DE2415082B2 - 1-(cumaran-5-yl-methyl)-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

1-(cumaran-5-yl-methyl)-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2415082B2
DE2415082B2 DE19742415082 DE2415082A DE2415082B2 DE 2415082 B2 DE2415082 B2 DE 2415082B2 DE 19742415082 DE19742415082 DE 19742415082 DE 2415082 A DE2415082 A DE 2415082A DE 2415082 B2 DE2415082 B2 DE 2415082B2
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Gilbert Chatenay Malabry; Canevari Roger Villebon sur Yvette; Laubie Michel Dr.pharm Vaucresson; Poignant Jean-Claude Dr.pharm Bures sur Yvette; Regnier (Frankreich)
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Science Union et Cie, Suresnes, Hauts-de-Seine (Frankreich)
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Description

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppc mit
! bis 3 Kohlenstoffatomen und
Het einen Pyridyl-, einen Pyrimidyl- oder einen 1,3-Thiazofylrest
bedeutet, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter V/eise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel 11
Α

V-CH1Z
(in
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel IH
HN
N-Het
(111)
; VCH9-N
RV
N-H (V)
Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salz der Kohlensäure, wie Nalriumbiearbonat, Kaliumbicarbonat. Natriumcarbonat. Kaliumcarbonat oder Calciumcarbcnat, oder eine organische tertiäre Base sein, wie Dimethylamin. Pyridin oderTriäthylamin. Gewünschtenfalls ist es auch möglich, diese Salze oder Basen 'lurch einen Überschuß des entsprechenden N-monosubstituierten Piperazins zu ersetzen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Gemisch aus einem Aldehyd der alliiemeinen Formel VI
in der Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert; oder ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
Het —Z (IV)
mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel V
in der R, HcI und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.
In beiden Fällen ist es von Vorteil, die Kondensation der Halogenderiivate der allgemeinen Formel II oder IV mit dem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III oder IV in Lösung in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit hohem Siedepunkt, wie Butanol oder Pentanol, oder vorzugsweise in einem aliphatischen Amid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol oder XyIoL durchzuführen. Andererseits ist es von Vorteil, eine Temperatur zwischen 100 und 140" C anzuwenden und in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure zu arbeiten. Dieser Akzeptor kann zum Beispiel ein -CHO
(VI)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und einem N-monosubstituierten Piperazin der obigen allgemeinen Formel 111 bei einem Wasserstoffdruck von < 5 Atmosphären in Gegenwart einer geringen Menge von Palladium-auf-Aktivkohle in einem schwach polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Älhylacetat oder Toluol, einer alkylierenden Reduktion unterwirft. Durch die Anwendung eines Wasserstoffdruckes von < 5 Atmosphären gelingt es in wirksamer Weise, die Reduktion zu steuern, wodurch die konkurrierende i lydrogenolysereaktion dcrCumaran-5-yl-methylgruppe weitgehend unterbunden wird.
Fine geeignete Ausführungsform dieses Verfahrens besieht darin, ein im wesentlichen äquimolares Gemisch der Derivate der allgemeinen Formel 111 und V! in Form einer Lösung in Äthylacetat in Gegenwart einer derartigen Meime von Palladium-auf-Aktivkohle, daß das Palladium 0,15 bis 0,2% des Gesamtgewichts der Reaktionsleilnehmcr der allgemeinen Formel III und VI ausmacht, bei einem Wasserstoffdruck von < 5 Atmosphären und einer Temperatur zwischen 50 und 80° C zu hydrieren.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1. das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ebenfalls in an sich bekannter Weise ein Acylchlorid der allgemeinen Forme, VII
R--
V-coci
(VIl)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Piperazin der oben angegebenen allgemeinen Formel III kondensiert, wonach man das in dieser Weise erhaltene Amid der allgemeinen Formel VIII
4O '
-N N—Het (VIII)
in der R und Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.
Eine geeignete Methode zur Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, die Kondensation der Derivate der allgemeinen Forme! !!! und VU in einem Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit niedrigem Siedepunkt, wie Benzol oder Toluol, oder in einem aliphatischen oder cycloali-
phatischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 60 und. 120 C durchzuführen. Mit Vorteil kann man als Akzeptor für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure einen Überschuß des Pipeiazins der allgemeinen Formel IJI oder gewünschtenfalls irgendein anderes tertiäres Amin, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, verwenden.
Ein besonders geeignetes Reduktionsverfahren besteht darin, das Amid der allgemeinen Formel VIII mit Lithiumalanat zu reduzieren, wobei man in einem Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt, wie Äther oder Tetrahydiofuran, bei einer Temperatur zwischen 35 und 60° C arbeitet.
Die Erfindung betrifft schließlich ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man wiederum in an sich bekannter Weise ei Chlorderivat der allgemeinen Forme] IX
Het—N
CH3-CHv-CI
CH5-CHv-Cl
(IX)
in der Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der alicemeinen Formel X
CH1NH,
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert.
Eine be-.onders geeignete Methode zur Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, die Kodensation in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 130 und 1500C in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure durchzuführen. Als für diese Kondensation geeignete Lösungsmittel kann man Alkohole mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Isoamylalkohol, Glykoläther, wie Diglyme, und tertiäre Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, verwenden. Als Akzeptor für die gebildete Chlorwasserstoffsäure ist es von Vorteil, einen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel X einzusetzen, wobei man jedoch gewünschtenfalls auch irgendein anderes tertiäres Amin, wie Pyridin oder Dimethylanilin, verwenden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind schwache Basen, die mit Säuren in die Säureadditionssalze übergeführt werden können. Die Erfindung schließt daher auch diese Säureadditionssalze, und insbesondere die physiologisch verträglichen Salze ein.
Als Säuren kann man zur Bildung dieser Salze beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und bäthionsäure, verwenden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Hüte von physikalischen Verfahren, z. B. durch Destillation, Kristallisation oder chromatographisch oder mit Hilfe von chemischen Verfahren, z. B. durch ddit
itionssalzen, die umkristallisier! und Mitteln zersetzt werden, gereinigt
Bildung von Ad
mit alkalischen
werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern." Die mit (K) bezeichneten Schmelzpunkte wurden mit dem Kofler-Block bestimmt, während die mit (Kap) bezeichneten Schmelzpunkte mit Hilfe von Kapillarröhrchen ermittelt wurden.
Beispiel 1
l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-|pyrimidin-2-y!)-piperazin
-CHv-N
1. Verfahren
■·Ν*:
Man erhitzt ein Gemisch aus 16,9 g (0,1 Mol) 5-Chlormethyl-cumaran [F (K) 41 bis 42 C] und 32 g (0,2 Mol) l-(Pyrimidin-2-yi)-piperazin in 150 ml wasserfreiem Toluol während 9 Stunden zum Sieden. Das sich abscheidende l-(Pyrimidin-2-yl)-pipeiazinhydrochlorid wird abfiltriert, wonach man das Filtrat mehrfach mit einer 1 n-Methansulfonsäure extrahiert.
Die sauren Waschflüssigkeiten werden mit Äther gewaschen und dann mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die in dieser Weise erhaltene Base wird mit Chloroform extrahiert, wonach man die Chloroformlösung mehrfach mit Wasser wäscht, über Kaliumcarbonat trocknet und unter vermindertem Druck eindampft. Man erhält 25 g eines Rückstandes, den man aus 70 ml Äthanol umkristallisiert. Schließlich erhält man 19 g 1-(Cumaran - 5 - yl - methyl) - 4 - (pyrimidin - 2 - yl) - piperazin in Form von weißen Kristallen, die bei 102 C (K) schmelzen.
2. Verfahren
Man erhitzt eine Lösung von 11,5g 2-Chlorpyrimidin und 22 g l-(Cumaran-5-yl-methy!)-piperazin in 150 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 28 g trockenem Kaliumcarbonat während 9 Stunden zum Sieden. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das gebildete Salz ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst den in dieser Weise erhaltenen halbkristallinen Rückstand in 75 ml siedendem Äthanol. Nach dem Abkühlen filtriert man und saugt das Produkt ab. Man erhält schließlich 18 g l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von weißen Kristallen, die bei 1020C (K) schmelzen.
3. Verfahren
Man hydriert eine Lösung von 7,5 g 5-Formylcumaran (Siedepunkt/13 mm Hg: 143 bis 145°C. n? = 1,597) und 7,5 g l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin in 400 ml Äthylacetat bei einem Wasserstoffdruck von < 5 Atmosphären in Gegenwart von 4 g PaIIadium-auf-Aktivkohle (die 5% Palladium enthält). Die Temperatur wird während der gesamten Hydrierung, die im Verlaufe von eineinhalb Stunden durchgeführt wird, bei 800C gehalten. Nach Beendigung der Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und extrahiert das Fütrat mehrfach mit pinpr ι η. IvI pt ha r> _
iulfonsäure. Man wäscht die saure Lösung mit Äther and macht dann mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert die in dieser Weise erhaltene Base mehrfach mit Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt und dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Dann verdampft man den Äther und kristallisiert den Rückstand (8 g) aus 20 ml Äthanol um. Man erhält schließlich 5 g l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von weißen Kristallen, die bei 102° C (K) schmelzen. iu
4. Verfahren
Zu einer Lösung von 8,2 g l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin und 5 g wasserfreiem Triäthylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung von 9,1 g Cumaran-5-yl-carbonsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man während 2 Stunden auf 60° C und saugt dann den gebildeten Niederschlag ab. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wäscht den kristallinen Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn schließlich aus 70 ml Äthanol um. Man erhält 12 g l-(Cumaran-5-yl-carbonyl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin, F. 149 bis 1500C (K).
Man erhitzt dann eine Lösung von 12 gl-(Cumaran-5-yl-carbonyl)-4-(pyrimidin-2-yi)-piperazin in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1,4 g Lithiumalanat während 18 Stunden zum Sieden. Nach Ablauf dieser Zeit kühlt man das Gemisch ab und versetzt es nach einander mit 2 ml Wasser, 2 ml 2 η-Natronlauge und 6 ml Wasser. Man filtriert den gebildeten voluminösen Aluminiumoxid-Niederschlag und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der kristalline Rückstand wird mit 50 ml 1 η-Salzsäure behandelt. Man filtriert die unlöslichen Materialien ab, macht das Filtrat mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach dem Verdampfen des Äthers nimmt man den kristallinen Rückstand mit siedendem Äthanol auf. Nach der Umkristallisation erhält man schließlich 10,2 g l-(Cumaran-5-yl-methal)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von weißen Kristallen, die bei 102° C (K) schmelzen.
Beispiel 2 l-(Cumaran--5-yl-methyl)-4-(thiazo!-2-yl)-piperazin
-CH7-N
1. Verfahren
Man erhitzt ein Gemisch aus 16,9 g (0,1 Mol) 5-Chlormethyl-cumarin, 33,8 g (0,2 Mol) l-(Thiazol-2-yl)-piperazin, 500 ml wasserfreiem Toluol und 100 ml
is Dimethylformamid während 6 Stunden auf 10O0C.
Das gebildete l-(Thiazol-2-yl)-piperazin-hydrochlorid wird abfiltriert, wonach man das Filtrat mehrfach mit 1 n-Methansulfonsäure extrahiert.
Die sauren Extrakte werden mit Äther gewaschen und dann mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die in dieser Weise erhaltene Base wird mit Chloroform extrahiert, worauf man die Chloroformlösung mehrfach mit Wasser wäscht, über Kaliumcarbonat trocknet und unter vermindertem Druck eindampft. Man erhält einen Rückstand, den man aus Äthanol umkristallisiert. In dieser Weise erhält man schließlich 11 g l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin in Form von Kristallen, die bei 95° C (K) schmelzen.
2. Verfahren
Man erhitzt eine Lösung von 12 g 2-Chlor-thiazol und 22 g l-(Cumaran-5-yl-meihyl)-piperazin in 150 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 28 g trockenem Kaliumcarbonat während 9 Stunden zum Sieden.
Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das in dieser Weise gebildete Salz ab und verdampft das
AQ Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wonach man den in dieser Weise erhaltenen halbkristallinen Rückstand in 75 ml siedendem Äthanol löst. Nach dem Abkühlen filtriert man und saugt das Produkt ab.
Man erhält schließlich 18,5 g l-(Cumaran-5-yl-me?.hyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin in Form von Kristallen, die bei 95° C (K) schmelzen.
5. Verfahren
50
Man erhitzt ein Gemisch aus 22 g 2-[Bis(/(-chloräthyl)amino]-pyrimidin, 44,7 g 5-Aminomethyl-cumaran und 300 ml Diglyme während 12 Stunden auf 1500C. Nach Ablauf dieser Zeit vertreibt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt -,5 den viskosen Rückstand mit 300 ml Wasser und 300 ml Benzol auf. Man dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Benzol. Die organische Phase wird dann mehrfach mit 1 n-Methansulfonsäure extrahiert, wonach man die saure Phase mit über- mi schüssigem Kaliumcarbonat alkalisch macht. Die freigesetzte ölige Base wird dann mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherschicht und Verdampfen des Äthers löst man den sirupartigen Rückstand in 500 ml siedendem Äthanol. In dieser Weise erhält h r> man nach der Umkristallisation 12 g l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(pyrirnidin-2-yl)-pipcrazin in Form von weißen Kristallen, die bei 1020C (K) schmelzen.
3. Verfahren
Man hydriert eine Lösung von 7,4 g 5-Formylcumaran (Siedepunkt/12 mm Hg: 143 bis 145°C, n'i = 1,597) und 7,6 g l-(Thiazol-2-yl)-piperazin in 400 ml Äthylacetat bei einem Wasserstoffdruck von < 5 Atmosphären in Gegenwart von 4 g Palladiumauf-Aktivkohle, die 5% Palladium enthält. Während der gesamten Dauer der Hydrierung, das heißt während einer Stunde und 30 Minuten, hält man die Temperatur bei 8O0C. Nach Beendigung der Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und extrahicri das Filtrat mehrfach mit 1 n-Methansulfonsäurc Man wäscht dann die saure Lösung mit Äther unc macht schließlich mit überschüssigem Kaliumcarbona alkalisch. Man extrahiert die in dieser Weise erhalten! Base mehrfach mit Äther. Dann vereinigt man dii Ätherextrakte und trocknet sie über Kaliumcarbonat Der Äther wird schließlich verdampft und der Rück stand aus 20 ml Äthanol umkristallisicrt. Man erhäl
709 551/2
schließlich 5 g l-(Cumaran-5-yl-meihyl)-4-(thiazol-2-yI)-piperazin in Form von Kristallen, die bei 95 C (K) schmelzen.
(ο
ICl
N—Hct
4. Verfahren
Zu einer Lösung von 9 g l-(Thiazo!-2-yl)-piperazin und 5 g wasserfreiem Triethylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung von 9,1 g Cumaran-5-yl-carbonsäurechlurid in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man während 2 Stunden auf 60"C und saugt dann den gebildeten Niederschlag ab. Man dampft das Filtrat unier vermindertem Druck zur Trockne, wäscht den kristallinen Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn schließlich aus 70 ml Äthanol um. Man erhält 12 g l-(Cumaran-5-yl-carbonyl)-4-(thiazol-2-yI)-piperazin, F. 150 bis 151 C (K).
Man erhitzt eine Lösung von 10 g l-(Cumaran-5-ylcarbony!)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1,4 g Lithiumalanat während 18 Stunden zum Sieden. Nach Ablauf dieser Zeit kühlt man die Mischung ab und gibt nacheinander 2 ml Wasser, 2 ml 2 n-Natronlauge und 6 ml Wasser zu. Man filtriert den gebildeten voluminösen Aluminiumoxid-Niederschlag, ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der kristalline Rückstand wird mit 50 ml 1 n-Sal7säure behandelt. Man filtriert die unlöslichen Materialien ab. macht das Filtrat mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach dem Verdampfen des Äthers nimmt man den kristallinen Rückstand mit siedendem Äthanol auf. Man erhält schließlich nach der Umkristallisation 7,3 g l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin in Form bei 95"C (K) schmelzenden Kristallen.
5. Verfahren
Man erhitzt ein Gemisch aus 11,2 g 2-[Bis(p'-chioräthyl)amino]-thiazol, 22.4 g 5-Aminomethyl-cumaran und 300 ml Diglymc 12 Stunden auf 150C. Nach Ablauf dieser Zeit entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den viskosen Rückstand mit 300 ml Wasser und 300 ml Benzol auf. Man dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Benzol. Die organische Phase wird anschließend mehrfach mit 1 n-Mcthansulfonsäure extrahiert, wonach man die saure Lösung mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch macht. Die freigesetzte ölige Base wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherschicht und dem Verdampfen des Äthers löst man den sirupartigen Rückstand in 500 ml siedendem Äthanol. In dieser Weise erhäli man nach der Umkristullisalion 7,1 g !-(('umaran-5-yl-methy!)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin mil Form von Kristallen, die bei 95"C (K) schmelzen.
Beispiel e 3 bis 6
Die Derivate der allgemeinen Formel 1, deren Suhslituentcn und Schmelzpunkte in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind, erhält man nach den in den Beispielen I und 2 angegebenen Verfahrensweisen.
Beispiel
Nr.		 R
1 H
■) H
H et
S '
• \
H
CH3
CH,
Schmelzpunkt
102cC(K)
950C(K)
115-117° C (Kap; 78—79°C (Kap)
100—1010C (Kap; 68—69C'C (Kap)
^ Die zur Herstellung der Derivate der Beispiele 2 bis 6 verwendeten Ausgangsmaterialien sind die folgenden:
Halogenderivate der allgemeinen Formel I, die bei der ersten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens angewandt werden:
5-Chlormethyl-5-cumaran, für Beispiel 3 und 2-Methyl-5-chlormethy 1-cumaran für die Beispiele 4 bis 6.
Piperazine der allgemeinen Formel III, die be der ersten, dritten und vierten Ausführungsforrr des Herstellungsverfahrens angewandt werden l-(Pyrid-2-yl)-piperazin, für die Beispiele 3 und'6 l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin für Beispiel 4 unc l-(Thiazol-2-yl)-piperazin für Beispie! 5.
Derivate der allgemeinen Formel IV, die bei dei zweiten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens angewandt werden:
2-Chlor-pyridin für die Beispiele 3 und 6,
2-Chlor-pyrimidin für Beispiel 4 und
2-Chlor-thiazol für Beispiel 5.
D) N-monosubstituierte Piperazine der allgemeinen Formel V, die bei der zweiten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens eingesetzt werden: !-(Cuniaran-5-yD-piperazin für Beispiel 3 und l-(2-Methyl-cumaran-5-yl-methyl)-piperazin für die Beispiele 4 bis 6.
F) Aldehyde der allgemeinen Formel Vl, die bei der dritten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens angewandt werden:
5-Formyl-cumaran für Beispiel 3 und
2-Methyl-5-formyl-cumaran für die Beispiele 4 bis 6.
F) Acylchloride der allgemeinen Formel VIl, die bei der vierten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens eingesetzt werden:
Cumaran-5-yl-carbonsaurechiorid für Beispiel 3 und
2-Methyl-cumaran-5-yl-carbonsäurcchlorid für die Beispiele 4 bis 6.
G) Chlorderivate der allgemeinen Formel IX. die bei der fünften Ausführungsform des Herstellungsverfahrens angewandt werden:
2-[Bis(/i-chloräthyl)amino]-pyridin für die Beispiele 3 und 6,
2-[Bis(/i-chloräthyl)amino]-pyrimidin für Beispiel 4 und
2-[Bis(,'i-chloräthyl)amino]-thiazol für Beispiel 5.
H) Amine der allgemeinen Formel X, die bei der fünften Ausführungsform des Herstellungsverfahrens angewandt werden:
5-Aminomethyl-cumarin für Beispiel 3 und
2-Methyl-5-aminomethyl-cumaran für die Beispiele 4 bis 6.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere anti-Parkinson-Eigenschaften, periphere vasodilatatorische Eigenschaften, antihypertensive Eigenschaften und Schwangerschaftsverhütende Eigenschaften, so daß sie als Wirkstoffe, insbesondere ur Behandlung der Parkinson-Krankheit der periiieren Gefäßstörungen, der Hypertension und zur Verhütung von Schwangerschaft verwendet werden können.
Zur Verdeutlichung des therapeutischen Fortschritts der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologische Vergleichsuntersuchungen durchgeführt, bei denen die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3 und f und im direkten Vergleich dazu die aus den Beispielen 6, 13 und 19 der BE-PS 7 97 905 bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung eingesetzt wurden.
Die bei dieser pharmakologischen Untersuchung verwendeten Verbindungen entsprechen folgender Formeln:
ΙιΓιικΙϋηι;
Beispiel 1:
Hl·.-PS 7'»7 9(15
Beispiel 6:
N--
•I ,v—CHv-N N-^
Ν-'
Beispiel 2:
N—,
Beispiel 5:
CiI, N N
Beispiel };
■(■>·
'· Cll· N N
Beispiel 19:
C) ■
H.,C — ,()
M
H2" N
Beispiel 13:
O ■ O
CH, N N
Die Toxi/.itäi der untersuchten Verbindungen wurde an der Maus bestimmt.
Die neuroleptischen Eigenschaften wurden über die an der Ratte beobachleten Veränderungen der Stereotypie oder der Erregung untersucht, wo/u die Methode von Q u i η t ο η und H a 1 I i w e 1 1 (Nature, 200, 4902 (1963) 178J angewandt wurde. Hierzu wird ieder Ratte entsprechend ihrem Reizzustand eine Bewertungs/il'fer von 0 bis i 6 zugesprochen, wora
die Einzelbewertungen der Ratte der unlersucliii
Gruppe (von K Tieren) während jeder Untersuchung
dauer addiert werden (Maximalbcwertung -- 4
Die Tiere werden 3 Stunden lang alle 30MiIiUt1
beobachtet. Es ergibt sich somit eine Gcsamtbewi
lung, deren Maximum 288 beträgt. Die Ergebnisse einer 8 Ratten umfassenden Untersuchungsgruppe werden jeweils durch die Gesamtbewertung der Stereotypien, die während 3 Stunden verzeichnet werden, gewertet. Bei der Untersuchung werden die Substanzen
auf intraperitonealem Wege in einer Dosis vor 40 mg/kg verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgender Tabelle zusammengestellt:
Tabelle
Untersuchte Verbindung
Erfindung, Beispiel 1 BE-PS 7 97 905, Beispiel 6 Erfindung, Beispiel 2 Erfindung, Beispiel 5 BE-PS 7 97 905, Beispiel 19 Erfindung, Beispiel 3 BE-PS 7 97 905, Beispiel 13
Toxizilät DU,,.
(mg/kg i. p.)		 Maus Stereotypie, RaIIe
Bewertung während
3 Stunden bei einer
Bchandlungsdosis von
40 mg/kg i. p.
> 200 187
> 200 98
385 < DL50 < 527 266
> 200 207
> 200 186
423 < DL50 < 715 161
320 < DL50 < 400 42
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei etwa gleicher Toxizität eine wesentlich stärkere Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben als die Vergleichsverbindungen sehr ähnlichen strukturellen Aufbaus. Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische
Zubereitungen, die eine Verbindung der allgemeiner Formel I oder ein physiologisch verträgliches Sah dieser Verbindung als Wirkstoff zusammen mit einen geeigneten pharmazeutischen Bindemittel oder Träger material enthalten.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. l-iCumaran-S-yl-methyli-piperazine der alluemeinen Formel 1
    R-Λ
    N—Het (I |
    in der
    R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
    mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
    Hei einen Pyridyl-, einen Pyrimidyl- oder einen 1,3-Thiazolylrest
    bedeutet, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Sauren.
    2. l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(pynmidin-2-yl)-piperazin.
    3. l-(Cumaran-5-yl-methy])-4-(thiazol-2-yl)-piperazin.
    4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II
    (11)
    eintm Aldehyd der allgemeinen Formel Vl
    R-*
    V-CHO
    (Vl)
    in der R die im Anspruch 1 angegebenen Bedcutunuen besitzt, und einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel HI
    HN
    N—Het
    (111)
    in der Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, bei einem Wa.sserstoffdruck von < 5 Atmosphären in Gegenwart von Palladiumauf-Aktivkohle als Katalysator einer alkyüerenden Reduktion unterzieh.];.
    7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Acylchlorid der allgemeinen Formel VIl
    V-COCl
    (VII)
    R-
    *0'V
    in der R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel HI
    in der
    R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
    besitzt und
    Z ein Chlor- oder Bromatom
    bedeutet, mit einem N-monosubstituie!ien Piperazin der allgemeinen Formel III
    HN
    — Het
    (III)
    HN
    N—Het
    (IH)
    in der Het die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert und das in dieser Weise erhaltene Amici der allgemeinen Formel VIII
    N—Het (VI
    R—\
    in der Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert.
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nuch Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
    HeI — Z
    (IVi
    in der
    Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
    besitzt und
    Z ein Chlor- oder Bromatom
    bedeutet, mit einem N-monosubstituierten
    azin der alleemeinen Formel V
    CH-N
    N--H
    ■Mper-
    i V I
    in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besiizi. kondensiert.
    6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Gemisch aus in der R und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Chlorderivat der allgemeinen Formel IX
    Het—N
    CH,-CH,-Cl
    CH,-CH,-Cl
    (IX)
    in der Het die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin üci allgemeinen Formefx
    ■ C H, NI-U
    (X)
    in ner R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert.
    9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung gemäß An-
    Spruch 1 und geeigneten, pharmazeutischen Bindemitteln und/oder Trägermaterialien besteht.
    Die Erfindung betrifft l-(Cumanin-5-yl-mothyU-pipera/ine der allgemeinen Formel I
    V VCH2~N N-Hei (I)
    in der
DE2415082A 1973-04-02 1974-03-28 1 -{Cumaran-5-yl-methyl)-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2415082C3 (de)

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GB (1) GB1407552A (de)
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