DE1770153C3 - Heterocyclische Aminoketone, deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

CH₂CH₂CH₂NCh₂COR

CH₃

worin R eine in p-Stellung ggf. durch ein Fluoroder Chloratom oder die Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist, sowie deren pharmakologisch verträgliche Additionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) ein Amin der allgemeinen Formel

CH₇CH,

(Π)

oder dessen Alkalimetallsalz mit einer reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel

HOCH₂CH₂Ch₂NCH₂COR
CH₃

(HI)

welche ggf. eine reversibel geschützte Ketogruppe aufweist, umsetzt oder

bl ein Amin der allgemeinen Formel

CH₂CH₂

(IV)

mit einer reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel

HOCH₇COR

(V)

aufweki, mit einer reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂CH₂

(VII)

CH₂CH₂CH₂OH

umsetzt, wobei in den Formeln R die genannte Bedeutung hat, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ein pharmkologisch verträgliches Additionssalz bzw. quaternäres Salz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

4. Arzneimittel, enthaltend ein heterocyclisches Aminoketon der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch verträgliches Additionssulz neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

jo Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Aminoketone, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, deren pharmakologisch verträgliche Säurcadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Aminoketone entsprechen der allgemeinen Formel 1

CH₂CH₂

(D

welche ggf. eine reversibel geschützte Ketogruppe aufweist, umsetzt oder

c) ein Amin der allgemeinen Formel

11 -N CIl, CO R

CH,

(Vl)

welches ggf. eine reversibel geschützte Ketogruppe CH₂Ch₂CH₂NCH₂COR

4^r> I

CH,

\vo'^;n R eine in p-Stcllung ggf. durch ein Fluor- oder C'i.-oratom oder die Methoxygruppe substituierte

ίο Phenylgruppe ist.

Die erlindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Addilionssalze wirken auf das Zentralnervensystem. Sie potenzieren Λρο-morphin und weisen eine parasympalholylischc und

r> sympathomimetische Wirkung auf. Sie sind Antagonisten des Rcserpins. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen zugleich eine überraschend niedrige Toxizitäl zeigen, können sie als therapeutische Mittel zur Behandlung von Störungen des Zentralnerven-

w) systems, besonders von endogenen Depressionen, verwendet werden. Eine weitere vorteilhafte Eigenschaft ist das Fehlen einer potenzierenden Wirkung auf 11\ pnotika vom Typ der Barbiturate.

Die Verbindungen besitzen keine meßbare Toxi/ität

hj bei oraler Verabfolgung an Mäuse bis /u einer Dosierung von 2,5 g/kg (d. h. die LIK, beträgt -2500 mg kg und LD₅ · 2500 mg Ig). Dabei entfalten sie ihre pharmakologische Aktivität in etwa denselben

Dosierungen, wie bekannte und bevorzugt verwendete Antidepressiva, deren Toxizitätswerte nachstehend angeführt sind.

Formel

Imipramin

Amitriptylin

Desipramin

LD511	Maus	LD5MaUs
pcror	al	peroral
(mg/k		Imu/kgl
660		320
305		202
500		325

CH₃CH,

(H)

oder dessen Alkalimetallsalz mit einer reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel

HOCH₂CH₂CH₂NCH₂COr
CH,

(III)

welche ggf. eine reversibel geschützte Ketogruppe aufweist, umsetzt oder
b) ein Amin der allgemeinen Formel

CH₉CH,

(IV)

ClI₂CII₂CiI₂NlI
ClI,
mit einer reaktionsfähigen Verbindimu der allueniemen HOCH₂COR

welche ggf. eine reversibel geschützte Ketogruppe aufweist, umsetzt oder
c) ein Amin der allgemeinen Formel

10 H-N-CH₂-CO-R

CH,

(Vl)

Diese niedrige Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist von besonderer Bedeutung im Hinblick zuf die zahlreichen Selbstmorde, die mit antidepressiven Mitteln begangen werden.

Eine besonders bevorzugte und vorteilhafte Verbindung ist das N-Methyl-N-(4-chIorbenzoylmethyl)-3-(!0,l l-dihydro-5H-dibenz-(b,f)-azepin-5-yl)-propylamin. Die Herstellung solcher neuen und wertvollen Verbindungen und der diese enthaltenden Präparate fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. > >

Die Carbonylgriippe ist wesentlich für die pharmakologische Wirkung. Wird die Carbonylgriippe durch eine Methylengruppe ersetzt, wie es z. B. im N-Mcthyl-N-(3-phenylpropyl)-3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-yl)-propylamin der Fall ist, so besitzt die «1 Verbindung keine interessanten pharmakologischen Eigenschaften mehr.

Die neuen Verbindungen werden nrfindimgsgcmüß dadurch hergestellt, daß man entweder

a) ein Amin der allgemeinen Formel r>

welches ggf. eine reversibel geschützte Ketogruppe aufweist, mit einer reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel

CH,CK,

(VIl)

CH₂CH₂CH₂OH

umsetzt, wobei in den Formeln R die genannte Bedeutung hat, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gjj. in ein pharmakologisch verträgliches Additionssalz bzw. quaternäres Salz überführt.

Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, und das Amin der Formel II kann in Form eines Salzes eines Alkalimetalls, vorzugsweise eines Lithium- oder Natriumsalzes, zur Anwendung kommen.

Die Carboin !gruppen des Alkohols der Formeln 111 oder V werden vorzugsweise, oder wenn es erforderlich ist, reversibel geschützt, und zwar mittels an sich bekannter Methoden, vorzugsweise durch Kctalbildung mit einem mono- oder difunktionellcn Alkohol.

Gemäß Variante a) des erlindungsgemäßen Verfahrens wird das Amin der Formel (II) mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel (III), vorzugsweise einem Ester der Halogcnwasscrstoffsäuren (HCl, HBr oder HJ) und der aromalischen oder aliphatischen Sulfonsäuren, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Nalriumamid, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan als inertes organisches Lösungsmittel durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgerührt.

Gemäß der Variante b) des Verfahrens wird ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel (IV) mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel (V), insbesondere einem Ester der Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäurc, umgesetzt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines süiircbiiuicndcn Mittels, wie eines Hydroxyds, Carbonate oder HydrogencarrMMiats eines Alkali- oder I'.rdalkalimelalls. oder in Gegenwart eines Überschusses des sekundären Amins der Formel (IV) in verschiedenen Lösungsmitteln, wie Kohlen wasser stoffen. Atliern. Lstern. Ketonen oder in Gemischen solcher I ösungsmiltel mit Wasser, bei einer Temperatur von 0 C bis zum Siedepunkt des Reaklionsiiemisches du reime führt.

Gemäß der Variante c) des Verfahrens kann das Amin der allgemeinen Formel (Vl) durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem Ester der Halogen wasserstoffsäuren oder der aromatischen oder aliphatischen Sulfonsäuren der allgemeinen Formel (VII) erhallen werden.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur zwischen 50 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches mit oder ohne Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkalihydroxyds, -amids, -carbonats oder -hydrogcncarbonats, durchgeführt. Anstelle eines säurebindenden Mittels kann auch ein Überschuß der Aminkomponente bei dem Verfahren verwendet werden.

Für therapeutische Anwendungszwecke können die Basen der allgemeinen Formel (I) als solche oder in Form von Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Anionen, z. B. in Form von Hydrochloriden, Hydrobromiden. Phosphaten. Nitraten. Sulfaten, Hydrogenoxalaten, Oxalalcn. Succinatcn. Tartraten. Methansulfonaten und Älhandisulfonatcn verwendet werden, wobei die günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zugeschrieben werden mußten. wieder aufgehoben werden. Für manche Zwecke können die Verbindungen in Form ihrer quaternärcn Ammoniumsalze verwendet werden, wie sie durch Umsetzung mit organischen Halogeniden oder anderen reaktionsfähigen organischen Estern (z. B. Melhvl- oder Äthyljodid. -chlorid oder -bromid oder einem Alkyl- oder Benzykhlorid oder -bromid. MetliylodcrÄthylsulfat oder -bcnzolsulfonat) erhalten werden.

Die beschriebenen Verbindungen können in jeder geeigneten Weise verabreicht werden, /.. B. oral in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen, durch Pillenimplantation, gelegentlich durch intravenöse oder andeie Injektionen in pharmakologisch verträglichen Trägermedien.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

15,2 Teile 3-Methylaminopropanol werden in 50 Teilen Benzol gelöst und mit 11,3 Teilen r.-Chloracetophenon versetzt, und hierauf wird eine Lösung von 5,2 Teilen Kaliumhydroxyd in 50 Teilen Wasser zugegeben. Nach 4stündigcni rück fließenden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und die wäßrige Phase verworfen. Die Bcnzollösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält N-Mcthyl-N-benzolmcthyl-3-aminopropanol-(l). Es kann durch Kristallisation als Hydrogcnoxalal gereinigt werden. Sein Schmelzpunkt liegt bei 162 C (aus Butanon). 17,3 Teile N-Methyl-N-bcnzoylmcthyl-3-aminopropanol-(l) werden in 50 Volumcnteilen trockenem Chloroform gelöst. Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 10.9 Teilen Thionylchlorid in 50 Volumenteilen trockenem Chloroform unter Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben. Die Losung wird dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst. Nach vorsichtigem Zusatz, von Äther und Abkühlen scheidet sich das Hvdrochlorid des N - Methyl - N - (3 - chlorpropyl) - benzoylmethylamins aus und wird abfiltriert. Sein Siedepunkt liegt bei 139—140° C.

9,8 Teile 10,11 - Dihydro · 5H - dibenz(b,f) - azepin werden in 10 Teilen trockenem Toluol gelöst, 3,1 Teile Natriumamid zugegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden unter Rühren rückfließend erhitzt. Tropfenweise wird eine Lösung von 13,5 Teilen N-Methyl-N-(3 -chlorpropyl)- benzoylmethylamin in 20 Teilen

ίο trockenem Toluol zugegeben und das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt.

Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird vorsichtig Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und die Toluollösung wird mit Wasser extrahiert, das

Ii mit Salzsäure versetzt worden ist, so daß die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 5 eingestellt ist. Der wäßrige Extrakt wird verworfen und die Toluolphase im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 Teilen Methanol gelöst und es wird eine

2(i Lösung von 4.5 Teilen Oxalsäure in 60 Teilen Butanon zugegeben. Nach dem Abkühlen kristallisiert N-Methyl-N-benzoylmethyl-3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz-(b.f)-azepin - 5 - yl)- propylamin - Hydrogenoxalat aus und wird abfiltriert. Sein Schmelzpunkt liegt bei

2-, 158-159-C.

Beispiel 2

26.6 Teile N-Methyl-3-(10,l 1-dihydro-SH-dibenz-(b,f)-azcpin-5-yl)-propylamin und 23 Teile ci-Chloracelophenon werden in 200 Teilen Benzol gelöst und mit einer Lösung von 16,8 Teilen Natriumcarbonat in 100 Teilen Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die wäßrige Phase abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert. Nun wird Salzsäure zugegeben, bis in der wäßrigen Phase ein pH-Wert von 5 eingestellt ist. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird danach mit Salzsäure extrahiert, bis der Extrakt eine stark saure Reaktion aufweist. Der Extrakt wird dann durch Zusatz von Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 Teilen Methanol gelöst und es wird eine Lösung von 9 Teilen Oxalsäure in 120 Teilen Butanon zugegeben. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Hydrogenoxalat des N-Methyl-N-benzoylmcthyl-3-(IO,l1-dihydro-5H-dibenz(b.f)-azcpin-5-yl)-propylamins aus und wird abfiltricrt. Sein Schmelzpunkt liegt bei 158—159'· C.

Beispiel 3

19,5 Teile 2- Brommethyl- 2-phenyl- 1,3-dioxolan werden zu einer Lösung von 56 Teilen Methylamin

wi in 150 Teilen Methanol gegeben, und das Ganze wird in einem Autoklaven 16 Stunden auf 16O'^JC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherexlrakl wild getrocknet, zur Trockne einge-

hi dampft und der Rucks!,ιήΙ in Alhanol gelöst. Is wird Chlorwasserstoff eingeVitet. Das ilydrochlorid des Mcthylaminomethyl-2-phenyl-l,3-dioxolans scheidet sich als kristalline! Niederschlug ah und wird ab-

filtriert. Sein Schmelzpunkt liegt bei 230C.

2,5 Teile 2 - Methylaminomethyl - 2 - phenyl - 1,3-dioxolan werden in 25 Teilen Acetonitril gelöst und es werden 5 Teile 5-[3-(4-Toluolsulfonyloxy)-propyl]-IO, 1 1 -dih\dro - 5 H - diHen^ib.ft- azepin [hergestellt :ius ; 5-(3-Hy>J^roxvDropyl)-10.1!-dihydro-5 H diben/ib.D-azpnin und 4-Tüiuoisuiiunylchlorid in an sich bekannter Weise] zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 1,35 Teile Chlorwasserstoff in 10 Teilen Wasser zugesetzt. Die Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und danach in eine Lösung von 10 Teilen Kaliumcarbonat in Wasser gegossen. Das entstehende Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt ι, wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Butanon gelöst und es wird eine Lösung von Oxalsäure in Butanon zugegeben. Nach dem Abkühlen scheiden sich Kristalle des Hydrogenoxalats des N-Methyl-N-benzoylmethyl-3-(10,11-dihydro-5 H - dibenz(b,0 - azepin - 5 - yl) - propylamins aus und werden abfiltriert. Der Schmelzpunkt liegt bei 158 bis 159^CC

In der gleichen Weise wie in den vorstehenden Beispielen werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

N-Methyl-(N-(4-chlorbenzoylmethyl)-3-(10.1 1-dihydro-5 H-dibenz-(b,f)-azepin-5-yl)-propylamin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt jo

154—156¹C,

N-Methyl-N-(4-fluorbenzoylmethyl)-3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz-(b.f)-azepin-5-y!)-propylamin-Hydrogenoxalat, Schmelzpunkt 151—153 C,
N-Methyl-N-(4-methoxybenzoylmethyl)-3- j-,

(10,11 -dihydro-5 H-dibenz(b,f)-azepin-5-yl-)-propylamin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 212^CC (Zersetzung).

Die folgenden Beispiele für Präparate, welche die erfindurigsgcrnäßcn Verbindungen enthalten, werden zur Veranschaulichung der Erfindung angeführt.

B e i sp i e 1 4 ^4l

Ansatz für 10 000 Tabletten von je 50 mg

N-Methyl-N-(4-chlorbenzoylmethyl)-

3-(10,l 1 -dihydro-5H-dibenz-(b,f)-aze- -₎₀

pin-S-yll-propylamin-Hydrochlorid 500 g

Lactose 1600 2

Stärke 560 g

Polyvinylpyrrolidon 25 g

Magnesiumstearat 15g

Talkum 150 g

Wasser q. s.

Das N - Methyl - N - (4 - chlorbenzoylmethyl) - 3-(10,11 - dihydro - 5 H - dibenz(b,f) - azepin - 5 - yl) - propyl- _b0 amin-Hydrochlorid, die Lactose und die Stärke werden miteinander vermischt und gesiebt. Das Polyvinylpyrrolidon wird in einer geeigneten Menge Wasser gelöst und zu dem genannten Gemisch zugegeben, welches dann granuliert wird. Das erhaltene _b5 Granulat wird danach getrocknet und mit dem Magnesiumstearat und dem Talkum gemischt und hiernach werden Tabletten gepreßt.

Beispiel 5 Wii'Lirige Suspension für Injektionszwecke

N-Methvl-N-(4-methoxybenzoylmethyl-3-( 10,11 -dihydro-5 H-dibenz(b.f)-azepin-

5-y!)-propylamin-Hydri>chlorid 250 mg

Meihylcellulose 15 mg

PolyuxyäthylenRorbitan-Monostearat 20 mg Destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 5 ml

Außer dem Menschen können auch Haustiere, wi< Hunde und Katzen und landwirtschaftliche Nutztiere wie Pferde, Rinder, Schafe und Ziegen mit den er findungsgemäßen Verbindungen und Präparaten be handelt werden.

Im Gemisch mit einem pharmazeutischen Begleit und Trägerstoff soll der Wirkstoff etwa 0,01 bii etwa 75%, normalerweise etwa 0,05 bis etwa 15% ues Gewichtes des Präparates ausmachen. In solche] Präparaten kann als Trägermaterial Stärke, Zucker Talkum, die gemeinhin verwendeten synthetischer und natürlichen Gummen, Wasser u. dgl. verwende werden. Zum Formen von Tabletten können Binde mittel, wie Gelatine und Gleitmittel, wie Natrium stearat, mit verwendet werden. In Tabletten könner den Zerfall begünstigende Mittel, wie Natriumbi carbonat, eingearbeitet werden.

Die Dosierungseinheiten betragen 0,1—500 mg vorzugsweise 5 mg oder besser 25, 50 oder 100 mf je nach dem zu behandelnden Patienten und dem gewünschten Heilergebnis.

Bei der Verabfolgung an Menschen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel in einer Menge von 25—500 mg pro Tag und Patient aufgeteilt in 1—4 Dosierungen innerhalb einer Zeitspanne von 1 Woche bis zu 1 Jahr, verabfolgt werden

Versuchsbericht

Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber vergleichbaren Psychopharmaka des Standes der Technik gleicher Wirkungsrichtung wurden gemäß dem Aufsatz von E. E r i k s ο ο und O. R ο h t e in »Arzneimittelforschung« Bd. 20 (1970), Seite 1561 bis 1569, Vergleichsversuche durchgeführt.

Es wurde bei den in der folgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen sowie den Vergleichsverbindungen Desipramin, Imipramin und Amitryptilin die akute LD₅₀ oral an Mäusen in Gruppen von je 16 Mäusen (48 Stunden Beobachtungs-Zeitraum) bestimmt. Außerdem wurde an Ratten in Gruppen von je 6 Tieren der Reserpin-Ptosis-Test durchgeführt, wobei 2 Stunden nach der Wirkstoffverabreichung Reserpin in der Menge von 1,5 mg/kg intravenös verabreicht und eine Stunde später die Ptosis bestimmt wurde. Schließlich wurde bei Mäusen in Gruppen von je 9 Tieren die Mydriasis bestimmt, wobei mittels eines Pupillometers die Pupillengröße der Tiere vor und 1 Stunde nach oraler Wirkstoffverabreichung gemessen wurde. Eine positive Wirkung wurde bei Verdoppelung der Pupillengröße angenommen.

Wie die Versuchsergebnisse zeigen, ist die akute Toxizität bei allen erfindungsgemäßen Verbindungen geringer.

Tabelle I
Vergleicl)sversu'..:h·:

CH-CH,

of jo

CH₂CH₂CH₂NCII₂COr
CH₃

LD;«! Reserpin- Mydriasis

oral. indu- ED,,,.

Maus /ierle Maus

Plosis

(mg/kg) Rallen

>1000 16 500

>I000 12 >250

>2500 6 355

OCH₃ >1000 31 >25O

Desipramin	500	6	205
Imipramin	660	14	91
Amitriptylin	305	25	355

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Heterocyclische Aminoketone der allgemeinen Formel

CH,CH,

"Y

(D