DE2235915C3 - N-eckige Klammer auf 3-Pyrrolidinyliden-(2'-amino-2,4,6-trijodbenzoyl eckige Klammer zu - aminosäuren, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents
N-eckige Klammer auf 3-Pyrrolidinyliden-(2'-amino-2,4,6-trijodbenzoyl eckige Klammer zu - aminosäuren, deren Herstellung und VerwendungInfo
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in der Y gemeinsam mit der Carboxylgruppe einen Essigsäure-, Propionsäure-.
<i - Methyl- oder u - Äthylpropionsäurerest. R einen Methyl-.
Äthyl-, /)-Hydroxyäthyl-, /ΐ-Methoxyäihyl- oder
;-Methoxypropylrest und R1 ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mil I bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Allyl- oder v-Methoxypropylrest
bedeutet und deren pharmazeutisch akzeptable Salze mit organischen oder anorganischen Basen
oder Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Aminoverbindunu der allgemeinen Formel II
i /
NH,
in der A die Gruppe COCl oder die Gruppe
— CO —N
Υ—COOAlkyl
bedeutet, Y wie in Formel 1 definiert ist. und Alkyl einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Lactam
der allgemeinen Formel III
55
N-R
in der R wie in Formel I definiert ist. in an sich
bekannter Weise mit mindestens I Mol Phosphoroxychlorid pro Mol Verbindung der allgemeinen
Formel Il umsetzt, wobei eine in R vorhandene Hydroxygruppe vor der Umsetzung durch eine leicht verseifbare Gruppe geschützt
ist. anschließend gegebenenfalls eine am aromatischen Kern vorhandene Gruppe der Bedeutung
COCl durch Behandlung mit einem in der Alkyl einen niederen Alkylrest darstellt und
R1 und Y wie in Formel I definiert sind, in ein entsprechendes Säureamid überführt und anschließend
eine vorhandene, verseifbare Schutzgruppe sowie die Estergruppe verseift und vorhandene
saure oder basische Gruppen in Salze überführt bzw. aus solchen Salzen die Säuren bzw. Basen
freimacht.
3. Röntgenkontrastmittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch
üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Der Einsatz von jodierten Verbindungen als Röntgenkontrastmittel,
auch für die Cholecystographie.
2s ist hinlänglich bekannt. Die Verabreichung derselben
erfolgt entweder intravenös oder peroral, wobei im letztgenannten Fall die Verabreichung des Mittels
am Vorabend der Untersuchung üblich ist. Für die Verbindung ,·; - [3 - Dimethylaminomethylen - aniino-
}o 2,4,6-trijod - phenyl] - propionsäure, bekannt unter
dem generic name lopodate, wurde auch ein Verfahren zur Cholecystographie. die sogenannte Schnellcholecystographie,
empfohlen, bei dem die Verabreichung lediglich einige Stunden vor der Untersuchung zu
erfolgen hat. Die Ergebnisse waren bei dieser Schnellcholecystographie
jedoch nicht zufriedenstellend.
Es ist aus der DT-OS 17 70681 bekannt, daß sich
2-Phenylimino-pyrrolidine, die im Kern durch Halogen
oder Alkyl substituiert sind, durch Kondensation der entsprechenden Aniline mit Pyrrolidonen in
Gegenwart wasserabspaltender Mittel herstellen lassen. Die dort beschriebenen 2-Phenyliminopyrrolidine.
die keine saure funktionelle Gruppe im Kern enthalten, sind Mittel gegen tierische Ektoparasiten aus
der Klasse der Acariden.
Gegenstand der Erfindung sind neue N-[3-Pyrrolidinyliden
- (2') - amino - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - aminosäuren der allgemeinen Formel
CO-N
R,
Y-COOH
>N — R
in der Y gemeinsam mit der Carboxylgruppe einen Essigsäure-, Propionsäure-. ^-Methyl- oder n-Älhylpropionsäurerest.
R einen Methyl-. Äthyl-. /''-Hydroxyülhyl-, ,/-Meihoxyäthyl- oder ;-Methoxypropylrest
und R, ein Wasserstoffatom einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Allyl- oder
«r
Γ>
-Meihoxypropylresl bedeutet und deren pharmazeutisch
akzeptable Salze.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel 1
amphoteren Charakter besitzen, sind unter Salzen sowohl solche mit Säuren als auch mit Basen zu
verstehen, wobei sowohl die Säuren als auch die Basen organischer oder anorganischer Natur sein
können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind zur Hauptsache Röntgenkontrastmittel, die nach
peroraler Verabreichung so rasch, nämlich zum »roßten Teil innerhalb von 5 Stunden, über die
Galle ausgeschieden werden, daß sie sehr gut für die sogenannte »Schnellcholecystogr'.phie« geeignet
sind. sTe zeichnen sich ferner durch niedrige Toxizilät
und eine überraschend niedrige Bindung an Eiweiß aUs was als Indiz für eine rasche und leichle E!iminierung
aus dem Körper zu weiten ist. Vereinzelt finden sich unter den Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 auch solche, welche darüber hinaus auch für die klassische perorale Cholecyslographie
oeeiunei sind und auch solche, die für eine Cholecvstouraphic
nach intravenöser Verabreichung herangezogen werden können.
Intravenöse GallenkontrastmiUel der allgemeinen Formel 1 sind in erster Linie jene Verbindungen der
allgemeinen Formel I, bei denen R einen ,.'-Hydroxväthylrest
und R1 Wasserstoff bedeutet, wobei die Verbindung N - [3 - (Γ - /." - Hydroxyathylpyrrolidinyliden-(2')-amino)-2,4.6-trijodbenzoyl]-,;-amino-
ü-methylpropionsäure bzw. deren Salze besonders hervorzuheben sind.
Für die klassische perorale Cholecystographie ist z B auf die Verbindung N-[3-(l'-y'-Methoxypropylpvrrolidinyliden
- (2') - amino - 2.4,6 - trijodbenzoyl]-N-allvlv'-amino-propionsäurc
hinzuweisen. Unter den übriiien Verbindungen, die perorale Schnellcholecvsloiiraphiemittel
sind, soll z. B. die Verbindung N- ["3 - (Γ - 7' - Methoxypropyl - pyrrolidinyliden-(2')
- amino) - 2,4.6 - trijodbenzoyl] - /-' - aminopropionsäure hervorgehoben werden, die bei einer i. v. Toxizität
von 1,38 g/kg und keiner Eiweißbindung nach 5 Stunden zu 91% der Eingabe über die Galle ausgeschieden
wird. Ähnlich günstige Werte zeigen beispielsweise die Verbindungen N-[3-(1'-/.'-MeIhüxyäthyl
- pyrrolidinyliden - (2') - amino - 2.4,6 - trijodbenzoyl] -/,'-aminopropionsäure, N-[3-(Y-γ'-Methoxypropyl
- pyrrolidinyliden - (2') - amino) - 2.4,6 - trijodbenzoyl] - /.' - amino - a - methylpropionsäurc.
N - [3 - d' - / - Methoxypropyl - pyrrolidinyliden-(2')
- amino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - N - ;■ - methoxypropyl-/''-aminopropionsäure
und Ν-|_3-( 1'-/"-MeIhoxyälhyl - pyrrolidinyliden - (2') - amino) - 2.4.6 - trijodbenzoyl]
- /; - amino - « - methyl - propionsäure.
Die folgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung ss
der maßgebenden pharmakologischen Eigenschaften der erlindungsgcmäßen Verbindungen A bis einschließlich
S mit den zur Zeit besten vorbekannten Gallenkontraslmittcln. wobei als Vergleichssubstanz für
Schnclicholecystographie die Substanz 1 (lopodalc). Rir klassische Cholecystographie die Substanz 11 llobenzamic
acid) und für die intravenöse Cholecyslographie
die Substanzen llUIoglycamidlundlVdodipamid)
dienten.
C =
D =
C
F =
G =
H =
K =
M =
N =
O =
Q = R =
III =
IV =
N-[3-( 1 '-/."-Methoxyäthyl-pyrrolidinylideri-(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/<-amino-
propionsäure.
N-[3-( 1 '-Äthyl-pyrrolidinyliden(2')amino)-
2,4,6-irijodbenzoyl]-/.-amino-ii-methylpropionsäure.
N-[3-( 1 '-//-Methoxyäthyl-pyrrolidinyliden-
(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/;-amino-'i-äthyl-propionsäure.
N-[3-( 1 '-//-Hydroxyäthyl-pyrrolidinyliden-
(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-allyli.'-aminopropionsäure.
N-[3-( 1 '-y'-Methoxypropyl-pyrrolidinyliden-
(2')amino)-2,4,6-Lnjodbenzoyl]-/j-aminopropionsäure.
N-[3-(-/'-Methoxypropyl-pyrrolidinyliden-
i2')amino)-2,4,6-lrijodbenzoyl]-/j'-amino-
<i-methyl-propionsaure.
N-[3-( 1 '-/i'-Hydroxyäthyl-pyrrolidinyliden-
(2')arp.ino)-2,4,6-triiodbenzoyl]-N-isopropyl-,/-amino-propionsäure.
N-[3-( 1 '-Methyl-pyrrolidinyliden(2')amino)-
2.4,6-trijodbenzoyl]-N-allyl-/;-aminopropionsäure.
N-[3-( 1 '-/"-Methoxyäthyl-pyrrolidinyliden-
(2')amino)-2,4.6-trijodbenzoyl]-/.'-amino- «-methyl-propionsäure.
N-[3-( 1 '-/'-Methoxypropyl-pyrrolidinyliden-
(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-y-methoxyprupyl-|V-aminopropionsäure.
N-[3-( 1 '-("-Methoxyäthyl-pyrrolidinyliden-
(2')amino)-2,4.6-lrijodbenzoyl]-aminoessigsäure.
N-[3-( 1 '-y'-Methoxypropyl-pyrroIidinyliden-
(2')amino)-2,4.6-trijodbenzoyl]-N-allyl-(/-aminopropionsäure.
N-[3-( 1 '-/."-Hydroxyäthyl-pyrrolidinyliden-
(2');vmino)-2,4,6-lrijodbenzoyl]-/)'-amino- «-äthylpropionsäure.
N-[3-( 1 '-//-Hydroxyäthyl-pyrrolidinyliden-
(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/>'-aminon-methyl
propionsäure.
N-[3-( 1 '-/."-Hydroxyäthyl-pyrrolidinyliden-
(2)amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/;-amino·· propionsäure.
i-'-[3-(Dimethylamino-methylenamino)-2.4.6-trijodphenyl]-propionsäure,
»lopodatec N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-,/-aminopropionsäure,
»lobenzamic acid«. Glykolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid), »loglycamid«.
Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid). »Iodipamid«.
Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid). »Iodipamid«.
A = N-[3-(r-Melhyl-pyrrolidinyliden(2')aniino|-
2,4.6-trijodbenzoyl]-N-mcthyl-ri-;irnino-'i-mclhyl
propionsäure.
fts
| Subst. | 1.I)511 | Maus, g kg | Ausscheidung in % | liiweiß- |
| der Kingabc | bindung | |||
| Kingabc i. d. | % De | |||
| + Eingabe i. v. | sorption | |||
| 1. V. | p. 0. | 2 Std. 5 SId. | ||
| Λ | !.02 | >6 | 44 69 | 12 |
| B | 1.75 | 4.08 | 68 93 | 49 |
| C | 1.07 | 3.18 | 63 87 | 73 |
| D | 1.46 | 5.65 | 85 97 | 20 |
| Fortsetzung | LDS„ | Maus, g kg | Ausscheidung in "ii | id. | 5Std. | hiwciU- |
| Suhst. | df Eingabe | + l-.ingabi: i. v. | 78 | bindunü | ||
| 1-in gäbe | 2 Sid. | 91 | "n IX-" | |||
| 44 | 80 | sorption | ||||
| i. v. | p. o. | 66 | 69 | |||
| 1.28 | >7,5 | 67 | 87 | 42 | ||
| E | 1,38 | ~6 | 44 | 89 | 0 | |
| F | 1,46 | >5 | 42 | 93 | 12 | |
| G | 1,02 | >6 | 73 | 61 | 12 | |
| H | 0,61 | 2,09 | 69 | 69 | 74 | |
| 1 | 1,67 | >4,5 | 28 | 52 | 24 | |
| K | 0,82 | 4,01 | 31 | 19 | ||
| M | 1,(6 | >3 | 27 | 35 | ||
| N | 0,73 | 2,50 | 63 | 69 | 66 | |
| O | 1,87 | >6 | 56 | 50 | 30 | |
| P | 2,73 | — | 32 | 67 | 20 | |
| 0 + | 2.39 | ... | 21 | 16 | ||
| R + | 0.28 | 1,66 | 55 | 94 | ||
| I | 0,48 | 1,73 | 67 | «6 | ||
| II | 2.93 | 82 | ||||
| 111 + | 2.06 | 95 | ||||
| IV + | ||||||
Die Eiweißbindung wurde nach der in der Zeitschrift
Biochemical Pharmacology. 18, 971 bis 977 (1969). über die Verdrängung der als Indikator dienenden
2 - (4' - Hydroxyphenylazo) - benzoesäure durch die Testsubstanzen bestimmt.
Die überlegenen Werte der erfindungsgcmüßcn
Verbindungen gegenüber den Vcrgleichssubsianzen konnten auch durch Cholecystographie an Katzen
als Versuchstiere bestätigt werden, wobei für die SehneHcholecystographie Aufnahmen 2. 3. 5 und
9 Stunden nach der Eingabe gemacht wurden.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel 11
(H)
NH2
in der A die Gruppe COCl oder die Gruppe
in der A die Gruppe COCl oder die Gruppe
-CO-N
Y —COOAlkyl
bedeutet. Y wie in Formel I definiert ist und Alkvl
einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Lactam
der allgemeinen Formel III
kannter Weise mit mindestens 1 ΜοΊ Phosphoroxychlorid
pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel 11 umsetzt, wobei eine in R vorhandene Hydroxygruppe
vor der Umsetzung durch eine leicht verseifs bare Gruppe, vorzugsweise durch einen Acylrest. geschützt
ist. anschließend gegebenenfalls eine am aromatischen Kern vorhandene Gruppe der Bedeutung
COCl durch Behandlung mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
ίο R1
ίο R1
HN
(IV)
Y—COOAlkvl
O
-J
-J
N-R
(III)
in Her R wie in Formel I definiert ist. in an sich bein
der Alkyl einen niederen Alkylrest darstellt und R1 und Y wie in Formel 1 definiert sind, in ein entsprechendes
Säureamid überführt und anschließend eine vorhandene, verseifbare Schutzgruppe sowie die
Estergruppe verseift und vorhandene saure oder basische Gruppen in Salze überführt bzw. aus solchen
Salzen die Säuren bzw. Basen freimacht.
Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 11 mit den Lactamen
der allgemeinen Formel 111 in einem Lösungsmittel. Dieses kann entweder ein indifferentes, organisches
Lösungsmittel wie Chloroform. Dioxan. Äther. Essiuester
oder Toluol sein. Es kann aber auch der Reaktionspartner der allgemeinen Formel 111. der dann
w im Überschuß \orliegen muß. als Lösungsmittel dienen und schließlich ist auch die Verwendung von
überschüssigem POCl, als Lösungsmittel möglich. Zweckmäßig wird die Reaktion durch Anwendung
erhöhter Temperatur beschleunigt. bevorzugt wird beim Siedepunkt des Lösungsmittels gearbeitet. Während
dieser Reaktionsstufe tritt Chlorwasscrstoffentwicklung auf.
Falls das Lactam der allgemeinen Formel 111 eine
Hydroxygruppc enthält, muß diese \or der Umsetzung
geschützt werden, da sie gegen POCl, nicht indifferent ist. Ebenso müssen Hydroxygruppen im
Rest R1 geschützt werden. Es isl jede Schutzgruppe
geeignet, die sich anschließend durch saure oder basische Behandlung abspalten läßt. Am zweckmäßigsten
hat sich eine Acylierung erwiesen.
Bedeutet in der Verbindung der allgemeinen Formel II A eine Säurcchloridgruppe.so muß der Reaktion
mit dem Lactam die Bildung der Säureamidgruppierung folgen. Für diese Umsetzung isl es z.weck-
so mäßig, ο- iwedei das rohe Säurechloridhydrochlorid
oder die durch Alkalisieren in Freiheit gesetzten, anschließend isolierten Basen einzusetzen. Die Umsetzung
mit den Aminen der allgemeinen Formel IV ist exotherm, sie kann durch kurzes Erhitzen nach
Abklingen der Reaktion vollendet weiden.
Erst nach Vollendung aller dieser Reaktionsschritte werden die Schutzgruppen abgespalten, wobei diese
Spaltung mit der Verseifung von Estergruppen in der Seitenkette des Moleküls gekoppelt werden kann.
Die Abspaltung und Verseifung kann aber auch hintereinander,
in beliebiger Reihenfolge, vorgenommen werden.
Die freien Säuren werden aus den wäßrigen Lösungen in meist ausreichend reiner, aber amorpher
Form gefüllt und zeigen unscharfe und uncharakleristischc
Schmelzpunkte.
Die anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich entweder als freie Säuren oder als
deren Salze isolieren. Es ist aber auch möglich, die
Verbindungen als Salze des Amidins zu isolieren, indem die freie Base mit starken Säuren, z. B. Mineralsäuren,
behandelt wird.
Geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere Natrium-. Lithium-, Ammoniumsalze.
Salze der Erdalkalimetalle wie Calcium und Salze der ungifligen organischen Basen wie
Glucosamin. Methylglucosamin. Äthanolarnin. Diäthanolamin. Glucamin. Melhylglucamin und andere.
Als Salze der Amidine, auch der Ester, werden beispielsweise
die Hydrochloride. Sulfate. Acetate. Fumarate.Succinale
und Tarlrate verwendet.
Auf Grund der Struktur kann lsomerie auftreten. Die Isomeren können getrennt werden und sind
ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die Verabreichung als intravenöse Gallenkontrastmittel
werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am besten als wäßrige Salzlösungen formuliert,
denen gegebenenfalls Polyvinylpyrrolidon zugesetzt werden kann. Als Salze kommen vor allem
Alkalisalze wie das Natriumsalz und Salze mit organischen Basen wie das Methylglucaminsalz in
Betracht.
Die perorale Verabreichung ist in Form von Tabletten. Suspensionen. Kapseln oder Brausepuhcrn
möglich. Hier kommen sowohl die freien Säuren der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als auch
Salze mit Basen oder Säuren als Grundlage in Betracht,
wobei sich im letzteren Fall auch Salze mit organischen Säuren bewährt haben.
Das als Ausgangsmaierial verwendete 3-Amino-2.4.6-irijodbenzoylchlorid
und die davon abgeleiteten Amide, die ebenfalls als Ausgangsmaterial dienen
können, sind aus den deutschen Patentschriften 1117 135 und 10 85 648 bekannt.
Die Herstellung und Formulierung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 soll in nachfolgenden Beispielen näher beschrieben
werden.
106.6 g 3-Amino-2.4.6-trijodbcnzoylch!orid werden in Chloroform gelöst und 100 ml N-Methylpyrrolidon(2)
zugesetzt. Innerhalb von 20 Minuten werden 50 ml POCl, zugetropft und dann 2 Stunden gekocht.
Das anfallende "Krislallisat wird abgesaugt und mit Chloroform gewaschen. Anschließend wird im Äther
suspendiert und mit kalter verdünnter NaOH im Überschuß bis zur Lösung geschüttelt. Dann wird
die Ätherphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na7SO4 getrocknet und bis zur beginnenden
Kristallisation eingeengt. Die Ausbeute beträgt 102,7g
3 - (Γ - Methyl - pyrrolidinyliden(2') - amino) - 2.4,6-trijodbenzoylchlorid.
Fp. 111 bis 112 C.
30.7 g dieses Säurechlorids werden in Chloroform gelöst. 14,4 g N-Methyl-i'-amino-ri-rnethylpropionsäuremcthylester
zugefügt und nach Abklingen der exothermen Reaktion 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird die Chloroformlösung
mit Wasser und KHCO,-Lösung gewaschen, über Na1SO4 getrocknet und eingedampft. Der Eindampfresi
wird durch Erhitzen mit 200 ml Äthanol und 25 ml 4n-NaOH verseift und zur Trockne gebracht.
Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit der berechneten Menge Eisessig versetzt, die Fällung
abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 19.0 g N-f.3-(r-Methyl-pyrrolidinyliden(2')-aminol-2.4.6
- tri jod benzo vl] - N - met h \ 1 -,■>
- amino - η - melhylpropionsäure \om Fp. 130 bis 142 C.
160.0 g 3-Amino-2.4,6-trijodbenzoylchlorid weiden
in Chloroform gelöst. 77.0 g i-(2'-Aceloxyäthyl)-pyrrolidon(2l
und 137.Og PC)Cl1 zugegeben und etwa
5 Stunden gekocht, das anfallende Kristallisat wird kalt abgesaugt und mit Chloroform gewaschen. Ausbeute
163.Og Hydrochlorid des 3-[r-(,;'-Acetoxyäthyl)-pyrrolidinyliden(2'(amino]-2.4,6-trijodbcnzoylchlorid.
Fp. 198 bis 209 C.
28.9 g dieses Hydrochlorids werden in Chloroform suspendiert, durch Zugabe von 30.0 g Triethylamin
in Lösung gebracht und 15.3 g /«'-Aminopropionsäurcäthylester
zugesetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird noch 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
Die erkaltete Lösung wird mit Wasser und verdünnter Essigsäure gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
eingedampft. Der Eindampfresl wird durch Erhitzen in Methanol mit überschüssiger 4n-NaOH verseift
und zur Trockene gebracht. Der Rückstand, in Wasser gelöst, wird mit Eisessig angesäuert, wobei das Endprodukt
zuerst ölig anfällt und durch Behandeln mit Wasser erstarrt. Zur Reinigung wird in berechneter
Menge verd. NaOH gelöst und mit Essigsäure gefällt. Man erhält 12.8 g amorphe N-[3-(!'„;'-Hydroxyäthylpyrrolidinyliden|2/)amino)
- 2.4,6 - irijodbenzoyl] - <;-amino-propionsäure.
Fp. 125 bis 135 C.
28.9 g des im Beispiel 2 beschriebenen Säurechlorid-Hydrochlorids werden in Chloroform suspendiert,
durch Zugabe von Triäthylamin in Lösung gebracht.
11.7 g ,; -Amino - α - methylpropionsäuremethylesier
werden zugefügt, worauf das Gemisch etwa 30Minuten gekocht wird. Nach dem Erkalten wird die Chloroformlösung
mit Wasser und verdünnter Essigsäure gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft.
Die Verseifung der Estergruppe und die Abspaltung des Acetyiresles wird durch Erhitzen mit Methanol
und überschüssiger 4n-NaOH erreicht. Der Eindampfrest wird in Wasser gelöst, klarfillrieri und das
Fillrai mit Eisessig angesäuert. Die zunächst ölige Fällung erstarrt bei der Behandlung mit Wasser,
kann abgesaugt und im Vakuum getrocknet werden. Man erhält 13.2 g und durch Einengen der Fällungsmulterlauge
weitere 5.1 g N-[3-(r-,;'-Hydroxyälh\lpyrrolidinyliden(2")amino)
- 2.4.6 - trijodbenzoyl] - ,;-amino-K-melhylpropionsäure.
Fp. 110 bis 135 C.
53.3 g 3-Amino-2.4.6-irijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst.42.0 g l-(,;-Metnoxyäthyl)-pyrrolidon(2)
und 45.0 g POCl, zugegeben und die Lösung 6 Stunden gekocht. Das anfallende Krisiallisai wird
abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 6ZO g Hydrochlorid des 3-( 1'-, ;'-Meihoxyäthyl
- pyrrolidinyliden(2'(amino) - 2.4.6 - trijodbenzoylchlorid. Fp. 125 bis 140 C Zers.
41.64 g des Säurechlorid-Hydrochlorids werden in Chloroform suspendiert und nach Zugabe \on
18.0 g Triäihylamin mit 15.0 g ,-'-Aminopropionsäurcäthylesler
versetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird noch 30 Minuten erhitzt, dann die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen, über Nacht getrocknet
und eingedampft. Die Verseifung erfolgt durch Erhitzen mit Methanol und überschüssiger 4n-NaOH.
609 650/235
Nach beendeter Verseifung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Eindampfrücksland in Wasser
aufgenommen: die erhaltene Lösung wird nach Klarfiltration mit Eisessig angesäuert, die entstandene
Fällung abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 29.8 g amorphe N-[3-(l'-,;'-Methoxyathylpyrrolidinyliden(2')amino)
- 2.4.6 - trijodbenzoyl] - ,;-aminopropionsäure. Fp. 97 bis 109 C.
30,7 g N-p-Amino^Aö-trijodbenzoyllv-amino-.<
- methyl - propionsäuremethylester werden in Chloroform gelöst. 14,3 g 2-Methoxyäthyl-pyrrolidon
und 15,3 g POCl, zugegeben und 7 Stunden gekocht. Nach Behandlung der Chloroformlösung mit Eis,
kalter, verdünnter NaOH und Wasser wird die wäßrige Phase abgetrennt und aus der Chloroformphase
nach Trocknung mit Na2SO4 der Eindampfrücksland
hergestellt. Dieser wird mit Wasser verrieben, das Wasser abgesaugt und der Filterrückstand
aus einem Gemisch von Methanol und Dioxan umkristallisiert. Man erhalt 27.3 g N - [3 -(I '-,;'-Methoxyäthyl
- pyrrolidinyliden(2')amino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - ,; - amino - « - methyl - propionsäuremelhylester.
Fp. 184 bis 185 C. Die Verseifung erfolgt in üblicher Weise durch Kochen mit methanolischwäßriger
Natronlauge, Abdampfen des Lösungsmittels und Aufnahme des Eindampfrestes in Wasser.
Durch Ansäuern mit Eisessig kann daraus die freie Säure als amorphe Substanz gewonnen werden.
6.5 g 3 - (Γ - Methyl - pyrrolidinyliden(2')amino|-
2.4.6 - trijodbenzoylchlorid - hydrochlorid werden in 50 ml CHCl3 suspendiert. 4.0 g ,."-Amino-.i-methylpropionsäuremethylester
zugesetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten des Reaktionsgutes wird die Chloroformlösung mit Wasser und
verdünnter NaOH gewaschen, liber Na2SO4 getrocknet
und eingedampft.
Der Eindampfrest läßt sich aus Methanol zur Kristallisation bringen. Ausbeute: 3.3 g N-[3-(I'-Methylpyrro!idinyliden(2')amino)
- 2.4.6 - trijodbenzoyl] - ,;-amino - .< - methylpropionsäure - methylester. Fp
111 bis 119 C.
Durch Verseifung und Säurebehandlung analoü den vorhergehenden Beispielen kann daraus die freie
N - [3 - ( Γ - Methyl - pyrrolidinyliden(2')amino) - 2.4.6-trijodbenzoyl]
- ;,' - amino - α - methylpropionsäure
vom Fp. 142 bis 1450C gewonnen werden.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
N-[3-( 1 '-Methyl-pyrrolidinyliden(2')amino)-2,4,6-lrijodbenzoyl]-N-ailyl-aminopropionsäure.
Fp. 112 bis 115" C,
N-[3-( 1 '-Äthyl-pyrrolidinyliden(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-f;-amino-(/-methylpropionsäure,
Fp. 126 bis 137°C,
N-[3-( 1 V-Hydroxyäthyl-pyrrolidinyliden-(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-isopropyl-/y-amino-propionsäure,
Fp. 120 bis 133° C,
N-[3-( 1 y-Hydroxyathyl-pyrrolidinyliden- '
(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-allyl-/-'-amino-propionsäure,
Fp. 95 bis 110°C.
N-[3-(r-p"-MethoxyäthyI-pyrrolidinyliden-(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-aminoessigsäure-hydrochlorid.
Fp. 178 bis 193 C,
N-[3-ir-,;'-Meihoxyäihyl-pyrro!idiny1idcn-(2')amino)-2.4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-,.'-amino-propionsäure.
Fp. 86 bis 108 C.
N-f3-(r,(;'-Methoxyäihyl-pyrrolidinylidenl2')amino)-2.4.6-irijod'-benzoyI]-N-äihyl-,/-amino-propioiisäurc.
Fp. 90 bis 100 C.
N-[3-( Γ-,.''-Methoxyiiihy 1 -pyrrolidinyliden-(2')amino)-2.4,6-lrijodbcnzoyl]-N-allyl-,/-amino-propionsäiiie.
Fp. 78 bis 90 C.
N-[3-( 1 V'-Melhoxyälhyl-pyrrolidinyliden-(2')amino)-2.4,6-trijodbenzoyl]-,;-aminon-äihyl-propiunsäurc.
Fp. 94 bis 100 C.
N-[3-(r-;''-Methoxypropyl-pyrrolidinyliden-(2')amino)-2,4,6-lrijodbenzoyl]-,;-aminopropionsäure.
Fp. 85 bis 10Ö C.
N-[3-( I '-/-Methoxypropyl-pyrrolidinyliden-(2')amino)-2.4,6-trijodbenzoy!]-N-alhli'-aminopropionsäure.
Fp. 70 bis 80 C,
N-[3-( I '-/-Methoxypropyl-pyrrülidinylidcn-(2')amino)-2A6-trijudbenzoyl]-N-;.-methoxy-
propyl-/;-amino-propionsäure. Fn. 70 bis
84 C,
84 C,
N-[3-( 1 '-/-Melhoxypropyl-pyrrolidinyliden-
(2')amino)-2A6-lnjodbenzoyl]-,;-am'mo-2S
"-methyl-propionsäure. Fp. 90 bis 95 C.
Die Säuren lassen sich durch Behandlung mil
wäßngen Alkalihydroxydlösungen oder Lösungen vor organischen Aminen "in die 'entsprechenden Salze
überführen, die nach Eindampfen als amorphe Masse
gewonnen werden oder aus geeigneten Lösungsmitteln wie Wasser oder Alkohol kristallisiert werden können
Das Natriumsalz der N-[3-(I '-Äthyl-pyrrolidi·
nyliden-(2')-amino) -2.4,6 -trijodbenzoyi]-, ,'-amino-
"-methyl-propionsäure kristallisiert aus Wasser und besitzt einen Fp. von 190 bis 200 C.
711.1 g N-[3-(r-/;;-Hydroxyäthyl-pyrroiidinyliden-(2
)amino)-2,4.6-trijodbenzoyl]-/;-amino-<i-methylpropionsaure
werden in 1000 ml In-NaOH gelöst und die erhaltene Lösung des Na-Salzes auf 1777,5 ml
mit Wasser aufgefüllt. Die klare Lömuh hat einen
Gehalt von 40 g Wirkstoff auf 100 ml Lösunii.
697,0 g N-[3-( 1 V-Hydroxyäihyl-pyriOlidinyliden-I-Jamino)
- 2,4.6 - trijodbenzoyl] -,; - amino - propionmf-?
Werden mit weni8 Wasser unter Zusatz von
193 2 g N-Methyl-D-glucosamin eelöst und zur Herstellung
einer Lösung mit einem Gehalt an d-G1ucosarmnsalz entsprechend 25 g an freier Säure pro 100 ml
Losung auf 2788 ml verdünnt.
B ei s pi el 9
824,8 g Na-SaIz der im Beispiel 7 angeführten Säure werden mit Wasser in Lösung eebracht. 20,0 2 Polyvinylpyrrolidon
in der konzentrierten Lösuna aufgelost und dann auf 2000 ml aufgefüllt. Man erhält
eine Injektionslösung mit einem" Gehalt von 40 g
pro 100 ml, berechnet auf freie Säure.
Allgemein werden Lösungen so hergestellt, daß man die in Form der Säure vorlieeende Substanz mit
der berechneten Menge Natronlauge oder N-Methyl-
D-Glucosamin und bidestilliertenf Wasser löst, falls
gewünscht Polyvinylpyrrolidon zusetzt und auf die angestrebte Konzentration verdünnt. Liegen die Verbindungen
der allgemeinen Formel I als Salze vor,
so können sie mit oder ohne Zusatz von Polyvinylpyrrolidon direkt in bideslilliertern Wasser gelöst
werden. Nach Klarfillration können die Lösungen in Ampullen gefüllt und sterilisiert werden und sind als
Injeklionslösungen einsetzbar.
Beispiel K)
Für die Herstellung von Tabletten werden 1.25 kg N - [3 - (Γ - /ι" - Methoxyäthyl - pyrrolidinyliden(2')-amino)
- 2.4,6 - trijodbenzoyl] - // - amino - propionsäure mit einem 25 g Maisstärke enthaltenden Kleister
angeteigl und granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit 125 g Maisstärke und 6 g Mg-Stearal vermischt
und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpreßt.
Das gut lösliche Na-SaIz der N-[>(1'-/-Methoxypropyl
- pyrrolidinyliden(2')amino) - 2.4,6 - trijodbenzoylj-/-;-amino
-propionsäure wird als Festsubstanz oder in Form einer fließfähigen Paste mit pflanzlichen
ölen in Gelatinekapseln abgefüllt. Der Wirkstoffgehalt pro Kapsel beträgt 500 mg.
Eine konzentrierte Lösung des Na-Salzes des N - [3 - (Γ - ji' - Methoxyäthyl - pyrrolidinyliden(2')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/;-amino-propionsäure
in Polyäthylenglykol 360 wird in einer Menge in Gelatinekapseln abgefüllt, daß ein Wirkstoffgehalt
pro Kapsel von 500 mg resultiert.
Für die Herstellung eines Brausegranulats werden 3 g Na-SaIz der N-[3-(l'-Äthyl-pyrrolidinyliden-(2')amino)
- 2,4,6 - trijodbenzoyl] - [I - amino -«- methylpropionsäure,
3,375 g Weinsäure, 0,0122 g Polyoxystearat, 0,0122 g Na-Laurylsulfonat, 3 g Staubzucker
und 2,65 g Na-Carbonat gut vermischt, mit Alkohol angefeuchtet und zu einem Granulat verarbeitet.
300 g der im Beispiel 10 angeführten Verbindung bzw. deren Ca-SaIz, 273 g Zucker, 20 g Polyäthylenglykol
4000 und 7 g Zitronensäure werden homogenisiert und in Portionen zu 6 g abgefüllt. Diese
Mischung wird vor der Applikation in Wasser auf geschüttelt und oral eingenommen.
Claims (1)
1. N-[3-Pyrrolidinyliden-(2')-amino-2,4,6-trijodbenzoyl]-aminosäuren
der allgemeinen Formel I
Amin der allgemeinen Formel IV
■ /'
HN
\
Y—COOAlkvl
Y—COOAlkvl
(IV]
CO-N
(D
Y-COOH
Priority Applications (26)
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| DE2235915B2 DE2235915B2 (de) | 1976-04-22 |
| DE2235915C3 true DE2235915C3 (de) | 1976-12-09 |
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