DE2235915B2

DE2235915B2 - N-eckige klammer auf 3-pyrrolidinyliden-(2'-amino-2,4,6-trijodbenzoyl eckige klammer zu - aminosaeuren, deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2235915B2
Application number: DE19722235915
Authority: DE
Inventors: Werner Dr.; Lindner Irmgard Dr.; Schwarzinger Ernst; Krieger Josef; Linz; Oberndorf (Österreich)
Original assignee: Lentia GmbH, Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München
Priority date: 1972-07-21
Filing date: 1972-07-21
Publication date: 1976-04-22
Also published as: IE37903L; GB1393231A; CS184331B2; IE37903B1; SE393608B; JPS5331866B2; LU67968A1; DK138580C; FI56679C; BE806666A; FI56679B; US3925412A; DK138580B; DD107909A1; NL7310135A; JPS4955658A; DE2235915A1; CA991191A; ZA734789B; CH592451A5

Description

(H)

NH,

in der A die Gruppe COCI oder die Gruppe

Amin der allgemeinen Formel IV

HN

Y — COOAlkyl

(IV

— R

in der Y gemeinsam mit der Carboxylgruppe einen Essigsäure-, Propionsäure-, « - Methyl- oder u - Äthylpropionsäurerest, R einen Methyl-, Äthyl-, /i-Hydroxyäthyl-, /.-Methoxyälhyl- oder y-Methoxypropylrest und R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Allyl- oder j-Methoxypropylrest bedeutet und deren pharmazeutisch akzeptable Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminoverbindurm der allgemeinen Formel II

— CO—N

35

40

45

Y —COOAlkyl

bedeutet, Y wie in Formel 1 definiert ist, und Alkyl einen niederen Alkylresl darstellt, mit einem Lactam der allgemeinen Formel III

in der Alkyl einen niederen Alkylresl darstellt und R und Y wie in Formel I definiert sind, in ein entsprechendes Säureamid überführt und -anschließend eine vorhandene, verseifbare Schutzgruppe sowie die Estergruppe verseift und vorhandene saure oder basische Gruppen in Salze überfühn bzw. aus solchen Salzen die Säuren bzw. Basen freimacht.

3. Röntgenkontrastmittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Der Einsatz von jodierien Verbindungen als Röntuenkontrastmittel. auch für die Cholecystographie. ist hinlänglich bekannt. Die Verabreichung derselben erfolat entweder intravenös oder peroral, wobei im letztgenannten Fall die Verabreichung des Mittels am Vorabend der Untersuchung üblich ist. Für die Verbindung /<'- [3 - Dimethylaminomethylen -ammo-2.4,6-trijod-phenyl]-propionsäure, bekannt unter dem generic name Iopodate. wurde auch ein Verfahren zur Cholecyslographie, die sogenannte Schnellcholecystoiiraphie. empfohlen, bei dem die Verabreichung lediiiHch einige Stunden vor der Untersuchung zu erfoken hat. Die Ergebnisse waren bei dieser Schnellcholecystographie jedoch nicht zufriedenstellend.

Es ist aus der DT-OS 17 70681 bekannt, daß sich 2-Phenylimino-pyrrolidine, die im Kern drrch Halogen oder Alkyl substituiert sind, durch Kondensation der entsprechenden Aniline mit Pyrrolidoneii in Geuenwarl wasserabspallend^r Mittel herstellen lassen"! Die dort beschriebenen 2- Phenyliminopyrrolidine. die keine saure funklionelle Gruppe im Kern enthalten, sind Mittel gegen tierische Ektoparasiten aus der Klasse der Acariden.

Gegenstand der Erfindung sind neue N-[3-Pynolidinyüden - (2') -amino - 2.4.6 - trijodbenzoyl] - aminosäuren der allgemeinen Formel

co — N

Y-COOH

—R

(111)

J i J

in der R wie in Formel I definiert ist. in an sich bekannter Weise mit mindestens 1 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol Verbindung der aligemeinen Formell! umsetzt, wobei eine in R vorhandene Hydroxygruppc vor der Umsetzung durch eine leicht verseifbare Gruppe geschützt f>_s ist. anschließend gegebenenfalls eine am aromatischen Kern vorhandene Gruppe der Bedeutung COCl durch Behandlung mit einem N R

in der Y gemeinsam mil der Carboxylgruppe einen Essigsäure-. Propionsäure-. ««-Methyl- oder «/-.^:\th\lpropmnsäurerest. R einen Me(Ii)I-. Aihxl-. .-li\- drox\älh\l-. ;-Melho\\iith\l- oder ;-Mciho\\propylrcsi und R₁ ein Wassersloffatom einen Alk\lrest mit 1 bis 3 Kohlensi.¹ITa(OmCn. einen AlKI- odor

-Methoxypropylresl bedeutet und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I ainphoteren Charakter besitzen, sind unter Salzen sowohl solche mit Säuren als auch mit Basen zu s verstehen, wobei sowohl die Säuren als auch die Basen organischer oder anorganischer Natur sein können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zur Hauptsache Röntgenkontrastmittel, die nach peroraler Verabreichung so rasch, nämlich zum größten Teil innerhalb von 5 Stunden, über die Galle ausgeschieden werden, daß sie sehr gut für die sogenannte »Schnellcholecystographie« geeignet sind. Sie zeichnen sich ferner durch niedrige Toxizitäi und eine überraschend niedrige Bindung an Eiweiß aus, was als indiz für eine rasche und leichte Eliminierung aus dem Körper zu werten ist. Vereinzelt finden sich unter den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch solche, welche darüber hinaus auch flii die klassische perorale Cholecystographie geeignet sind und auch solche, die Tür eine Cholecystographie nach intravenöser Verabreichung herangezogen werden können.

Intravenöse Gallenkontrastmillel der allgemeinen Formel 1 sind in erster Linie jene Verbindungen der allgemeinen Formel 1, bei denen R einen /,'-Hydroxväthylrest und R₁ Wasserstoff bedeutet, wobei die Verbindung N - [3 - (1 '-/<"- Hydroxyäthylpyrrolidinyliden-(2')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-//-amino- «i-melhylpropionsäure bzw. deren Salze besonders hervorzuheben sind.

Für die klassische perorale Cholecysiographic ist 1. B. auf die Verbindung N-[3-(r-/-Melhoxypropylpyrrolidinyliden - (2') - amino - 2,4,6 - trijodbenzoyl]- 3s N-allyl-i'-amino-propionsäure hinzuweisen. Unter den übrigen Verbindungen, die perorale Schnellcholecyslographiemittel sind, soll z. B. die Verbindung N - [3 - (V - / - Methoxypropyl - pyrrolidinyliden-(2') - amino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - /; - aminopropionjäure hervorgehoben werden, die bei einer i. v. Toxizilät von 1,38 g/kg und keiner Eiweißbindung nach 5 Stunden zu 91% der Eingabe über die Galle ausgeschieden wird. Ähnlich günstige Werte zeigen beiipielsweise die Verbindungen N -[3 -(I'-/-'- Methoxyäthyl - pyrrolidinyliden - (2') - amino - 2,4,6 - trijodbenzoyl] -/1-aminopropionsäure, N - [3 -(1'--/'- Methoxypropyl - pyrrolidinyliden - (T) - amino) - 2.4,6 - trijodbenzoyl] - // - amino - <i - mcthylpropionsäurc. N - [3 - (1'-)>'- Methoxypropyl - pyrrolidinyliden- so (2') - amino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - N - ;■ - mcthoxypropyl-/i'-aminopropionsäure und N-[3-(l'-/''-Mcthoxyäthyl - pyrrolidinyliden - (2') - amino) - 2.4.6 - trijodbenzoyl] - i> - amino - n - methyl - propionsäure.

Die folgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung ss der maßgebenden pharmakologischcn Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen Λ biseinschließ-Ikh S mit den zur Zeit besten vorbekannien Gallcnkonlraslmiltcln, wobei als Vcrgleichssubsianz für Schnellcholecystographie die Substanz I (lopodaie). <* für klassische Cholecystographie die Substanz 11 (lobenzamic acid) und für die intravenöse Cholecysiographic die Substanzen ill (loglycamid) und IV (loilipamid) dienten.

Λ — N-f 3-( 1 '-Melhyl-pyrrolidiiiylidcn(2')amino)-2.4.6-trijodben/oyl]-N-mcthyl-/'-amino-'/-mcihyl propionsäure.

N-[3-( 1 '-//'-Methoxyathyl-pyrrolidinylidei:-

(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-,'j'-amino-

propionsäure.
C = N-[3-(r-Äthyl-pyrrolidiny!iden(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoy!]-/;-amino-ii-methyI-

p ro pio η sä ure.
D = N-[3-(r-/;'-Methoxyäthyl-pyrrolidinyliden-(2')amino)-2,4,6-lrijodbenzoyl]-/;-amino-

<<-äthyl-propionsäure.
E = N-f3-(r-//-Hydroxyäihyl-pyrrolidinyliden-(2)amino)-2,4,6-trijodbenzoy]]-N-allyl-

/<-aminopropionsäure.
F = N-[3-d'-y'-Methoxypropyl-pyrrolidinylideni2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/i-amino-

propionsäure.
G = N-[3-(-/'-Meihoxypropyl-pyrroIidinyüden-(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/;-amino-

K-methyl-propionsäure.
H = N-[3-(l'-//'-Hydroxyä'thyl-pyrroiidinyiiden-(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoy]]-N-isopropyl- ,j'-amino-propionsäure.
= N-[3-,M'-Melhyl-pyrrolidinylidcn(2')amino)-2.4,6-trijodbenzoyl]-N-allyl-/»'-amino-

p ro pio η sä ure.
K = N-[3-(r-/<"-Methoxyäthyl-pyrrolidinyliden-(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-//'-amino-

a-methyl-propionsäure.
M = N-[3-(r-}/-Methoxypropyl-pyrrolidinyliden-(2')amino)-2,4,6-lrijodbenzoyl]-N-_/-methoxy-

propyl-/;-aminopropionsäure. N = N-[3-(r-/;'-Methoxyäthyl-pyrrolidinyliden-(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-amino-

essigsäure.
O = N-[3-(r-/-Methoxypropyl-pyrrolidinyliden-(2')amino)-2,4,6-lrijodbenzoyl]-N-allyl-

/i-aminopropionsäure.
P = N-[3-(r-/)"-Hydroxyäthyl-pyrrolidinyliden-(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/;'-amino- a-älhylpropionsäure.
= N-[3-(r-,)"-Hydroxyäthyl-pyrrolidinyliden-(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/;-amino-

a-methylpropionsäurc.
R = N-[3-(l'-/;'-Hydroxyälhy!-pyrroIidinyliden-(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/;-amino- propionsäure.

= /;-[3-(Dimethylamino-methylenamino)-

2,4,6-trijodphenyl]-propionsäure, »lopodale« Il = N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-,«'-aminopropionsäure, »lobenzamic acid«.

III = Glykolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-

anilid), »loglycamid«.

IV = Adipinsäurc-bis-(3-carboxy-2,4,6-triiod-

anilid), »lodipamid«.

Tabelle

Subst.	Ι.Π,η	Maus, g kg	Ausscheidung in "Ί, der liingabe l-.inpabc i. d. i I ingabc i. v.	I iwciB- bindunu "„ De·' sorption
	I. Y.	pn.	: siii. 5 SuI.
Λ	1.02	> 6	44 69	12
B	1.75	4.0X	6S 93	49
C	1.07	3.1X	63 X 7	73
D	1.46	5.65	X5 97	20

Fortsetzung

Subst.	1 Dm,	Maus, u kg	Ausscheidung! in % dor Hingabe Liniube id. ■·■ Hinuahc i. v.	5 Sid.	l-.iweiU- binJunc ·'.·» De sorption
	i V.	p.o.	2Std.	78
E	1.28	>7.5	44	91	42
F	1,38	-6	66	80	0
G	:,46	>5	67	69	12
H	1,02	>6	44	87	12
I	0,61	2.09	42	89	74
K	1,67	>4,5	73	93	24
M	0.82	4,01	69	61	19
N	1,16	>3	28	69	35
O	0,73	2,50	31	52	66
P	1.87	>6	27		30
Q +	2,73		63	--	20
R +	2,39	_.	56	69	16
1	0.28	1,66	32	50	94
Il	0.48	1.73	21	67	86
III +	2.93		55		82
IV +	2.06		67	95

kannter Weise mit mindesten!, 1 Mol Pho-.pln>ro.\\- chlorid pro Mol Verbindung der allgemeinen 1 _u"rmel Il umsetzt, wobei eine in R vorhandene Hydro.\\- gruppe vor der Umsetzung durch eine leicht .erseifbare Gruppe, vorzugsweise durch einen Acvlresi. g_C. schützt ist. anschließend gegebenenfalls eine am aromatischen Kern vorhandene Gruppe der Bedeutum: COCl durch Behandlung mil einem Amiii der ali»J-meinen Formel IV

Die Eiweißbindung wurde nach der in der Zeilschrift Biochemical Pharmacology, 18, 971 bis 977 (1969). über die Verdrängung der als Indikator dienenden 2 - (4' - Hydroxyphenylazo) - benzoesäure durch die Testsubstanzen bestimmt.

Die überlegenen Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen konnten auch durch Cholecystographie an Katzen als Versuchstiere bestätigt werden, wobei für die Schnelleholecystographie Aufnahmen 2, 3, 5 und 9 Stunden nach der Eingabe gemacht wurden.

Das Verfahren zur Hersteüung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel 11

4°

45

(H)

NH,

in der A die Gruppe COCl oder die Gruppe

^R.

CO —N

55

Y—COOAlky!

bedeutet, Y wie in Formel I definiert ist und Alkyl einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Lactam der allgemeinen Formel III

N— R

(III)

HN

(IVi

Y~ COOAlk\ 1

in der R wie in Formel 1 definiert ist. in an sich bein der Alkyl einen niederen Alkylrcsi darstellt und R und Y wie in Forme! I definiert sind, in ein einsprechendes Säureamid überführt und anschließend eine vorhandene, verseifbare Schutzgruppe sowie die Estergruppe verseift und vorhandene saure oder basische Gruppen in Salze überführt bzw. aus solchen Salzen die Säuren bzw. Basen freimacht.

Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Lactamen der "allgemeinen Formel III in einem Lösungsmittel. Dieses kann entweder ein indifferentes, organisches Lösungsmittel wie Chloroform. Dioxan. Äther. Essig■ ester oder Toluol sein. Es kann aber auch der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III. der dann im Überschuß vorliegen muß. als Lösungsmittel dienen und schließlich ist auch die Verwendung von überschüssigem POCl, als Lösungsmittel möglich. Zweckmäßig wird die Reaktion durch Anwendung erhöhter Temperatur beschleunigt, bevorzugt wire! beim Siedepunkt des Lösungsmittels gearbeitet. Während dieser Reaktionsstufe trill Chlorwasserstoff» entwicklung auf.

Falls das Lactam der allgemeinen Formel 111 cmc Hydroxygruppe enthält, muß diese vor der Umsetzung geschützt werden, da sie gegen POCl₅ nicht indifferent ist. Ebenso müssen Hydroxygruppen im Rest R₁ geschützt werden. Es ist jede Schutzgruppe geeignet, die sich anschließend durch saure oder basische Behandlung abspalten läßt. Am zweckmäßigsten hat sich eine Acylierung erwiesen.

Bedeutet in der Verbindung der allgemeinen Formel II A eine Saurechloridgruppe,so muß der Reaktion mit dem Lactam die Bildung der Säurcamidgruppierung folgen. Für diese Umsetzung ist es zweckmäßig, entweder das rohe Säurechloridhydrochlorid oder die durch Alkalisieren in Freiheit gesetzten. anschließend isolierten Basen einzusetzen. Die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel IV ist exotherm, sie kann durch kurzes Erhitzen nach Abklingen der Reaktion vollendet werden.

Erst nach Vollendung aller dieser Reaktionsschrille werden die Schutzgruppen abgespalten, wobei diese Spaltung mit der Verseifung von Estergruppen in der Seitenkette des Moleküls gekoppelt werden kann. Die Abspaltung und Verseifung kann aber auch hintereinander, in beliebiger Reihenfolge, vorgenommen werden.

Die freien Säuren werden aus den wäßrigen Lösungen in meist ausreichend reiner, aber amorpher Form gefällt und zeigen unscharfe und imcharakieristische Schmelzpunkte.

Die anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich entweder als freie Sau mn oder als

deren Salze isolieren. Ls ist über auch möglich, die Verbindungen als Salze des Amidins zu isolieren, indem die freie Base mil starken Säuren. /.. B. Mineralsauren, behandelt wird.

Geeignete Salze der erlindiingsgcmäßcn Verbindungen sind insbesondere Natrium-. Lithium-, Ammoniumsalze, Salze der Erdalkalimetalle wie Calcium und Salze der imgifligcn organischen Basen wie Glucosamin. Mclhylglucosamin. Äthanolamin. Diethanolamin. Glucamin. Meihylglucamin und andere. Als Salze der Amidine, auch der Ester, werden beispielsweise die Hydrochloride. Sulfate. Acetate. FumaralcSuccinalc und Tartrate verwendet.

Auf Grund der Struktur kann Isomcric auftreten. Die Isomeren können getrennt werden und sind ebenfalls Gegenstand der \erliegenden Erfindung.

Für die Verabreichung als intravenöse Gallcnkonlraslmittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am besten als wäßrige Salzlösungen formuliert, denen gegebenenfalls Polyvinylpyrrolidon zugesetzt werden kann. Als Salze kommen vor allem Alkalisalzc wie das Nalriumsalz und Salze mit organischen Basen wie das Melhylglucaminsalz in Betracht.

Die perorale Verabreichung ist in Form von Tabletten. Suspensionen. Kapseln oder Brausepulvern möglich. Hier kommen sowohl die freien Säuren der Verbindungen der allgemeinen Formel I als auch Salze mit Basen oder Säuren als Grundlage in Betracht, wobei sich im letzteren Fall auch Salze mit organischen Säuren bewährt haben.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-2.4.6-lrijodbenzoylchlorid und die davon abgeleiteten Amide, die ebenfalls als Ausgangsmatcrial dienen können, sind aus den deutschen Patentschriften 11 17 135 und 10 85 648 bekannt.

Die Herstellung und Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I soll in nachfolgenden Beispielen näher beschrieben werden.

Beispiel I

106.6 g 3-Amino-2.4.6-lrijodbcnzovlehlorid werden in Chloroform gelöst und 100 ml N-Melhylpyrrolidon(2) zugesetzt. Innerhalb von 20 Minuten werden 50 ml POCl, zugetropft und dann 2 Stunden gekocht. Das anfallende Kristallisai wird abgesaugt und mit Chloroform gewaschen. Anschließend wird im Äther suspendiert und mit kalter verdünnter NaOH im Überschuß bis zur Lösung geschüttelt. Dann wird die Äiherphasc abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Die Ausbeute beträgt 102.7g 3 - (1' - Methyl - pyrrolidinylidcn(2') - amino) - 2.4.6-Irijodbcnzoylchlori'd. Fp. 111 bis !12 C.

30.7 g dieses Säurechlorids werden in Chloroform gelöst. 14.4 g N-Mcihy]-/i-amino-fi-mcthylpropionsäurcmclhylestcr zugefügt und nach Abklingen der exothermen Reaktion 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird die Chloroformlösung mit Wasser und KHCO,-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Eindampfres't wird durch Erhitzen mit 200 ml Äthanol und 25 ml 4n-NaOH verseift und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit der berechneten Menge Eisessig versetzt, die Fällung abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 19.Vi g N-f3-(l -Melhyl-pynolidinylidcn|2')-amino)-2.4.6 -trijodben/ov I]- N -methyl - ,'-amino - u- met h ν1-propionsäure vom Fp. 130 bis 142 C.

Beispiel 2

160.0g 3-Amino-2.4.6-tiijodben/oylchlorid werden in Chloroform gelöst. 77.0 g l-(2'-Aceloxvälhyll-pyrrolidon(2) und 137.Og POCI, zugegeben und etwa 5 Stunden gekocht, das anfallende Kristallisai wird kalt abgesaugt und mit Chloroform gewaschen. Aus-

^rr> beule 163.0g Hydrochlorid des 3-['!'-(,i''-Accloxyä thvl !-pyrrolidin vliden( 2'(amino]-2.4.6-trijod benzoylchlorid.Fp. 198 bis 209 C.

28.9 g dieses Hydrochlorids werden in Chloroform suspendiert, durch Zugabe von 30.0g Triethylamin in Lösung gebracht und 15.3 g ,«'-Aminopropionsäurcäthylester zugesetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird noch 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die erkaltete Lösung wird mit Wasser und verdünnter Essigsäure gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird durch Erhitzen in Methanol mit überschüssiger 4n-NaOH verseift und zur Trockene gebracht. Der Rückstand, in Wasser gelöst, wird mit Eisessig angesäuert, wobei das Endprodukt zuerst ölig anfällt und durch Behandeln mit Wasser erstarrt. Zur Reinigung wird in berechneter Menge verd. NaOH gelöst und mit Essigsäure gefällt. Man erhält 12.8 g amorphe N-[3-( I '.,/'-Hydroxyälhylpyrrolidinyliden(2')amino) - 2.4.6 - irijodbenzoyl] - ,<'-amino-propionsäurc. Fp. 125 bis 135 C.

B e i s ρ i c 1 3

28.9 g des im Beispiel 2 beschriebenen Säurcchlorid-Hydrochlorids werden in Chloroform suspendiert, durch Zugabe von Triäthylamin in Lösung gebracht.

is 11.7 g ,.-Amino -η- mclhvlpropionsäurcmethylestcr werden zugefügt, worauf das Gemisch etwa 30Minuten gekocht wird. Nach dem Erkalten wird die Chloroformlösung mit Wasser und verdünnter Essigsäure gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft.

Die Verseifung der Estergruppe und die Abspaltung des Acetylrcslcs wird durch Erhitzen mit Methanol und überschüssiger 4n-NaOH erreicht. Der Eindampfrcsl wird in Wasser gelöst, klarfiltriert und das I⁷iltrat mit Eisessig angesäuert. Die zunächst ölige Fällung erstarrt bei der Behandlung mit Wasser, kann abgesaugt und im Vakuum getrocknet werden. Man erhält 13.2 g und durch Einengen der Fällungsmutlcrlaugc weitere 5.1 g N-[3-( 1 '-,.''-Hydroxyäthylpyrrolidinylidcn(2")aminol - 2.4.6 - irijodbenzoyl] - ,<■'-amino-u-mcthylpropionsäurc. Fp. 110 bis 135 C.

B e i s ρ i e \ 4

53.3 g 3-Amino-2.4.6-lrijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst. 42.0 g l-(,;-Methoxyälhvl)-pyrrolidon(2) und 45.0 g POCl, zugegeben und die Lösung 6 Stunden gekocht. Das anfallende Kristallisat wird abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 62.0 g Hydrochlorid des 3-( I '-,."-Mcthoxyäthyl - pyrrolidinylidcn(2')amino) - 2.4.6 - trijodbcnzovlchlorid. Fp. 125 bis 140 C Zers

41.64 g des Säurcchlorid - Hydrochlorids werden in Chloroform suspendiert und nach Zugabe von 18.0 g Triäthylamin mit 15.0 g ,i'-Aminopropionsäureälhylcsicr versetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird noch 30 Minuten erhitzt, dann die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen, über Nacht getrocknet und eingedampft. Die Verseifung erfolgt durch Erhitzen mit Methanol und überschüssiger 4n-NaOH.

609 517/483

Nach beendeter Verseifung wird das Lösungsmittel abdestillicrt und der Eindampfrücksland in Wasser aufgenommen: die erhaltene Lösung wird nach Klarfiltration mit Eisessig angesäuert, die entstandene Fällung abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 29.8 g amorphe Ν-[3-(Γ-,;'- Mcthoxyäthylpynolidinyliden(2')amino! - 2.4.6 - trijodbcimnl] - ,;-aminopropionsäure. Fp. 97 bis 109 C.

Beispiel 5

30.7 g N-(3-Amino-2.4,6-trijodbenzoyl)-,j'-amino- -i - methyl - propionsäuremcthylester werden in Chloroform gelöst, 14,3 g 2-Melhoxyäthyl-pyrrolidon und 15.3 g POCl, zugegeben und 7 Stunden gekocht. Nach Behandlung der Chloroformlösung mit Eis. kalter, verdünnter NaOH und Wasser wird die wäßrige Phase abgetrennt und aus der Chloroformphase nach Trocknung mit Na₂SO₄ der Eindampfrückstand hergestellt. Dieser wird mit Wasser verrieben, das Wasser abgesaugt und der Füterrückstand aus einem Gemisch von Methanol und Dioxan umkristallisiert. Man erhält 27,3 g N - [3 - (1' - ,;'-Methoxyäthyl - pyrrolidinyliden(2')amino) - 2,4,6 - irijodbenzoyl] - /ι - amino - n - methyl - propionsäuremeihylester, Fp. 184 bis 185 C. Die Verseifung erfolgt in üblicher Weise durch Kochen mit methanolischwäßriger Natronlauge. Abdampfen des Lösungsmittels und Aufnahme des Eindampfresies in Wasser. Durch Ansäuern mit Eisessig kann daraus die freie Säure als amorphe Substanz gewonnen werden.

Beispiel 6

6.5 g 3 - (Γ - Methyl - pyrrolidinyliden(2')amino|- 2.4.6-trijodbenzoylchlorid-hydrochlorid werden in 50 ml CHCl, suspendiert. 4,0g ,i-Amino-c-mcthylpropionsäurcmethy tester zugesetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten des Reaktionsgutes wird die Chloroformlösung mit Wasser und verdünnter NaOH gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft.

Der Eindampfrest läßt sich aus Methanol zur Kristallisation bringen. Ausbeute: 3.3 g N-[3-(l -Methylpyrrolidinyliden(2')amino) - 2.4.6 - trijodbenzoyl] - ,;-amino - n - methylpropionsäure - meihyiester. Fp 111 bis 119 C.

Durch Verseifung und Säurebehandlung analou den vorhergehenden Beispielen kann daraus die freie N - [3 - (Γ - Methyl - pyrrolidinyliden(2')amino) - 2.4.6-trijodbenzoyl] - ,/ - amino - η - melhylpropionsäurc vom Fp. 142 bis 145 C gewonnen werden.

In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

N-[3-( 1 '-Metliyl-p\ rrolidinyliden(2')amino)-2.4,6-trijodbenzoyl]-N-allyl-aminopropion- säure. Fp. 112 bis 115 C.

N-[3-( 1 '-Äthyl-pyrrolidinylidcn(2')amino)-2.4,6-trijodbcnzoyl]-|i'-amino-f <-mc!hylpropionsäurc. Fp. 126 bis 137 C,

N-[3-( 1 '-/ι''-Hydroxyälhyl-py rrolidinylidcn-(2')amino)-2,4.6-trijodbenzoyl]-N-isopropyl-/i-amino-propionsäure. Fp. 120 bis 133 C.

N-[3-( 1 '.,.'-Hydroxyä'hyi-pynolidinylidcn-(2')amino)-2,4.6-lrijodbenzoyl]-N-a]!yl-,i'-amino-propionsäurc, Fp. 95 bis 110 C

N-[3-( 1 '-,.'-Methoxyälhyl-pyi rolidinyliden (2')amino)-2.4.6-trijodbenzoyI]-aminoessigsüurc-hydrochlorid. Fp. 178 bis 193 C.

N-| 3-(l '-,."-Mclhoxyälhyl-pyrrolidinyliden-(2'lamino (-2.4.6-1 rijodbenzoy I]-N-met hy I-,.-amino-propionsäure. F"p. S6 bis IdX ( .

N-I 3-11 '.,..''-Mclhoxyälhyl-pyrrolidiny liden-(2')amino 1-2.4.6-lrijod-benzo y I]-N -äthyl-,.'-amino-propionsäure. Ip. 90 bis 100 C.

N-f 3-( I '-,."-Melhoxyäthyl-pyrrolidiny liden- |2')amino)-2.4.6-irijodbenzoyl]-N-all\l-..'-amino-propionsäure. Ip. 7N bis 90 C.

N-[3-(l '.,."-Melhoxyäilnl-pyrrolidinylidcn-(2')amino)-2.4,6-ti"ijodben/oyl]-|i'-aminon-älhyl-propionsäiire. Fp. 94 bis 100 C.

N-[3-( 1 '-/-Mclhoxypropyl-pyiTolidinylidenl2')ammo)-2.4.6-trijodbenzu\l]-,.-aminopropionsäiire. Fp. 85 bis 100 C.

N-[3-(r-_;-'-Melhoxypropyl-pyrrolidin\liden-(2)amino)-2.4.6-irijodbenzoyl]-N-allyl-,.'-aminopropionsäure. Fp. 70 bis 80 C.

N-[3-( 1 '-/-Mclhoxypropyl-pvrrolidinyliden-(2')amino|-2.4.6-irijodbenzoy I]-N-;-meihoxvpropyl-/''-amino-piOpionsäure. Fp. 70 bis 84 C

N-[3-( 1 '-;·'- Met hoxypropy I- pyrrolidin \1 iden-(2'|amino)-2.4.6-trijodben/oyl]-,;-aminon-melhyl-propioiisäure. Fp. 90 bis 95 C.

Die Säuren lassen sich durch Behandlung mit wäßrigen Alkalihydroxydlösungen oder Lösungen \on organischen Aminen in die entsprechenden Salze überführen, die nach Eindampfen als amorphe Masse

gewonnen werden oder aus geeigneten Lösungsmitteln wie Wasser oder Alkohol kristallisiert werden können.

Das Nalriumsalz der N -[3 -( Γ-Älhyl- pyrrolidi-

nyliden - (2') - amino) - 2.4.6 - irijodbcnzoyi] -,; - amino-

n-mcthyl-propionsäure kristallisiert aus Wasser und besitzt einen Fp. \on 190 bis 200 C.

Beispiel 7

71 1.1 g N-[3-(]'-,.;-Hydroxyäthyl-pyrrolidinyliden-(2 !amino)-2.4.6-trijodbenzoyl]-,.'-amino--/-methylpropionsäure werden in 1000 ml In-NaOH gelöst und die erhaltene Lösung des Na-Salzes auf 1 77⁷.5 ml mit Wasser aufgefüllt. Die klare Lösung hat einen Gehalt von 40 g Wirkstoff auf 100 ml Lösung.

Beispiel 8

dinylidenpropion-

saurc werden mit wenig Wasser unter Zusatz \on 193.2 g N-Mcthyl-D-glucosamin gelöst und zur Herstellung einer Lösung mil einem Gehall an n-Glueosaminsalz entsprechend 25 g an freier Säure pro 100 mi Lösung auf 2788 ml verdünnt.

_5S B e i s ρ i e I 9

824,8 g Na-SaIz der im Beispiel 7 angeführten Saun werden mit Wasser in Lösung gebracht. 20.0 g Poly vinylpyrrolidon in der konzentrierten Lösung auf gelöst und dann auf 2000 ml aufgefüllt. Man crhäl

eine Injektionslösung mit einem Gehalt \on 4Oi pro 100 ml, berechnet auf freie Säure.

Allgemein werden Lösungen so hergestellt, dal man die in Form der Säure vorliegende Substanz mi der berechneten Menge Natronlauge oder N-Mcthyi

<\5 D-Glucosamin und bidcstillicrtenf Wasser löst, fall gewünscht Polyvinylpyrrolidon zusetzt und auf di angestrebte Konzentration \erdünnt. Liegen die Ver bindungen der allgemeinen Formel I als Salze \οι

697.0 g N-f 3-( 1 '-,.'-Hydroxyäihyl-pyrrolidi (2')amino) - 2.4.6 - trijodbenzoyl] - ]i - amino -

so können sie mil oder ohne Zusatz von Polyvinylpyrrolidon direkt in bidcslillicriom Wasser gelöst werden. Nach Klarlillraiion können die Lösungen in Ampullen gelullt und sterilisiert werden und sind als Injekiionslösungen einsetzbar.

Beispiel K)

Für die Herstellung von Tabletten werden 1.25 kg N - [3 - (Γ - ,/ - Mclhoxyälhyl - pyirolidinyliden(2> amino)-2.4,6-trijodbcnzoyl]-,;-amino-propionsäure mit einem 25 g Maisstärke einhüllenden Kleister angeteigt und granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit 125 g Maisstärke und 6 g Mg-Slearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpreßl.

Beispiel 11

Das gut lösliche Na-SaIz der N-[3-(l'-/'-Mcihoxypropyl - pyrrolidinyliden(2^/)amino) - 2.4.6 - trijodbcnzoyl]-/;-amino-propionsäure wird als Festsubstanz oder in Form einer fließfähigen Pasle mit pllanzlichen ölen in Gelatinekapseln abgefüllt. Der Wirksioffgehalt pro Kapsel beträgt 500 mg.

Beispiel 12

Fine konzentrierte Lösung des Na-Salzcs des N - [3 - (Γ - ,·;' - Melhoxyalhyl - pyrrolidinylidenClamino I - 2.4.6 - tri jodbenzoyl] -,; -amino - propionsäure in Polvälhylenglyko! 360 wird in einer Menge in Gelalinckapseln abgefüllt, daß ein Wirkstoffgehah pro Kapsel von 500 mg resultiert.

Beispiel 13

Für die Herstellung eines Brausegranulals werden 3g Na-SaIz der N-[3-(r-Älhyl-pyrrolidinylidcn-(2')amino)-2.4,6-Irijüdbcnzoyl]-,;-amino-α-mclhylpropionsäure, 3,375 g Weinsäure, 0.0122 g Polyoxyis stearat. 0,0122 g Na-Laurylsulfonat. 3 g Staubzuckei und 2.65 g Na-Carbonat gut vermischt, mit Alkoho angefeuchtci und zu einem Granulat verarbeitet.

Beispiel 14

jo 300 g der im Beispiel 10 angeführten Verbinduni bzw. deren Ca-SaIz, 273 g Zucker. 20 g Polyäthylen glykol 4(K)O und 7 g Zitronensäure werden homo genisiert und in Portionen zu 6 g abgefüllt. Dies' Mischung wird vor der Applikation in Wasser auf

2s geschüttelt und oral eingenommen.

Claims

Patentansprüche:

1. N-[3-Pyrrolidinyliden-(2')-amino-2,4,6-trijodbenzoyl]-aminosäurenderallgemeinen Formel I

CO-N

R.

Y—COOH

(D