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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Glycinamids
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Glycinamids und ihren Salzen, welche in Form der freien Basen der allgemeinen Formel I :
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entsprechen. In dieser Formel bedeutet R gleiche oder verschiedene, gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 5 - 14 Kohlenstoffatomen oder gesättigte bzw. ungesättigte, gegebenenfalls niedermolekular alkylierte Cycloalkyl- bzw. Bicycloalkylreste mit 6 - 8 Kohlenstoffatomen, welche entweder direkt oder über gegebenenfalls verzweigte, 1 - 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppen mit dem Stickstoffatom verbunden sind, und Rl ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 2 - 12 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemässen Abkömmlinge des Glycinamids besitzen sowohl als freie Basen als auch in Form von Säureadditionssalzen überraschend gute antimikrobielle Wirksamkeit vorwiegend gegen grampositive Keime, wie z. B. gegen Staphylococcus aureus oder gegen Streptokokken. Verschiedene dieser Verbindungen wirken aber auch gegen gramnegative Keime, wie beispielsweise Escherichia coli. Sie können nicht nur als Desinfektionsmittel, sondern auch als Chemotherapeutica, besonders bei lokalen Infektionen, Verwendung finden.
In der Literatur ist eine grosse Anzahl substituierter Glycinamide beschrieben. Es handelt sich dabei jedoch fast ausschliesslich um Aminoacetamide mit tertiärer Aminogruppe, während die erfindungsgemäss erhältlichen Glycinamide am Aminostickstoff noch ein freies Wasserstoffatom besitzen.
Die neuen Derivate des Glycinamids werden gemäss der Erfindung erhalten, indem man Aminoessigsäurederivate der Formel II : (II) HN. CH. CO. Z
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vornehmlich mit organischen Säuren oberflächenaktive Eigenschaften und schäumen in wässeriger Lösung.
Manche anorganische Salze dieser Basen sind auch in nichtpolaren Lösungsmitteln begrenzt löslich.
Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Anwendung gelangen.
Auf Grund der Möglichkeit der Verwendung verschiedenartigster Salze lassen sich dieselben bei ihrer chemotherapeutischen Verwendung den jeweiligen Erfordernissen anpassen, da es dadurch möglich wird, die sonst wenig löslichen Basen in Substanzen mit differenzierter Wasser- oder Fettlöslichkeit zu überführen. Zur Herstellung dieser Salze können sowohl anorganische als auch organische Säuren verwendet werden. Geeignete Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrojodide, Phosphate, Amidosulfonate, Oxalate, Tartrate, Citrate, Gluconate, Mucinate, Undecenate, Oleate, Stearate, Penicillate (Penicillinate).
Die neuen Verbindungen bzw. deren Salze können für sich allein oder in Mischung untereinander zur Therapie akuter und chronischer Mastitiden beim Rind Verwendung finden. Sie eignen sich besonders zur lokalen Behandlung durch Euter-Instillation. Zur Sanierung genügt im allgemeinen eine im Abstand von 12 h wiederholte Behandlung mit 0, l-bis l, 0% igen, vorzugsweise 0,4- bis 0,8%igen Lösungen der Glycinamide. In diesen Konzentrationen werden die erfindungsgemäss hergestellten Glycinamide vom Gewebe auch bei mehrmaliger Anwendung reizlos vertragen.
Das Herstellungsverfahren wird nachstehend an Hand von Beispielen erläutert :
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l : Heptylamino-N- (norbornylmethyl)-acetamid.20, 1 g Heptylaminoessigsäureäthylester (0, 1 Mol) und 27, 5 g Norbornylmethylamin (0, 22 Mol) werden in 250 cm3 Butanol in Gegenwart von 10, 6 g Natriumbutylat 3 h unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 250 cm3 Wasser versetzt, das Reaktionsgemisch dreimal mit je 100 cm3 Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand unter ver-
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saures Oxalat : F. = 1910C (Zers. ).
Beispiel2 :(2,6-Dimethyl-2-octenyl-8)-amino-N-(5-dehydronorbornylmethyl)-acetamid.
72 g Amino-N-(5-dehydronorbomylmethyl)-acetamid (0,4 Mol; Kp4 mm = 186-188 C, F. = 27 C), in 200 cm3 Methanol gelöst, werden in Gegenwart von 25 g aktiviertem Aluminium unter Rühren mit 69 g 2, 6-Dimethyl-2-octen-8-al (Citronellal) (0, 45 Mol) in 200 cm3 Methanol versetzt. Die Temperatur steigt langsam auf 50-600C. Das Reaktionsgemisch wird unter Zugabe von 50 cm3 Wasser 3 h unter Rück-
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und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird zur Entfernung primären Glycinamids zweimal mit je 150 cm3 Wasser geschüttelt, von der wässerigen Schicht getrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine vorherige Behandlung der ätherischen Lösung mit verdünnter Minteralsäure, z. B.
Salzsäure zwecks Trennung der Base von neutralen Bestandteilen erübrigt sich, weil das Hydrochlorid der Base ätherlöslich ist. Die ätherische Lösung wird auf dem Wasserbad eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält (2, 6-Dimethyl-2-octenyl-8)-amino-N- (5-de-
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Das Reaktionsgemisch wird 3 h unter Rilckflusskühlung zum Sieden erhitzt und wie in Beispiel 2 angegeben aufgearbeitet. Man erhält 2,6-Dimethyl-2-octenyl-8-aminoessigsäureäthylester. Kp0,1 mm = 103-107 C.
Ausbeute : 65-75 d. Th.
Die Umsetzung dieses Aminosäureesters mit Norbomylmethylamin erfolgt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise..
Weitere Beispiele von nach dem Verfahren gemäss der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> Siedepunkt <SEP> Schmelzpunkt
<tb> (mm <SEP> Hg/ C) <SEP> (OC)
<tb> (2,6-Dimethyl-2-octenyl-8-)-amino-N- <SEP> 0,2/ <SEP> Mucinat
<tb> -(2,6-dimethyl-2-octenyl-8)-acetamid <SEP> 205-207 <SEP> 132
<tb> (2, <SEP> 6-Dimethyl-2-octenyl-8)-amino-N- <SEP> 0,4/ <SEP> Hydrochlorid
<tb> - <SEP> (cyclohexylmethyl) <SEP> -acetamid <SEP> 212-213 <SEP> 132, <SEP> 5 <SEP>
<tb> bzw.
<tb>
(2, <SEP> 6-Dimethloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0,4/ <SEP> Hydrochlorid
<tb> - <SEP> (cyclohexylmethyl)-acetamid <SEP> 194-196 <SEP> 141, <SEP> 5 <SEP>
<tb> (2, <SEP> 6-Dimethyloctyl-8)-amino-N-(3- <SEP> 0,4/ <SEP> Hydrochlorid
<tb> bzw. <SEP> 4-methyl-cyclohexylmethyl)-218-220 <SEP> 138-139 <SEP>
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N- <SEP> 2/ <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> - <SEP> (2-methyl-2-heptenyl-6)-N- <SEP> (isopro- <SEP> 183 <SEP> 117
<tb> pyl)-acetamid
<tb> Isoamylamino-N-(diisoamyl)-acetmid <SEP> 3/ <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> 153-155 <SEP> 208 <SEP> (Zers.)
<tb> (2-Methylheptyl-6)-amino-N-(2-me- <SEP> 0,1 <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> thylheptyl-6)-N- <SEP> (isoamyl)-acetamid <SEP> 181-183 <SEP> 95
<tb> (2, <SEP> 6-Dimethyl-2-octenyl-8)-amino- <SEP> 0, <SEP> 06/ <SEP>
<tb> -N-bis- <SEP> (2,6-dimethyl-2-octenyl-8)
- <SEP> 228-232
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (2-Methylheptyl-6)-amino-N-(5-de- <SEP> 0,08/ <SEP> Mucinat
<tb> hydronorbomylmethyl)-acetamid <SEP> 194-195 <SEP> 148
<tb> (2, <SEP> 6-Dimethyl-2-octenyl-8)-amino <SEP> 0,35/ <SEP> Amidosulfonat
<tb> - <SEP> N- <SEP> (5-dehydronorbomylmethyl)- <SEP> 227-229 <SEP> 148
<tb> ., <SEP> acetamid <SEP>
<tb> bzw.
<tb>
(2, <SEP> 6-Dimethylocytyl-8)-amino-N- <SEP> 0,2/ <SEP> Hydrochlorid
<tb> - <SEP> (norbomylmethyl) <SEP> - <SEP> acetamid <SEP> 216-218 <SEP> 165
<tb>
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> Siedepunkt <SEP> Schmelzpunkt
<tb> (mm <SEP> Hg/ C) <SEP> (0C)
<tb> (2,6-Dimethyloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0, <SEP> 4/ <SEP> Hydrochlorid
<tb> - <SEP> (5-dehydronorbomylmethyl)-acetamid <SEP> 220-222 <SEP> 156
<tb> (5-Dehydronorbomylmethyl)-amino-N-0, <SEP> 05/ <SEP> Amidosulfonat <SEP>
<tb> - <SEP> (2, <SEP> 6-dimethyloctyl-8)-acetamid <SEP> 191-193 <SEP> 143
<tb> (2, <SEP> 6-Dimethyloctyl-8) <SEP> -amino-N-[1- <SEP> (5- <SEP> 0.
<SEP> 4/ <SEP> Hydrochlorid
<tb> -dehydronorbornyl)-1-äthyl]-acetamid <SEP> 217-219 <SEP> 160
<tb> Isoamylamino-N-(5-dehydronorbornyl- <SEP> 0,1/ <SEP> Hydrochlorid
<tb> methyl)-acetamid <SEP> 189-191 <SEP> 112
<tb> Dodecylamino-N- <SEP> (5-dehydronorbomyl- <SEP> 0, <SEP> 05/ <SEP> Amidosulfonat <SEP>
<tb> methyl)-acetamid <SEP> 205-208 <SEP> 112
<tb> (7-Äthyl-2-methylundeeyl-4)-amino-N-0, <SEP> 15/ <SEP>
<tb> - <SEP> (5-dehydronorbornylmethyl)-acetamid <SEP> 206-209
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N-(2- <SEP> 3/ <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> - <SEP> methyl-2-heptenyl-6)-N- <SEP> (isobutyl)- <SEP> 192-195 <SEP> 151-152
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N-0, <SEP> 3/ <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> - <SEP> (cyclohexyl) <SEP> (heptyl)-acetamid <SEP> 200-202 <SEP> 89
<tb> (2,6-Dimethyloctyl-8)-amino-N-(3- <SEP> 0,
3/ <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> -cyclohexenyl-1-methyl)-N-(isobutyl)- <SEP> 200-202 <SEP> 168
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (2, <SEP> 6-Dimethyloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0, <SEP> 3/ <SEP>
<tb> - <SEP> (5-dehydronorbornylmethykl)-N- <SEP> 215-217
<tb> - <SEP> (2,6-dimethyloctyl-8)-acetamid
<tb> (5-Dehydronorbomylmethyl)-amino-N-0, <SEP> 1/ <SEP>
<tb> - <SEP> (5-dehydronorbornylmethyl)-n-(2,6- <SEP> 218-220
<tb> -dimethyloctyl-8) <SEP> -acetamid
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N-bis-2/saures <SEP> Oxalat
<tb> - <SEP> (2-methyl-2-heptenyl)-6)-acetamid <SEP> 215-218 <SEP> 141-142
<tb> Hexylamino-N- <SEP> (norbomylmethyl)-N- <SEP> 0, <SEP> 1/ <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> - <SEP> (heptyl)-acetamid <SEP> 211-213 <SEP> 162
<tb> (2, <SEP> 6-dimethyloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0, <SEP> 2/ <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> - <SEP> (norbomylmethyl)-N- <SEP> (heptyl)
-acetamid <SEP> 231-233 <SEP> 142
<tb> (2,6-Dimethyloctyl-8)-amino-N-(5-de- <SEP> 0,6/ <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> hydronorbornylmethyl)-N-(isopropyl)- <SEP> 209-211 <SEP> 142
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> :
<SEP> Siedepunkt <SEP> Schmelzpunkt
<tb> (mm <SEP> Hg/ C) <SEP> (0C)
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N-0. <SEP> 2/ <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> - <SEP> (2-norbomyläthyl-l)-N- <SEP> (isobutyl)- <SEP> 182-183 <SEP> 94
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> Isoamylamino-N-[(7-isopropyl-6- <SEP> 0,3/ <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> -methyl-bicyclo-(2,2,1)-octyl-3)- <SEP> 181 <SEP> 161
<tb> -methyl]-N- <SEP> (isobutyl)-acetamid
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N- <SEP> 4/ <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> - <SEP> (2-methyl-2-heptyl-6)-N- <SEP> (isoamyl)- <SEP> 200-203 <SEP> 78
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (Dodecyl-1)-amino-N-(dodecyl-1)- <SEP> 1,5/
<tb> - <SEP> acetamid <SEP> 228-230 <SEP>
<tb> (2, <SEP> 6-Dimethyl-2-octenyl-8)-amino-N- <SEP> 0,2/ <SEP> Hydrochlorid
<tb> -[1-(5-dehydronorbomyl)
-1-äthyl]- <SEP> 206-209 <SEP> 166
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N- <SEP> 0,4/ <SEP> saures <SEP> Oxalat
<tb> { <SEP> (7-isopropyl-6-methyl-bicyclo-(2,2,1)- <SEP> 207-210 <SEP> 159-161
<tb> - <SEP> octyl-3)-methyl]-acetamid <SEP>
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PATENTANSPRÜCHE ; 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Glycinamids der allgemeinen Formel I :
EMI5.3
worin R gleiche oder verschiedene, gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 5 - 14 Kohlenstoffatomen oder gesättigte bzw. ungesättigte, gegebenenfalls niedermolekular alkylierte Cycloalkyl- bzw.
Bicycloalkylreste mit 6-8 Kohlenstoffatomen, welche entweder direkt oder über gegebenenfalls verzweigte, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppen mit dem Stickstoffatom verbunden sind, und R ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigren oder unverzweigten Alkylrest mit 3 - 12 Kohlenstoffatomen, bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminoessigsäurederivate der Formel II : HN. CH. CO. Z,
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