rektifiziert. Hierbei werden 15,4 g (Ausbeute 629ε) (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1 )-1 (perhydroazepino-1)· 4 butin-2 vom Siedepunkt 172-173°C/O,3 mm Hg erhalten, das im Kühlschrank erstarrt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther oder aus reinem Cyclohexan hat das Produkt die Form von feinen weißen Nadeln, die in Wasser und organischen Lösungsmitteln löslich sind

und bei 37-38⁰C schmelzen. A

Analyse;

1) Acidimetrie in nicht-wässrigem Medium (0,In-Perchlorsäure in Essigsäure, Methylviolett als Indikator)

Molekulargewicht: Berechnet für Cj^H₂₀N₂O₂: 248,3

Gefunden: 250,4

2) Acidimetrie in wässrigem Medium (Auflösung einer Probe in überschüssiger O,1n-Salzsäure und Rücktitration mit dem Pjr-Messer mit O,1n-Natriumhydroxyd): Molekulargewicht: berechnet für G₁.H₂₀N₂O₂: 248,3

gefunden: · 251

PK = 7,9

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b) Bin Gemisch von 13_t7 g N-Pr opargyls ug ei nimia, 3,3 g Irioxymethylen, 11g Hexamethylenimin, 500 mg Kupfer(Il)-acetat und 100 ml reinem Dioxan wird 5 Stunden unter mechanischem Rühren und unter Stickstoff auf 70⁰C erhitzt. Dieses Gemisch wird eine Sacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen gelassen. Das Dioxan wird durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Ammoniak gewaschen» um das Kupfer zu entfernen, und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Each Rektifizierung werden 19,4 g (Ausbeute 78$) (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhydroazepino-1)-4 butin-2 vom Siedepunkt 170-171°C/0,3 mm Hg erhalten. Kach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther schmilzt das Produkt, das mit dem gemäß Abschnitt a) hergestellten Produkt identisch ist, bei 37-38⁰C.

Beispiel 2 - Puaarat des Derivats (I)

Äquimolare Kengen der Base und von Fumarsäure werden in siedendem absolutem Alkohol gelöst. M& - läßt eine Eacht im Kühlschrank stehen und trennt die Fumaratkristalle ab, die aus absolutem Äthylalkohol umkristallisiert werden. Das Pumarat von (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhydroazepino-1)-4 butin-2 hat die Forci von feinen weißen Kristallen, die in Wasser sehr leicht löslich sind und im Kapillarrohr bei 94-96⁰C oder auf einer Heizplatte bei 106-107°C schmelzen.

Analyse;

1) Acidimetrie in nicht-wässrigem Medium Molekulargewicht: berechnet für O-gHp/KgO^: 364,4

gefunden: 366,1

2) Acidimetrie in wässrigem Medium
Molekulargewicht: berechnet für ^cjs^H24^N2^6^: 364,4

gefunden: 365 j

38 37/2160

Beispiel 3 - Oxalat des Derivats (I)

12,4 g der Base und 6,3 g Oxalsäuredinydrat werden in 30 ml heißem absolutem Alkohol gelöst· Man läßt eine rächt im Kühlschrank stehen, trennt die Fällung ab and kristallisiert aus der Mindestmenge absolutem Alkohol um» Man erhält auf diese Weise 12 g feine weiße Kristalle, die in Wasser sehr leicht löslich sind und bei 148°C schmelzen.

Analyse?

1) Acidimetrie in nicht-wässrigem Medium Molekulargewichts berechnet für C-JgH₂₂II₂Qg: 538,3

Gefunden: 340,5

2) Acidimetrie in wässrigem Medium Molekulargewichts berechnet für ^c-|6^Ii22^H2⁰6ⁱ 338,3

gefunden: 342,2

Beispiel 4 - Evdrochlorid des Derivats (i)

Man leitet trockenes Chlorwasserstoffgas in eine mit einem Eisbad gekühlte Xtherlösung der Base· Man trennt das Eydrochlorid ab, wäscht es mit wasserfreiem Äthyläther und kristallisiert aus einem Geaisch von Äthylacetat und Petroläther ma· Man erhält auf diese Weise feine weiße Kristalle, die auf einer Heizplatte bei 183-185⁰C und is Kapillarrohr bei 181⁰C schmelzen (unkorrigiert)·

Analyse: C₁₄H₂₁ Cl Ii₂O₂ * 284,8

Cl; berechnet 12,47$,

gefunden 12,4436

Beispiel 5 - iPicrolonat des Derivats (I)

Zu 5 g der in einigen !Milliliter absolutem Alkohol gelösten Base gibt man 5,3 g Picrolonsäure als gesättigte Lösung in heißem absolutem Alkohol. Bach Abkühlung treimt man die Kristrlle ab und kristallisiert aus absolutem Alkohol um» Man erhält hierbei feine gelbe !»adeln vom Schmelzpunkt bis 215°0.

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Analyse; Acidimetrie in nicht-wässrigem Medium Molekulargewicht: "berechnet für C₂₄H₂₈N₆Oy: 512,5

gefunden? 514,7

Die zentrale anticholenergische Wirkung von (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhydroazepino-1)-4 butin-2 zeigt eich an der Wirkung als Antagonist gegenüber verschiedenen Wirkungen von Oxotremorin auf das Zentralnervensystem. Beispielsweise wird das bei der Maus mit einem Oxötremorinsalz (Picrolonat oder 3?umarat, 1mg/kg) hervorgerufene Zittern bei parenteraler oder oraler Verabfolgung in Form der Base oder in Form eines Salzes bei Dosen von 3-10 mg/kg (ausgedrückt als Base) unterdrückt oder diesäm Zittern wird vollständig oder teilweise vorgebeugt, ohne die peripheren chöLinergischen Erscheinungen, wie Diarrhöe, sialorrhoe und den Tränenfluß, zu verändern.

In einer Dosie von 10 mg/kg unterdrückt es die durch Oxotremorinfumarat (100-200 ftg/kg) hervorgerufene Analgesie. Das gleiche ist der Pail bei parenteraler Verabfolgung einer Dosis, die 40 mg Base/kg entspricht. Es verhindert weitgehend die durch Oxotremorinfumarat hervorgerufe Hypothermie bei einer Dosis von 1 mg/kg. Diese Hypothermie beträgt nach 120 Minuten 2,3⁰C bei den behandelten Tieren und 8,5⁰C bei den Vergleichstieren.

Außer den Antagonismus gegenüber den zentralen Wirkungen des Oxotremorine zeigt dieses Produkt weitere zentrale Wirkungen. In einer Dosis von 10 mg/kg bei der Maus und 20 mg/kg bei der Ratte verhindert es das Auftreten des durch Haioperidol in einer Dosis von 3 mg/kg hervorgerufenen kataleptischen Syndroms.

Bei Verabfolgung einer Dosis von 10 mg/kg 5 llinuten vor dem lest sensibilisiert es die Maus für den Elektroschock und bewirkt eine Mortalität von 80-1 GC^i bei Spannungen, die unter den Entspannungen des Elektroschocks bei den Vergleichs tieren liegen.

009837/2160 '

Hinsichtlich der Wirkung gegenüber Hypnotika verursacht dieses Produkt bei Verabfolgung in einer Dosis von 20 mg/kg gleichzeitig mit den Barbituraten (Hexobarbital 75 mg/kg) oder Chloral (325 mg/kg) eine "leichte Verlängerung der Dauer des experimentellen Schlafs, ohne daß sich die Erscheinung des zweiten Schlafs einstellt.

An der Maus wurden in vivo die peripheren Wirkungen des Produkts gegenüber den cholinergischen Wirkungen des Oxotremorins sowie auf den Blutdruck der Ratte, den isolierten Darm von Hagetieren, den Zwerchfellnerv der Ratte, den

Rectus abdominis des Prosches usw. untersucht. %

Im allgemeinen treten die peripheren anticholinergischen Eigenschaften von Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 .(perhydroazepino-1 )-4 butin-2 bei der Maus in vivo bei stärkeren Dosen auf als die zentralen anticholinergischen Eigenschaften. Beispielsweise schützt eine Dosis von 3 mg/kg dieser Verbindung TOjo der Tiere gegen das durch 1 mg/kg des Oxotremorinsalzes erzeugte Zittern, während 40 mg/kg dieses Produkts notwendig sind, um den gleiche prozentualen Schutz gegen das mit der gleichen Dosis Oxotremorin erzeugte periphere cholinergische Syndrom zu erzielen.

Hinsichtlich des Blutdrucks zeigt dieses Produkt bis zu ä

einer Do3is von 1 mg/kg i.v. keine direkte Wirkung. Zwischen 2 und 10 mg/kg i.v. zeigt es eine leichte drucksenkende Wirkung, die durch Atropin nicht unterdrückt wird. Hinsichtlich der anticholinergischen Wirkung müssen 5-10 mg/kg (Dioxo-2,5 pyrrolldino-1)-1 (perhydroazepino-1)-4 butin-2 verabfolgt werden, um den Unterdruck, der durch t'iig/kg Oxotremorin oder durch 0,5 Mg/kg Acetylcholinchlorxd erzeugt wird, um etwa 50yo zu verringern. Auf das isolierte Duodenum der Ratte übt diese Verbindung in einer Konzentration von 1-2 χ 10" keine eigentliche Wirkung aus, jedoch verringert sie die spasmogene Wirkung von Oxotremorin (Konzentration 2 χ 10 )»

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Beim Krummdarm des Meerschweinchens verändert dieses Produkt in Konzentrationen von 2-10 χ 10** nicht die spasmogene Wirkung des Histamine.

Im Gegensatz zum Butin-2-Derivat, das in 1-Stellung durch die a-Pyrrolidongruppe anstelle der 2,5-Dioxopyrrolidingruppe substituiert ist, hat (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhyüroazepino-1)-4 butin—2 keine kurarisierende Wirkung auf das Zwerchfellnervpraparat der Ratte. Bei einer Konzentration "bis 2 χ 10 verändert es nicht die elektrisch ausgelösten Kontraktionen des Zwerchfells.

Bei einer Dosis von 50 mg/kg i.v. in vivo bei der Ratte hat es keine kurarisierende Wirkung auf das Präparat des vorderen Schienbeinmuskels.

(Dioxo-2,5 pyrrolidino—1)—1 (perhydroazepino-1)-4 fcutin-2 hat eine selir geringe !oxizität» Die EDn₀ bei der I-leus beträgt 233f 5 mg/kg intraperitoneal and 662,7 mg/kg oral-* Bei der Ratte lieger, diese Vierte bei 196,5 mg/kg intraperitoneal und bei etv/a 2 g/kg oral.

Der Abstand zwischen den effektiven Dosen und den toxischen Dosen des Produkts ist somit sehr groi und ergibt einen sehr günstigen therapeutischen Index.

Das Derivat (i) und seine Salze können somit als Wirkstoff von therapeutischen Zubereitungen verwendet v/erden, deren hauptsächliche Indikationen sich aus den oben genannten pharmakologischen Eigenschaften ergeben, nämlich Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere der Parkinsonschen Syndrome verschiedener Ätiologie. Bei / diesen Indikationen können die therapeutischen Zubereitungen oral oder parenteral verabfolgt werden. Der Wirkstoff ist hierbei mit den üblichen !Präger- und Hilfsstoffen verbanden, die diesen Behandlungen entsprechen. Als pharmazeutische Zubereitungen korken somit Tabletten, Drag^c?^ Krakeln, Ampullen zum Einnehmen und Ampullen für Insekt* ^n in Frage,

009837/2160 u*w .«^^ ■

In diesen Zubereitungen kann die Kenge des Wirkstoffs (ausgedrückt als Base) pro Einheit der Dosis zwischen 2 und 10 mg liegen, wobei täglich eine oder mehrere Dosen genommen werden können. Nachstehend werden einige Beispiele für Zubereitungen mit ihrer Herstellungsweise beschrieben.

A) Tabletten des Fumarats von (Dioxo-2_t5 pyrrolidino-1)-(perhydroazepino-1)-4 butin-2 mit je 4 mg Base als Wirkstoff»

Fumarat von (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1

perhydroazepino-1)-4 butin*2 587 g

Lactose 7000 g

Getreidestärke 6913 g

Kartoffel-Bodenmehl . 400 g

Ilagnesiumstearat 100 g

für 100 000 Tabletten zu 150 mg 15000 g

Man mischt innig das Fumarat, die Lactose und die Getreidestärke, setzt das Bodenmehl in Form von 10;iiger Stärke zu, granuliert die feuchte Masse auf dem Sieb und trocknet bei 45⁰C. Man gibt zum Granulat das Ilagnesiacstearat und presst auf der Exzentermaschine oder auf der Rotationsmaschine zu Tabletten von je 150 mg.

B) Dragees des Fumarats von (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhydroazepino-1)-4 butin-2 mit je 2 ng Wirkstoff.

Kan arbeitet auf die vorstehend beschriebene Weise unter Verwendung von 294 g an Stelle von 597 g des Fumarats und von 7293 g an Stelle von 7000 g Lactose. !lan gibt die so erhaltenen Tabletten in einen Dragierkessel unä. glänzt sie mit Gunnilack oder mit einen beliebigen anderen geeigneten Lack. Han trocknet die lackierten Kerne und baut die Drag§es durch aufeinanderfolgende Zusätze von Zuckersirup auf. Durch Zusatz von Zuckersirup, der einen pharmazeutiseh urtbedeiiklichen Farbstoff enthält, wird "bis zaa gewünschten Endgewicht aufgebaut. Die Dragles weries. :nit einem Gemisch

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von weißem Wachs und Paraffin als lösung in Petroläther lackiert.

C) Kapseln des Fumarate von (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhydroazepino-1)-4 butin-2 mit je 2 mg aktiver Base·

Pumarat von Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1

perhydroazepino-1 )-4 butin-2 " 294 g

Lactose . 19506 g

Magnesiumstearat ■ 200 g

für 100,000 Kapseln mit Je 200 mg Pulver 20000 g

Man mischt innig und verteilt auf Kapseln von geeigneter Größe.

D) Ampullen zum Einnehmen mit je 5 mg des Fumarats von (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhydroazepino-1)-4 butin-2 als aktive Base.

Pumarat 73,4 g

Methyl-p-hydroxybenzoat 10 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 2 g

(gesüßter aromatisierter Hilfsstoff zur Auffüllung auf 50000 ml für 10000 Ampullen zu je 5 ml.)

Kan löst heiß und verteilt auf Ampullen zu je 5 ml.

E) Ampullen zur Injektion mit je 10 mg des Hydrochloride von (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhydroazepino-1)-4 butin-2 als aktive Base.

Hydrochlorid 114,5 g

Natriumhydroxyd zur Einstellung auf Pu 7,3 Isotonische Lösung von liatriurahydrochlorid zur Auffüllung auf 20000 ml für 10000 Ampullen.

zu je 2 ml.

Man löst heiß, stellt mit Natriumhydroxyd auf ρ™ 7,3 ein, verteilt auf Ampullen zu je 2 ml und sterilisiert durch aseptische Filtration oder durch Autklavieren.

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Die Wirksamkeit dieser therapeutischen Zubereitungen wurde in klinische Versuchen am Menschen bestätigt. Die klinischen Versuche wurden insbesondere an 12 Kranken mit extrapyramidalen Syndromen vorgenommen· Bei sieben von "ihnen lag ein Parkinsonsches Syndrom verschiedener Ätiologie vor (idiopatisch, postenoephalitisch oder vaskulär). Die übrigen fünf zeigten extrapyramidale Erscheinungen, die auf die Einnahme von lieuroleptika aus der Reihe der Phenthiazine und Butyrophenone zurückzuführen waren. Die Kranken wurden untersucht, wobei man jedem von ihnen Gruhdsymptome mit einer Bewertungsziffer von 0 bis 3 je nach der Intensität des entsprechenden Symptoms zuordneteϊ Zittern, Muskelversteifung, Akinese, Sprachstörungen, linguale Dgäcinesie, Muskelkrämpfe, Sialorrhoe, übermäßige Talgabsonderung, Konstipation, Augenverdrehen, Die Untersuchung der möglichen Uebenrealctionen umfaßte Veränderung des Tonus, der BlutzusammensetzuQg, Leberproben (Cholesterin,) Prüfung der blockung, Transaminasen) und liierenuntersuchungen (Blutharnstoff, Untersuchung des Entharnungsvermögens und Prüfung auf Phenolsulfonphthalein).

Die angewendeten Dosen wurden nur sehr langsam gesteigert. Begonnen wurde mit Dosen, die nur etwa 1/10 der beim Tier wirksamen Dosen betrugen (unter Berücksichtigung des Gewichtsverhältnisses zwischen dem Versuchstier und dem Menschen), bis Dosen erreicht wurden, die eine therapeutische Wirkung oder unerwünschte Hebenwirkun^en ergaben. Die Dosierung» ausgedrückt als Base, lag zwischen 4 u.nd 24 mg pro Tag.

Als unangenehme Nebenwirkungen zeigten sich in einem einzigen Jail Sodbrennen und Nausea. Sine direkte Wirkung des Produkts kann formal nicht ausgeschlossen werden,'aber es schien wahrscheinlicher zu sein, daß diese Störungen, die zu' Beginn der Behandlung auftraten, mit einer zu schnellen Einsetzung des (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhydroazepino-i)-1 butin-2 für das vorher verwendete Orphenadrin

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und !Erihexyphenidyl im Zusammenhang stand· Bisher wurde keine Erscheinung cholinergischer Art, wie übermäßige Schweißabsonderung, Sialorrhö, Steigerung der Peristaltik des Darms oder Diarrhöe festgestellt. In keinem Fall wurde eine wesentliche Blutdrucksenkung beobachtet» Aus diesem Grunde erwies es sich in keinem Fall als zweekriäßig, Atropin oder ein peripheres anticholinergisches Mittel zu geben.

Die therapeutischen Ergebnisse waren sehr befriedigend: zuerst tra.t eine Verminderung der Huskelsteifigkeit und dann -des Zitterns ein· Das letztere hörte in drei Fällen sogar vollständig auf. Die Ergebnisse waren insgesamt ganz erheblich besser als bei den klassischen antiparkinsonschen Medikationen, die die Kranken bis dahin erhielten, und für die allmählich das (Dioxo-25 p2/rrolidino-1 )-1 (perhydroazepino-i)-4 butir-2 gesetzt wurde.

In den Fällen von extrapyramidalen Syndromen, die als liebenerscheinung der Behandlung mit lieuroleptika auftraten, wurden mit dein Produkt gemäß der Erfindung ausgezeichnete Ergebnisse bei Dosen von 4—1-2 mg in vier von fünf Fällen erzielt« In einem einzigen Fall, bei dem es sich un eine mit Ihioproperazin und Butyrophenon behandelte Schizophrenie handelte, war das extrapyramidale Syndrom nach 10 Sagen nur ganz wenig zurückgegangen, und die gleichzeitige zusätzliche Behandlung mit Trihexyphenidyl über diese Zeit hinaus ergab nach einer weiteren Behandlung von 15 Sagen kein merkliches Ergebnis.

Die folgenden Beobachtungen seien als Beispiele genannt:

Beobachtung ITr. 1; Mann von 68 Jahren, der seit etwa 10 Jafc- > ren an einer Parkinsonkrankheit litt, die sich im Alter von etwa 55 Jahren in einigen Konaten eingestellt und schnell entwickelt hatte. Trotz einer Art!parkinsonbehandlung (15 mg Trihexyphenidyl und 150 mg Grphetiadrin) lag ein Rigor des Grades 2» Zittern des G-raäss ;_; .'?-^aeiir-- ;örun~ gen des Grades 3 und eine ständige Sialorrhoe v-λ^* I>er

Kranke erhielt (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhydroazepino-1)-4 butin-2 in allmählich steigenden Dosen, die mit 4 mg begannen und mit 12 mg/24 Stunden endeten. Die Muskelsteifigkeit nahm in einigen lagen bis auf die Phase 1 ab, ebenso das Zittern und die Sprachstörungen, Die Sialorrhoe blieb stark, wurde aber inkonstant. Keinerlei Kebenwirkung. Blutdruck unverändert bei 15 1/2-9.

Beobachtung Hr*2» Mann von 46 Jahren, dessen postencephalitischer Parkinsonismus im Alter von 28 Jahren begonnen hatte· Vor der Behandlung: Spontanmotilität Grad 1, Muskelsteifigkeit Grad 3» Akinesie Grad 2, Zittern Grad 3. Die Behandlung mit (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhydroazepino-1)-4 butin-2 in Dosen, die allmählich 12 mg/Tag erreichten» ließ die Muskelsteifigkeit und die Krämpfe vollständig verschwinden und reduzierte das Zittern ε-uf den Grad 1 ohne jede Nebenwirkung· Unveränderter Blutdruck bei 13-8.

Beobachtung Nr.3: Mann von 63 Jehren. Parkinsonsehes Syn_ drom vaskulären Ursprungs, das sich seit etwa 4 Jahren entwickelt hatte» Spontanaotilität 1, Akinesie Grad 2, Rigor und Zittern Grad 2. Sprachstörungen, starke Sialorrhoe, Konstipation und übermäßige Tal^atscnäerung. Die Behandlung tnit Trihexyphenidyl und Orphenadrin führte nur zu einer sehr geringen Abschwächung der Störungen. Mit (Dioxo-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhydröasepino-1)-4 tatin-2 bei Dosen von 12 mg/Tag verschwanden die Akinesie und die Muskelsteifigkeit vollständig. Der Trenor nähr: bis zum Grad 1 ab. Die Sialorrhoe wurde deutlich schwächer, aber die Obstipation and die übermäßige Talgabsonderung blieben unverändert. Keinerlei unerwünschte Nebenwirkung. Blutdruck bei 16-10 ohne Veränderung.

Beobachte ng Kr «4s Mann von 34 Jahren, behandelt auf Schizophrenie der deliranten Form, die mehrere Einweisungen in eine Kerveiiheilanstalt erforderte. Die Behandlung mit Thioproperazin ur.ä Butyrophenon hatte eine merkliche Wirkung

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πuf df.s schizophrene Syndron, brachte aber sehr ausgeprägte, für Parkinsonismus chare' teristische Störungen nit üich: Akinesie, Rigor, leichtes Schütteln, fast vollständiges Fel-len der I-Iimik. Die Störungen wurden mit Atropine erivL-ten .-.nd rait Trihexyphenidyl nur wenig gebessert. I..; jc-.tKGati;: hierzu ging mit (Dioxo-2,5-· pyrrolidino-1 )-1 {perhydroazepino-i)-4 butin-2 das Syndrom des Parkinsonismus bei einer Dcsis von 8 \ηά dann 12 mg/Tag ohne jede Unverträglichkeitsei-scheini-ng und ohne Blutdruckänderungen vollständig uurücl..

-■Beobachtung·, i:r.5: i-iann von 28 Jahren, behandelt mit ihioproperazin auf eine fortgeschrittene Schizophrenie ''die zweite), c;ie in einigen Tagen auftrat. Die Behandlung ur_f_ afc eine gan;: erhebliche Ee;jS'_rung, führte aber nicht 2^n Verschwinden der deliranten Jrscheinungen, die der ilrcnke zu beurteilen be^'-nn. Sir gev/isser Grad von Autismus blieb bestehen. Ar.; 25. Tag zeirt-e sich ein ex trapyramidales b-'i'.droEi, nümlich Aicinesie, Rigor und erstarrtes Aussehen des G-esic"nts und des ganzer. Körpers. Lurch die synthetischen Antiparkinscnmittfel ginge·: die klinischen Erscheinungen nur unvollständig zurück. (Dioxc-2,5 pyrrolidino-1)-1 (perhydroazepino-1)-4 butin-2 wurde zunächst in einer Dosis von 12 mg unj dr.ni. von 20 mg/Tag verschrieben. In weniger als einer V'oche ginger, die extrapyramidalen Störungen erheblich zurück, ohne- d*«..';. das -therapeutische Resultat durch das Phenthiazinderivat verändert wurde, !!einerlei unerwünschte lyeLtnerscheinung» Der Blutdruck, aer vor der Behandlung :.:it ^fJl:ioprcperazin 11 1/2-8 betrug, fiel während dieser .-ehandlur:£ auf 11 1/2-6. Er stieg während der Behandlung i:.i~ ie; er.-i:.α an. .^g-; X..er Prccuzt v/ieaer auf 12 1/2 -

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Claims (2)

Patentansprüche

1. (Dioxo-2,5 pyrolidino-l)-l(perhydroazepino-l)-4-butin-2 der Formel

- CH₀-C SC-

(D

und seine Salze.

2. Verfahren zur Herstellung des Butin-2-derlvats (i) und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man IJ-Propargylsuocinlmid der Formel

Γ<

(H)

mit Hexamethylenimin und Formaldehyd kondensiert und gegebenenfalls anschließend das Derivat (i) mit einer Säure in das Salz überführt.

Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart einer Kupferverbindung als Katalysator durchgeführt wird.

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VV:

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