DE1129950B

DE1129950B - Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Derivaten des Glycinamids

Info

Publication number: DE1129950B
Application number: DEK40929A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilfrid Klavehn; Dr Med Horst Neumann
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1960-06-11
Filing date: 1960-06-11
Publication date: 1962-05-24
Also published as: US3223700A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Glycinamids und ihren Salzen, welche in Form der freien Basen der allgemeinen Formel

R-NH-CH₂-CO-NH-R

entsprechen. In dieser Formel bedeutet R gleiche oder verschiedene, gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder gesättigte bzw. ungesättigte Cycloalkyl- bzw. Bicycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls niedermolekular alkyliert sind und entweder direkt oder über gegebenenfalls verzweigte, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppen mit dem Stickstoffatom verbunden sind.

Die erfindungsgemäßen Abkömmlinge des Glycinamids besitzen sowohl als freie Basen als auch in Form von Säureadditionssalzen überraschend gute antimikrobielle Wirksamkeit gegen grampositive und/ oder gramnegative Keime, wie z. B. gegen Staphylococcus aureus und Escherichia coli. Sie können nicht nur als Desinfektionsmittel, sondern auch als Chemotherapeutica, besonders bei lokalen Infektionen, Verwendung finden.

In der Literatur ist eine große Anzahl substituierter Glycinamide beschrieben. Es handelt sich dabei jedoch fast ausschließlich um Aminoacetamide mit tertiärer Aminogruppe, während die erfindungsgemäß erhältlichen Glycinamide an beiden Stickstoffatomen noch ein freies Wasserstoffatom besitzen.

Die beanspruchten Derivate des Glycinamids sind nach verschiedenen Methoden zugängig:

Man kann sie erhalten, indem man Halogenessigsäureamide der Formel

Hai · CH₂ -CO-NH-R

worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Amin der Formel R-NH₂ umsetzt.

Ein anderer Weg zu ihrer Herstellung geht aus von Halogenessigsäurederivaten der Formel

Hai · CH₂ -CO-Y

worin Y eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, welche mit mindestens 2 Mol eines Amins der Formel R-NH₂ umgesetzt werden. In diesem Falle gelangt man zu symmetrisch substituierten Glycinamid-Abkömmlingen.

Weiterhin kann man die erfindungsgemäßen Glycinamidderivate erhalten, indem man Aminoessigsäure-Verfahren zur Herstellung

von antimikrobiell wirksamen Derivaten

des Glycinamids

Anmelder:

Knoll Aktiengesellschaft,
Chemische Fabriken,
Ludwigshafen/Rhein

Dr. Wilfrid Klavehn, Schwetzingen (Bad.),
und Dr. med. Horst Neumann, Ludwigshafen/Rhein, sind als Erfinder genannt worden

derivate der Formel

R-NH- CH„

CO-Y

mit einem Amin der Formel R-NH₂ kondensiert. Ferner sind sie erhältlich durch Umsetzung von Halogenessigsäureamiden der Formel

Hai · CH₂ -CO-NH-R

mit mindestens 2 Mol eines Amins der Formel R-NH₂ oder durch Umsetzung von Aminoessig-

säureamiden der Formel
R-NH- CH₂

CO-NH-R

mit mindestens 1 Mol eines Amins der Formel R · N H₂.

In beiden Fällen verläuft die Reaktion bei erhöhten Temperaturen unter Umamidierung, wodurch im ersten Fall symmetrisch substituierte Glycinamide, im zweiten Fall wahlweise symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte Glycinamide erhältlich sind.

Ein weiterer Weg zur Herstellung der Glycinamide besteht darin, daß man Aminoessigsäurederivate der Formel

NH₂-CH₂-CO-Z

worin Z eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder den Rest

— Ν"

bedeutet, durch Einwirkung von Kohlenwasserstoff-

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halogeniden der Formel Hai · R in Verbindungen mit sekundärer Aminogruppe überführt und im Falle der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit Aminen der Formel R-NH₂ umsetzt.

Schließlich sind die erfindungsgemäßen Glycinamidderivate auch erhältlich, indem man Aminoessigsäurederivate der Formel

H₂N · CH₂ -CO-Z

mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen durch *° reduktive Kondensation in Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff in Verbindungen mit sekundärer Aminogruppe überführt und im Falle der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit Aminen der Formel R · N H₂ umsetzt.

Im Anschluß an die Hauptreaktion kann man Glycinamide mit ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Bicycloalkylresten in bekannter Weise, z. B. in Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydrieren.

Die beanspruchten neuen Glycinamide sind unzersetzt destillierende, meist flüssige Basen, welche in Wasser wenig, in den üblichen organischen Lösungsmitteln hingegen leicht löslich sind. Sie besitzen in Form ihrer Salze vornehmlich mit organischen Säuren oberflächenaktive Eigenschaften und schäumen in wäßriger Lösung. Manche anorganische Salze dieser Basen sind auch in nichtpolaren Lösungsmitteln begrenzt löslich.

Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Anwendung gelangen. Auf Grund der Möglichkeit der Verwendung verschiedenartigster Salze lassen sich dieselben bei ihrer chemotherapeutischen Verwendung den jeweiligen Erfordernissen anpassen, da es dadurch möglich wird, die sonst wenig löslichen Basen in Substanzen mit differenzierter Wasser- oder Fettlöslichkeit zu überführen. Zur Herstellung dieser Salze können sowohl anorganische als auch organische Säuren verwendet werden. Geeignete Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Aminosulfonate, Acetate, Lactate, Tartrate, Citrate, Gluconate, Mucinate, Oleate, Stearate.

Die überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gehen aus folgenden Vergleichsversuchen hervor: Die als Desinfektionsmittel und Chemotherapeutica bekannten handelsüblichen Mittel auf der Basis vergleichbarer Aminocarbonsäuren finden im Regelfall Verwendung in Form ihrer quartären Ammoniumverbindungen, die jedoch nur äußerlich und vorwiegend bei unverletzter Haut verwendbar sind. Sie können im Gegensatz zu den erfindungsgemäß erhaltenen Verfahrensprodukten nicht in Körperhöhlen instilliert werden und verursachen leicht Schleimhautreizungen. Aus diesen Gründen hat sich eine Mastitits-Therapie mit quartären Ammoniumverbindungen bisher als undurchführbar erwiesen. Im Gegensatz hierzu gestatten die vorliegenden Verfahrensprodukte die Instillation am Euter, wobei es nicht zu Gewebsreizungen oder sonstigen Unzuträglichkeiten kommt. Ein bekanntes Desinfektionsmittel liegt vor im Dodecyl-di-(aminoäthyl)-glycinhydrochlorid. Im Röhrchenverdünnungstest wurde die keimtötende Wirkung dieser Verbindung mit derjenigen des verfahrensgemäß erhaltenen [2,6-Dimethyloctyl - (8)] - aminoessigsäure - N - (norbornylmethyl)-amids verglichen:

Röhrchenverdünnungstest

Testsubstanz	Testkeim	Wirksame Grenzkonzentration
[2,6-Dimethyloctyl-(8)]-aminoessigsäure- N-(norbornylmethyl)-amid Dodecyl-di-iaminoäthy^-glycinhydrochlorid [2,6-Dimethyloctyl-(8)]-aminoessigsäure- N-(norbornylmethyl)-amid Dodecyl-di-iaminoäthyO-glycinhydrochlorid	Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Escherichia coli Escherichia coli	0,0005%ige Lösung 0,005%ige Lösung 0,005%ige Lösung 0,01 %ige Lösung = unwirksam

Aus den Versuchen geht hervor, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung gegenüber der Vergleichssubstanz bei der Bekämpfung von Staphylococcus aureus um mehr als eine Zehnerpotenz wirksamer ist.

Das Herstellungsverfahren wird nachstehend an Hand von Ausführungsbeispielen erläutert:

Beispiel 1

[2-Methyl-2-heptenyl-(6)]-aminoessigsäure-[2-methyl-2-heptenyl-(6)]-amid

Zu 96 g 6-Amino-2-methyl-2-hepten (0,75 Mol) werden 60 g Chloressigsäure-[2-methyl-2-heptenyl-(6)]-amid (0,3 Mol) (hergestellt aus Chloracetylchlorid und [2-Methyl-2-heptenyl-(6)]-amin) eingetragen. Die Umsetzung setzt unter starker Erwärmung ein, wobei die Temperatur auf über 10O⁰C steigt. Die Reaktion wird durch 2stündiges Erhitzen bei 180 bis 190° C zu Ende geführt. Das dunkelgefärbte Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen mit 200 ecm 2n-Natronlauge versetzt, zweimal mit 150 ecm Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther auf dem Wasserbad vertrieben und der Rückstand der Vakuumdestillation unterworfen.

Nach Rückgewinnung des im Überschuß verwendeten primären Amins vom Kp. ₇ 70 bis 73⁰C destilliert das [2 - Methyl - 2 - heptenyl - (6)] - aminoessigsäure-[2-methyl-2-heptenyl-(6)]-amid,

C₈H₁₅-NH-CH₂-CO-NH-C₈H₁₅

Kp.₃194 bis 195°C, Ausbeute 80 bis 85% der Theorie. Saures Oxalat, F. 189⁰C (Zersetzung), Mucinat, F. 108°C.

5 6

Bei Verwendung von 116 g 8-Amino-2,6-dimethyl- methyloctyl-(8)]-aminoessigsäure-(3- bzw. 4-methyl-

2-octen (0,75 Mol) und 69 g Chloressigsäure- [2,6-di- cyclohexylmethyl)-amid,

methyl-2-octenyl-(8)]-amid (0,3 Mol) wird das [2,6-Di- _{c H} . _NH . _CH . _co . NH · CH₂ · C₆H₁₀ · CH₃

methyl-2-octenyl-(8)]-ammoessigsäure-[2,6-dimethyl- ^{10 21 2} 2 β io s

2-octenyl-(8)]-amid, 5 Kp._{o 4} 218 bis 220⁰C; Ausbeute 55 bis 65% der

C₁₀H₁₉ · NH · CH₂ -CO-NH- C₁₀H₁₉ ^Theo'^rie· Hydrochlorid, F. 138 bis 139⁰C.

erhalten. Kp.₀₍₂ 205 bis 207⁰C, Ausbeute 80 bis 90% Beispiel 3

der Theorie. Saures Oxalat, F. 19O⁰C (Zersetzung), [2,6-Dimethyl-2-octenyl-(8)]-aminoessigsäure-

Mucinat, F. 132° C. 10 norbomylamid

Beispiel 2. 77,5g8-Amino-2,6-dimethyl-2-octen(0,5Mol),93,3g

[2,6-Dimethyl-2-octenyl-(8)]-a_minoessigsäure- Chloressigsäurenorbornylamid (0 5 Mol) (hergestellt

cyclohexylamid ^aus Chloressigsaurechlorid und Norbornylamin) wer-

15 den in 1500 ecm Toluol gelöst und in Gegenwart von

Zu 116 g 8-Amino-2,6-dimethyl-2-octen (0,75 Mol) 159 g wasserfreiem Natriumcarbonat 8 Stunden am

werden 52,5 g Chloressigsäurecyclohexylamid (0,3 Mol) Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird

(hergestellt aus Chloressigsäurechlorid und Cyclo- das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel

hexylamin) gegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stun- unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rück-

den lang auf eine Temperatur von HO⁰C erhitzt. Die 20 stand wird in 500 ecm Äther aufgenommen, die äthe-

Auf arbeitung geschieht nach Beispiel 1. Man erhält rische Lösung zweimal mit je 150 ecm Wasser behan-

das [2,6-Dimethyl-2-octenyl-(8)]-aminoessigsäure- delt, über Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther auf

N-cyclohexylamid, dem Wasserbad verdampft und der Rückstand im

η u Mu ru nr\ -M-U η -u Vakuum destilliert. Man erhält [2,6-Dimethyl-2-octe-

C₁₀Jn₁₉ -JNiI- CH₂ · CU -JNrI- C₆JtI₁₁ , ,„._ . ... , \ . , ^J

25 nyl-(8)]-aminoessigsaurenorbornylamid,

Kp._ool 182 bis 183⁰C, Ausbeute 60 bis 70% der

Theo'rie. Hydrochlorid, F. 158⁰C, Amidosulfonat, C₁₀H₁₉-NH-CH₂-CO-NH-C₇H₁₁

F. 138° C, saures Tartrat, F. 155⁰C.

Zur Überführung dieser Verbindung in die ge- Kp._OjO1 179 bis 181⁰C; Ausbeute 50 bis 60% der sättigte Base werden 33 g des Hydrochlorids (0,1 Mol) 30 Theorie. Hydrochlorid, F. 193°C, Amidosulfonat, in 250 ecm Methanol gelöst und in Gegenwart von F. 168 ⁰C.

0,5 g Platinoxyd katalytisch hydriert. Nach beendeter Durch katalytische Hydrierung nach Beispiel 2 ge-

Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgesaugt, winnt man das Hydrochlorid der gesättigten Base das Lösungsmittel nahezu verdampft und das salzsaure [2,6 - Dimethyloctyl - (8)] - aminoessigsäurenorbornyl-SaIz der neuen Verbindung mit Äther gefällt. Das 35 amid,

Hydrochlorid des [2,6-Dimethyloctyl-(8)]-aminoessig- q -^ -NH-CH -CO-NH-C H -HCl

säurecyclohexylamids, 10 21 2 7 u

F. 192⁰C.

C₁₀H₂₁-NH-CH₂-CO-NH-C₆H₁₁-HCl Nach dem gleichen Verfahren gewinnt man

40 aus 63,5 g 6-Amino-2-methylheptan (0,5 Mol) und

schmilzt bei 163,5⁰C, Ausbeute 90% der Theorie. 100 g Chloressigsäure-5-dehydronorbomylmethylarnid Nach dem gleichen Verfahren erhält man aus 116 g (0,5 Mol) (hergestellt aus Chloressigsäurechlorid und 8-Amino-2,6-dimethyl-2-octen (0,75 Mol) und 56,9 g 5-Dehydronorbornylmethylamin) das [2-Methylhep-Chloressigsäurecyclohexylmethylamid (0,3 Mol) (her- tyl-(6)]-aminoessigsäure-(5-dehydronorbornylmethyl)-gestellt aus Chloressigsäurechlorid und Cyclohexyl- 45 amid,

methylamin) das [2,6-Dimethyl-2-octenyl-(8)]-amino- CH -NH-CH -CO-NH-CH -C H

essigsäure-N-cyclohexylmethylamid, ^{8 17 a} 279

Kp._oo8 194 bis 195°C; Ausbeute 50 bis 60% der C₁₀H₁₉-NH-CH₂-CO-NH-CH₂-C₆H₁₁ Theo'rie. Saures Oxalat, F. 178°C (Zersetzung),

50 Mucinat, F. 148 ⁰C.

Kp._M 212 bis 213°C; Ausbeute 60 bis 70% der Bei Verwendung von 77,5 g 8-Amino-2,6-dimethyl-

Theo'rie. Hydrochlorid F. 132,5° C. Zur Gewinnung 2-octen (0,5 Mol) bzw. von 8-Amino-2,6-dimethyloctan der gesättigten Verbindung werden 30,8 g dieser Base und 100 g Chloressigsäure -(5- dehydronorbornylme-(0,1 Mol) in 200 ecm Methanol gelöst und in Gegen- thyl)-amid (0,5 Mol) erhält man das [2,6-Dimethylwart von 0,5 g Platinoxyd katalytisch hydriert. Nach 55 2-octenyl-(8)]-aminoessigsäure-(5-dehydronorbornyl-Abtrennen des Katalysators und Verdampfen des methyl)-amid,

Lösungsmittels wird das [2,6-Dimethyloctyl-(8)]-amino- q pj -NH-CH -CO-NH-CH -CH

essigsäurecyclohexylmethylamid, 10 19 2 279

Kp._O35 227 bis 229°C; Hydrochlorid, F. 146°C, C₁₀H₂₁ · NH · CH₂ -CO-NH- CH₂ · C₆H₁₁ 60 Amidosulfonat, F. 148⁰C, Mucinat, F. 145⁰C bzw.

das [2,6-Dimethyloctyl-(8)]-aminoessigsäure-(5-dehyim Vakuum destilliert. Kp._M 194 bis 196⁰C; Ausbeute dronorbornylmethyl)-amid,

⁹⁵x(° u^ ^The(£^ie· ^°_u ^ckond' ^F· ¹⁴¹'⁵°^C ,,, C₁₀H₂₁ · NH ■ CH₂ -CO-NH- CH₂ · C₇H₉

Nach demselben Verfahren gewinnt man aus 117 g

8-Amino-2,6-dimethyloctan(0,75Mol)und61 gChlor- 65 Kp,_M220 bis 222°C,-Hydrochlorid, F. 156⁰C, Amido-

essigsäure-(3- bzw. 4-methylcyclohexylmethyl)-amid sulfonat, F. 174°C.

(0,3 Mol) (hergestellt aus Chloressigsäurechlorid und Durch katalytische Hydrierung dieser beiden unge-

3- bzw. 4-Methylcyclohexylmethylamin) das [2,6-Di- sättigten Basen nach Beispiel 2 erhält man die ge-

7 8

sättigte Verbindung t2,6-Dimethyloctyl-(8)]-amino- Beispiel 5

essigsäure-(norbomylmethyl)-amid, [2-Methyl-2-heptenyl-(6)]-aminoessigsäure-C₁₀H₂₁-CH₂-CO-NH-CH₂-C₇ H₁₁ N-[2-methyl-2-heptenyl-(6)]-amid

Kp.₀,₂216bis218°C. Hydrochlorid, F. 165°C, Amido- 5 Zu 152 g 6-Amino-2-methyl-2-hepten (1,2 Mol;

sulfonat, F. 157°C, saures Oxalat, F. 210⁰C (Zer- Kp. 170 bis 172°C) werden am absteigenden Kühler

setzung), Citrat, F. 115°C, Mucinat, F. 140,5⁰C. 50,1 g Bromessigsäureäthylester (0,3 Mol) eingetropft.

Nach demselben Verfahren gewinnt man aus 61,5 g Die Temperatur steigt auf 80° C. Zur Entfernung des

(5-Dehydronorbornylmethyl)-amin (0,5 Mol) und 117 g entstandenen Äthanols wird die Temperatur auf 125° C

Chloressigsäure-[2,6-dimethyloctyl-(8)]-amid (0,5 Mol) io gesteigert, wobei der Alkohol abdestilliert. Zur Ver-

das (5-Dehydronorbornylmethyl)-aminoessigsäure- vollständigung der Reaktion wird das Gemisch 2 Stun-

N-[2,6-dimethyloctyl-(8)]-arnid, den unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird

η i3 nxj \ra ru rn mu γ u das Reaktionsgemisch in 500 ecm Äther gelöst, die

C₇Xi₉ ■ CxI₂ -JNJtI- CrI₂ · CU · JNn · C₁OrIo₁ „ , . , _T .. . _„_ „ ,, ,

^{9 J} ätherische Losung mit 200 ecm 2 η-Natronlauge ge-

Κρ·ο,ο5 191 bis 193°C. Ausbeute 60 bis 70% der 15 schüttelt, nach Abtrennen der wäßrigen Schicht mit Theorie. Amidosulf onat, F. 143 ⁰C. Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther auf dem Wasserbad verdampft und der Rückstand der Vakuum-Beispiel 4 destillation unterworfen.

[2,6-Dimethyloctyl-(8)]-aminoessigsäure- ₊ Nach Rückgewinnung der im Überschuß verwende-

N-[l-(5-dehydronorbornyl)-l-äthyl]-amid ²° ^ten P^maren Base destilliert das 2-Methyl-2-hepte-

^J ' nyl-(6)]-aminoessigsaure-[2-methyl-2-heptenyl-(6)]-

79 g 8-Amino-2,6-dimethyloctan (0,5 Mol) und 107 g amid,

Chloressigsäure - [1 - (5 - dehydronorbornyl) -1 äthyl]- ρ ττ . ntjt · rw ·γπ·νη·γη

amid (0,5 Mol) (hergestellt aus Chloressigsäurechlorid ^{8 1S} _ ^{2 8 15}

und l-(5-Dehydronorbornyl)-l-äthylamin) werden in 25 als bewegliches Öl. Kp.₃ 194 bis 195°C, Ausbeute 75 1500 ecm Butanol gelöst und in Gegenwart von 159 g bis 85% der Theorie. Saures Oxalat, F. 185°C (Zerwasserfreier Soda 8 Stunden am Rückflußkühler ge- setzung).

kocht. Die Aufarbeitung geschieht in entsprechender In entsprechender Weise gewinnt man aus 186 g

Weise nach Beispiel 3. 8-Amino-2,6-dimethyl-2-octen (1,2 Mol) und 33,9 g

Man erhält [2,6-Dimethyloctyl-(8)]-aminoessigsäure- 30 Chloracetylchlorid das [2,6-Dimethyl-2-octenyl-(8)]-

N-[l-(5-dehydronorbornyl)-l-äthyl]-amid, aminoessigsäure-N-[2,6-dimethyl-2-octenyl-(8)]-amid,

:_1OH₁₉ · NH · CH₂ -CO-NH- C₁₀H₁₉

C₁₀H₂₁ · NH · CH₂ -CO-NH- CH(C₇H₀) · CH₃

als schwachgefärbtes Öl. Kp._0i2 205 bis 208⁰C, Aus-

Kp._Oi4 217 bis 219⁰C, Ausbeute 60 bis 70% der Theo- ₃₅ beute 60 bis 70% der Theorie. Saures Oxalat, F. 190⁰C rie. Hydrochlorid, F. 160⁰C, Amidosulfonat, F. 128⁰C, (Zersetzung), Mucinat, F. 132⁰C. saures Oxalat, F. 202⁰C (Zersetzung). . .

Nach demselben Verfahren erhält man aus 92,5 g Beispiel 6

1-Aminododecan (Laurylamin), (0,5 Mol) und 100 g [Undecyl-(2)]-aminoessigsäure-[undecyl-(2)]-amid

Chloressigsäure - (5 - dehydronorbomylmethyl) - amid 40 Zu 128 g 2-Aminoundecan (0,75 Mol) werden 60 g das Dodecylaminoessigsäure-(5-dehydronorbornyl- Chloressigsäure-(5-dehydronorbornylmethyl)-amid(0,3 methyl)-amid, Mol) hinzugefügt. Die Temperatur steigt auf 90 bis

CH -NH-CH-CO-NH-CH CH 95°C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 Stun-

^{12 25}' ²' ' ' ²' ^{7 B} den auf 210 bis 220° C erhitzt und in entsprechender

als dickflüssiges, schwachgefärbtes Öl, welches in der 45 Weise nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Unter verminder-Vorlage kristallin erstarrt. Kp._0>05 205 bis 208⁰C, F. 31 tem Druck destilliert zuerst die bei der Umsetzung abbis 32° C, Ausbeute 55 bis 65% der Theorie. Hydro- gespaltene ungesättigte Base 5-Dehydronorbornylchlorid, F. 117°C, Amidosulfonat, F. 112⁰C. methylamin, Kp.₄ 52 bis 54⁰C. Das [UndecyI-(2)]-

Auf gleiche Weise gewinnt man aus 106 g 4-Amino- aminoessigsäure-[undecyl-(2)]-amid, 7-äthyl-2-methylundecan(0,5 Mol; Kp.₂123bis 125°C) 50 r¹ tr mm . γη . rn,. xm . η w

t mn ι-ίι 1 ... /T-IiJ 1 1 ^11"2S i^ Π ^rI₂ <_W IN Π V^₁₁O₂S

und 100 g Chloressigsaure-(5-dehydronorbornylme- _"

thyl)-amid (0,5 Mol) das [7-Äthyl-2-methylundecyl-(4)]- ist ein dickflüssiges, schwachgelbgefärbtes Öl. Kp._0>1210 aminoessigsäure-(5-dehydronorbornylmethyl)-amid, bis 215° C, Ausbeute 75% der Theorie. Amidosulfonat,

F. 100⁰C, saures Oxalat, F. 188°C (Zersetzung), C₁₄H₂₉ · NH · CH₂ -CO-NH- CH₂ · C₇H_{9 55} Mucinat, F. 107⁰C.

Auf gleiche Weise wird aus 1-Aminododecan das als dickes, nahezu farbloses Öl. Kp.₀₎₁₅ 206 bis 209⁰C, [Dodecyl-(l)]-aminoessigsäure-[dodecyl-(l)]-amid,

Ausbeute 50 bis 60 % der Theorie. _n tr mtj rxi rn . xth . r· vr

„ .„ j r a -, xi. ι τ ι χ C₁₂Jd₂₅ -JNrI-Cn₂-CU-JNJrI- C₁₂H₂₅

Bei Verwendung von 6-Ammo-2-methyl-2-hepten

(0,5 Mol) und 136 g Chloressigsäure-l^-isopropyl- 6o als dickflüssiges Öl gewonnen. Kp._lj5 228 bis 23O⁰C, 6-methylbicyclo-[2,2,2]-octyl-(3)]-methyl}-amid (0,5 Ausbeute 60 bis 70 % der Theorie. ' Mol) gewinnt man das }[2-Methyl-2-heptenyl-(6)]-

aminoessigsäure-j^-isopropyl-o-methylbicyclo-[2,2,2]- Beispiel7

octyl-(3)]-methylz}-amid, [2,6-Dimethyl-2-octenyl-(8)]-aminoessigsäure-

C₈ H₁₅ · N H · C H₂ · C O · N H · C H₂ · C₁₂ H₂₁ ^6s (5-dehydronorbornylmethyl)-amid

Kp._{o 4} 207 bis 21O⁰C; Ausbeute 40 bis 50% der 72 g Aminoessigsäure-(5-dehydronorbornylmethyl)-

Theorie; saures Oxalat, F. 159 bis 161⁰C. amid (0,4 Mol; Kp.₄ 186 bis 188°C, F. 27⁰C) (herge-

Claims

9 10

stellt aus Chloressigsäüre-(5-dehydronorbornyhnethyl)- Beispiel 9

acetamidundAmmoniak)in200ccmMethanolgelöst, Heptylaminoessigsäure-(norbornylmethyl)-amid

werden in Gegenwart von 25 g aktiviertem Aluminium ^ ^J'

unter Rühren mit 69 g 2,6-Dimethyl-2-octen-8-al (Ci- 51,5gAminoessigsäureäthylester (0,5 Mol) und 89,5 g

tronellal) (0,45 Mol) in 200 ecm Methanol versetzt. 5 1-Bromheptan (0,5 Mol) werden in 1500 ecm Butanol

Die Temperatur steigt langsam auf 50 bis 60⁰C. Das in Gegenwart von 150 g wasserfreier Soda 8 Stunden

Reaktionsgemisch wird unter Zugabe von 50 ecm unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung

Wasser 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und erfolgt in entsprechender Weise nach Beispiel 3. Der

nach Abkühlen das Aluminiumhydroxyd und unver- Heptylaminoessigsäureäthylester,

brauchte Aluminium durch Filtration abgetrennt. Das ίο _{Γπ ΜτΓ riJ} nnnru

τ» ·υ. ι · J C J «r ij . >-₇χ1ι51Νγ1 · LH» * CUUC0.H.5

Losungsmittel wird auf dem Wasserbad unter ver- ^{lö s}

mindertem Druck entfernt und der Rückstand in siedet bei Kp._0j05 95 bis 96⁰C. Ausbeute 50 bis 6O°/o

Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird der Theorie.

zwecks Entfernung des primären Glycinamids zwei- 20,1 g Heptylaminoessigsäureäthylester (0,1 Mol) mal mit je 150 ecm Wasser geschüttelt, von der wäß- 15 (hergestellt aus Aminoessigsäureäthylester und Heptrigen Schicht getrennt und über Magnesiumsulfat ge- aldehyd durch Reduktion) und 27,5 g Norbornyltrocknet. Eine vorherige Behandlung der ätherischen methylamin (0,22 Mol) werden in 250 ecm Butanol in Lösung mit verdünnter Mineralsäure, z. B. Salzsäure, Gegenwart von 10,6 g Natriumbutylat 3 Stunden unter zwecks Trennung der Base von neutralen Bestandteilen Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch erübrigt sich, weil das Hydrochlorid der Base äther- 20 wird entsprechend Beispiel 8 aufgearbeitet. Man gelöslich ist. Die ätherische Lösung wird auf dem Wasser- winnt das Heptylaminoessigsäure-(norbornylmethyl)-bad eingedampft und der Rückstand unter verminder- amid,

tem Druck destilliert. Das [2,6-Dimethyl-2-octenyl-(8)]- rwwwrw rr». mw rw r w
ammoessigsaure-(5-dehydronorbornylmethyl)-arnid,

45 vom Kp._o O₅ 177 bis 179⁰C. Ausbeute 60 bis 70% der

C₁₀H₁₈-NH-CH₂-CO-NH-CH₂-C₇H₉ Theorie. 'Hydrochlorid, F. 78⁰C, Amidosulfonat,

F. 128° C, saures Öxalat, F. 191°C (Zersetzung).

entspricht der im Beispiel 3 beschriebenen Base. Zu der gleichen Verbindung gelangt man durch Um-

K-P-0,05 185 bis 188⁰C, Ausbeute 75% der Theorie. setzung von 64 g Aminoessigsäure-(norbornylmethyl)-

Auf die gleiche Weise erhält man aus 77,5 g Amino- 30 amid (hergestellt aus Chloressigsäure-(norbornylme-

essigsäure - [1 - (5 - dehydronorbornyl) -1 - äthyl] - amid thyl)-amid und Ammoniak) vom Kp.₁₃ 195 bis 200° C,

(0,4 Mol; Kp.₅ 193 bis 195⁰C; F. 7O⁰C) und 69 g F. 34,5°C (0,35 Mol) mit 63 g 1-Bromheptan(0,35Mol)

2,6-Dimethyl-2-octen-8-al (Citronellal) (0,45 Mol) das durch Verkochung in 1000 ecm Butanol in Gegenwart

[2,6-Dimethyl-2-octenyl-(8)]-aminoessigsäure-[l-(5-de- von 106 g wasserfreiem Natriumcarbonat nach Bei-

hydronorbornyl)-l-äthyl]-amid, 35 spiel3. Ausbeute 50 bis 60% der Theorie.

C₁₀H₁₉ · NH · CH₂ -CO-NH-CH (C₇H₉) · CH₃. Beispiel 10

Kp₀,₂206bis209^oCA^usbeut_e70bis800/derTheo^. [2,6-Dimethyl-2-octenyl-(8)]-aminoessigsäure-

HydrocMond, F. 166°C Amidosulfonat, F. 127⁰C, (norbornylmethyl)-amid
saures Oxalat, F. 198 ⁰C (Zersetzung). 40

31 g Aminoessigsäureäthylester (0,3 Mol), in 200 ecm

Beispiel 8 Methanol gelöst, werden in Gegenwart von 20 g akti-

[2,6-Dimethyl-2-octenyl-(8)]-aminoessigsäure- viertem Aluminium unter Rühren mit 46,2g 2,6-Di-

(norbornylmethyl)-amid methyW-octen-S-al (Citronellal) m 100 ecm Metiianol

45 versetzt. Anschließend werden 20 ecm Wasser hinzu-

24 g ß.o-Dimethyl^-octenyHS^-aminoessigsäure- gegeben. Die Temperatur steigt auf 55°C. Das Reakäthylester (0,1 Mol) vom Kp.₃₄ 174 bis 176°C (her- tionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß zum gestellt aus Aminoessigsäureäthylester und Citronellal Sieden erhitzt und, wie im Beispiel 7 angegeben, auf durch reduzierende Kondensation) und 27,5 g Norbor- gearbeitet. Man erhält [2,6-Dimethyl-2-octenyl-(8)]-nylmethylamin (0,22 Mol) vom Kp.₈ 65 bis 68⁰C wer- 50 aminoessigsäureäthylester. Kp._0>1 103 bis 107⁰C. Ausden in 250 ecm Butanol in Gegenwart von 10,6 g Na- beute 65 bis 75 % der Theorie,
triumbutylat (0,11 Mol) 3 Stunden unter Rückfluß Die Umsetzung dieses Aminosäureesters mit Norzum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel anschließend bornyhnethylamin erfolgt nach der im Beispiel 8 beunter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rück- schriebenen Arbeitsweise,
stand wird mit 250 ecm Wasser versetzt, das Reak- 55

tionsgemisch dreimal mit je 100 ecm Äther ausge- PATENTANSPRUCH:

schüttelt, die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell

getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand wirksamen Derivaten des Glycinamids der allge-

der Destillation unter vermindertem Druck unter- meinen Formel

worfen. Nach Rückgewinnung des in Überschuß ver- 60 R-NH-CH-CO-NH-R

wendeten primären Amins erhält man das gesuchte ²

[2,6-Dimethyl-2-octenyl-(8)]-aminoessigsäure-(norbor- bzw. deren Salzen, worin R gleiche oder verschienylmethyl)-amid, dene, gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder C H NH · CH · CO · NH · CH · C H unverzweigte Alkylreste mit 6 bis 14 Kohlenstoff-^{10 19 2 2} ' ⁿ 65 atomen oder gesättigte bzw. ungesättigte Cyclovom Kp._M 208 bis 210⁰C. Ausbeute 70 bis 80% der alkyl- bzw. Bicycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlen-Theorie; Hydrochlorid, F. 161⁰C, Amidosulfonat, Stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls nieder-F. 159°C, saures Oxalat, F. 204⁰C (Zersetzung). molekular alkyliert sind und entweder direkt oder

10

über gegebenenfalls verzweigte 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppen mit dem Stickstoffatom verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Halogenessigsäureamide der Formel

Hai · CH₂ -CO-NH-R

worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Amin der Formel R-NH₂ umsetzt oder

b) Halogenessigsäurederivate der Formel

Hai · CH₂ -CO-Y

worin Y eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit mindestens 2 Mol eines Amins der Formel R -NH₂ umsetzt oder

c) Aminoessigsäurederivate der Formel

20

R-NH- CH₈ -CO-Y

mit einem Amin der Formel R-NH₂ kondensiert oder

d) Halogenessigsäureamide der Formel

Hai · CH₂ -CO-NH-R

mit mindestens 2 Mol eines Amins der Formel R · NH₂ oder Aminoessigsäureamide der Formel

R-NH- CH₂ -CO-NH-R

mit mindestens 1 Mol eines Amins der Formel R · NH₂ bei erhöhten Temperaturen unter Umamidierung umsetzt oder

e) Aminoessigsäurederivate der Formel
NH₂-CH₂-CO-Z

worin Z eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder den Rest

— n;

.H

bedeutet, durch Einwirkung von Kohlenwasserstoffhalogeniden der Formel Hai · R in Verbindungen mit sekundärer Aminogruppe überführt und im Fall der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit Aminen der Formel R · NH₂ umsetzt oder
f) Aminoessigsäurederivate der Formel

H₂N · CH₂ -CO-Z

mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen durch reduktive Kondensation in Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff in Verbindungen mit sekundärer Aminogruppe überführt und im Falle der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit Aminen der Formel R · NH₂ umsetzt und

Verfahrensprodukte mit ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Bicycloalkylresten im Anschluß an die Hauptreaktion gegebenenfalls zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert und schließlich die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 058 985.

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