DE1770153A1 - Heterocyclische Aminoketone,deren pharmakologisch vertraegliche Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

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Patentanwälte

DR.-ING. DIPL-ING. ROBERT POSCHENRIEDER DR.-ING. DIPL-ING. ELISABETH BOETTNER DIPL-ING. HANS-JURGEN MÜLLER

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51. Juli 1970

8 München 80

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Patentanmeldung P 17 70 153*0 -

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Aktiefeolaget Leo₉ Hälsingborg / Schweden

Heterocyclische Arainoketctie. deinen pharmalcologiseh liche SäiirsacloJ/kicmssaise sowie Y&ir£&laxQn au äsröii

Die vorliegenäe EriincüiBg betrifft aisa örupp;^; νο

Aminokatonen _t dis wertvol3.s pharmafeolüg g

tesitsen, deren phitrmiakeloglsch "/er'r/.'ä-üiöne Säure-

additioiisßal«e sowie Yerfalirer. sur

Die neueB erfi^dii gemeinen Pormel I idwrigeri ex5tepLCfiOL-.^s.ij der all

BAD ORIGINAL·

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CH₂CHOH₂K-

(D

In der

X ein S-Atom, eine -CH₂-CH₂- oder -CH-CH -Gruppe gedeutet (wobei die Gruppe -CH₂-CH₂- die bevorzugte Gruppe darstellt),

R₁ fiir ein Wasßerstoffatora oder die CH,~Gruppe steht, R₂ eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

η eine Zahl im Wert τοη 1, 2 oder 5 ist (wobei η vorzugsweise gleich 1 sein soll),

R, eine Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrryl-Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch nicht mehr als drei gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus F- oder Cl-Atomen, OH- oder CF^-Gruppen oder einer Alkyl- oder Alkoxy gruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatouien bestehen können, oder eine Phenylgruppe darstellt, die in den 3,4-Stellungen durch eine Alkylidendioxy-Gruppe (mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen), eine Cycloalkylidendioxy-Gruppe (mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen) oder eine Äfchylendioxy-Gruppe substituiert ist, und

R, für ein Wasserstoff-, F- oder Cl-Atom oder eine OCH*-, CF,- oder SO₂N(CH₃)₂ -Gruppe steht,

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäseen Verbindungen -

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pharmakologisch wirksam sind. Vor allem wirken aie auf das Zentralnervensystem. Sie poteneieren Apomorphin und weisen eine parasympatholytiBche und sympaifooinimetische Wirkung auf. Sie sind Antagonismen des Feserpins« Dies IBt "besonders charakteristisch für diejenigen Verbindungen der angegebenen Formel, in der Y für eine CEL-OB₂ -Gruppe steht und besonders η gleich 1 ist. Diejenigen Verbindungen der formel (T), bei denen Y für Schwefel steht, weisen jsusätzlich eine sedative Wirkung auf. Da die erfindungsgemässen Verbindungen zugleich eine überraschend niedrige ToxiEität zeilen, können sie als therapeutische Mittel zur Behandlung Yor< Störungen des Zentralnervensystems, besonders von endogenen Depressionen _t verwendet werden. Eine weitere vorteilhafte Eigenschaft der bevorzugten Verbindungen der angegebenen Formel, bei denen Y für den Rest -CH₂-OH₂- steht, ist das Fehlen einer potenzierenden Wirkung auf Hypnotika vom 2yp der Barbiturate,

Wenn auch die oben angegebene Formel Verbindungen umfasst, die ein verhältnismäesig breites Spektrum von pharmakologi« schen Eigenschaften aufweisen, die je nach der Stellung und μ der Art der einaeinen Substituenten schwanken, se scheint doch ein gemeinsamer Charakter von ihnen allen der Umstand su sein, dass sie sämtlich auf das Zentralnervensystem einwirken und durch eine bemerkenswert niedrige Xoxizität ausgezeichnet sisd.

Die bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen besitzen keine messbare Toxieität bei oraler Verabfolgung ^an Hause bis zu einer Dosierung von 2,5 g/kg (d.h. die Η)ς₀ betragt T* 2500 mg/kg und U)₅ :>-25OO mg/kg). Dabei entfalten sie ihre pharmakologische Aktivität in etwa denselben Dosierungen, wie bekannte und bevorsugt verwendete Antidepressiva, deren Toxi-

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- 4 eitätewerte nachstehend angefahrt sind.

ItDu_n Maus üDr Matts

peroral peroral mg/kg mg/kg

Xmipramin 660 320

Amitriptylin 305 202 Desipramin 500 325

Diese niedrige Toxiaität der erfindungsgemässen Verbindungen 1st von besonderer Bedeutung in Hinblick auf die eahlreichen Selbstmorde, die alt antidepressiven Mitteln begangen werden.

Sine besondere bevorzugte und vorteilhafte Verbindung ist das H-Methyl-ir~(4-chlorbeneoylmethyl)-3-( 10,11-dihydro-5H-dlbene-(b,f)-a£epin-5-yl)-propylamin. Die Herstellung solcher neuen und wertvollen Verbindungen, der diese enthaltenden Präparate und eine Methode sur Anwendung derselben gehören, fallen in den Hahmen der vorliegenden Erfindung.

Die Carbonylgruppe ist wesentlich titr die pharmakologische Wirkung. Wird die Carbonylgruppe durch eine Methylengruppe ersetst, wie es st.B. im N-Methyl-R-(3-phenylpropyl)-3-(10,11-dihydro-5H-aibenE(b,f)-azepin-5-yl)-prop;ylamin der Pail 1st, so besitzt die Verbindung keine interessanten Pharmakologieohen Eigenschaften mehr.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man

a) ein Amin der allgemeinen Formel

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(II)

mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel

HOCHgOHCH₂Ir(CH₂ )_nCOS₃ (III)

umsetzt, oder

b) ein Amin der allgemeinen Formel

(IT)

R₁ Rg

mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel

HO(CH₂)_nCOR₃

(V)

umsetzt, oder

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ο) ein Amin der allgemeinen formel

H-H- (^CH2>a - ^co ~ R₂

mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohole der allgemeinen Formel

(VII)

CHgCHCHgOH

umsetzt, wobei die in den Formeln II bis VII angeführten Symbole H₁ bis Ri, Y und η die obigen Bedeutung haben, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschten* alle in ein pharmakologisch verträgliches Addltionssalz baw. quateraäres Salz Überführt.

Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden» und das Amin der Formel II kann in Fozm eines Salzes eines Alkalimetalls, vorzugsweise eines Lithium- oder Natriumsalzes, zur Anwendung kommen·

Die Carbonylgruppen des Alkohols der Formel oder irgendeines hiervon abgeleiteten Zwischenproduktes werden vorzugsweise, oder wenn es erforderlich ist, auf eine wieder rückgängig zu machende Art geschlitzt, und zwar mittels an sich

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bekannter Methoden, vorzugsweise durch Xetalbildung mit einem Bono- oder difunktionellen Alkohol.

Gemäss Variante a) dee erfindungsgemässen Verfahrens wird also ein Amin der Formel II

(II)

mit einem reaktionsfähigen Beter eines Alkohole der allgemeinen formel

R₁

in Gegenwart eine β s&urebindesden Mittels, wie Hatriumamid, umgesetzt. 331· Reaktion wird voraugfirweiee in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benaol, Toluol, Xylol oder Dioxan, durch Srhitsen auf eine Temperatur «wischen 50°G und- dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Als reaktionsfähige Ester des Alkohole der allgemeinen Formel (VI) können vorzugsweise die Beter der Halogenwasserstoff säuren (EOOl, HBr oder HJ) und der aromatischen oder aliphatischen Sulfonsäuren in Betracht.

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GeaKes der Variante b) wird tin sekundäres AmIn der allgemeinen formel

(VII)

alt einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Forael :

(T)

in der IU tmd B die oben angegebenen Bedeutungen Bäben» urngesetst. Al· reaktionsfähige Seter de· Alkohol· (T) sind diejenigen der öhlonra»eeretof*eHare «cad Birosmaserstotfsture besonders geeignet. Die TJasetsong wird Is Segeavart eines eittrebiodend« Kittel·, wie si«·· Hydroxyl·, O«rt»«*t· oder Rydrogenoexbonats eise· Alkali- oder ErdalkaliBetails, oder la OegeaiHurt eines Überschusses des sekundären Amins der torael (TII) durohgeftthrt. Sie Tfteietsung selbet kann in verschiedenen Lösungsmitteln, wie lohlenwaseeetoffen, I them, Xstern, Ketonen oder in Qemisohen soloher L5«ungemittel alt Wasser, bei einer Temperatur tob 0*0 bis sum Siedepunkt des Beaktionsgemisohes durohgeftihrt werden.

Qemäss der Variante o) können die Verbindungen der allgemeinen

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Formel (I) durch Behandlung eines Aminoketone dor allgemeinen Formel

H - Ή - (CH₀) „ ~ CO ~ ß* (7XT E) R₂

mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols Xz ν *; Π.»ρ ■ meinen Formel

(IX.)

OH₂OHOH₂OH ι

wie einem Ester der Halogenwasserstoffsäuren oder der aromati- M sehen oder aliphatischen Sulfonsäuren, wie sie gemeinhin für Zwecke dieser Art zur Anwendung kommen, erhalten werden.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösuiigamitfeelinediuin hei einer !Temperatur zwischen 5O⁰O und dem ßiodepuakt des Reaktionsgemiöches mit oder ohne Zu/mta eines säureMndenden Mi feteIa₅. wie eines Alkalihydroxyds, -amids, -oarlionaϊ,β txlar -'-hydrogöacarbonats durohgeführt. Anatelle eines ßtiu^eMnclenaen tiLb tola kann auch ein Überschuss der Arainkoiaponeirfce bsi üv\a /er verwendet werden.

Für therapeutische Anwendungszwecke köimer* die Sasiejj <lne allgemeinen Formel (I) als solche oder in Form ψοπ S'iivr;oa.uiit.1.on"-■

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salzen verwendet werden, die Anlernen enthalten, welche phanaakologlöch verträglich sind, z.B. in Form von Hydroehloriden, Hy&robromiden, Phosphaten, Nitraten, Sulfaten, Hydrogenoxa-Iaten, Oxalaton, Succinaten, Tartraten, Methansulfonaten und Kthamllmtlfonaton, öo dasa die günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zugeöchriebea warden müssten, wieder airfgeho hau werden. FUr silane he Sv/euke kömisn die Verbindungen In Fnr^ ihrer quutornären Aimooniiunfmlae verwendet "s/erden, wie sie durch Una s tenmg mit organ inchen Halogeniden oder anderen reaktionsfähigen organischen Eatern (ζ,Β, Methyl- oder Äthyljodid, -Chlorid oder -broridd oder einem Alkyl- oder Benaylchlorld oder -bromid, Mottet- oder Äthylaul Cat oder -beiissolöulonfat) erhalten wer~ den,

Die brjaohriöbonari Verbindungen können in jeder geeigneten Weise yoeabreicht werden, a.B, oral in Form von Tabletten oder Kapsalu, oder parenteral In Form von Lösungen oder Suspensionen in pharmalcologisch verträglichen Trägermsdien,

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

15,2 Teile 3-M> thylaminopropanol werden in 50 Teilen Beneol gelöst und mit 11,3 Teilen C^-Chloracetophenon versetzt, und hierauf wird eine Lösung von 5»2 Teilen Kaliumhydroxyd in 50 ToIlon V/asser zugegeben. Nach 4-stUndigein rückfliessenden Erhitzen wird das Reaktionsgemische auf Zimmertemperatur abge-Jclihlfc und die wäsoriga Phase verworfen. Die Beneollöeung wird im YfiViiuai zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthalt

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I~««tlqrl-I-b«neo3rl«etlijl-3-«ainopropanol-(i). Ss kann durch Irietallieation «1« Sjdrogenaxalat gereinigt werden. Sein Sohmelspunkt liegt bei 162*0 («ob Butanon).

17; 5 feile I-Methyl-H-beneoyliDaethjl-3-aainopropenol (1) werden in 50 Yoluaenteilen trookenem Chloroform gelöst· Innernall) einer Stande wird eine Lösung von 10,9 Teilen Thionyl- € Chlorid in 50 Volumenteilen trockenen Chloroform unter BUhren bei Ztemperatur angegeben. Sie Löeung wird dann 3 Stunden unter Rückfluss erhitst und im Vakuum sur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ithanol gelößt. Hach vorsichtigem Zusatz von Ither und Abkühlen scheidet eich das Qydrochlorid des U-Methyl-K-CJ-ohlorprcp/lJ-benBoymethylamine aus und wird abfiltriert. Sein Schmelzpunkt liegt bei 139 - 140·0.

9,8 Seile 10,11-Dihjaro-5H-dibeni(b_tf)-«uiepin werden in 10

Seilen trookenem Toluol gelöst, 3,1 feile satrlumamld sugegeben,

und da« öemiBch wird 4 Stunden unter Rühren rtickfliessend er hltit. tropfenweise wird eine Löeung τοη 13,5 feilen Η-Methyl- |

I-(3-cnlorpxopyl)-ben«ojlmethylamin in 20 feilen trockenem Toluol sugegeben und das öemleoh 8 Stunden unter Büokfluss und H«hren erhitst.

Bach des Abkfih en auf limmertemperatar wird Torsichtig Wasser Sm Beaktionegemiaoh gegeben und die foluollusung wird mit Wasser extrahiert» das mit Salmeltare versetzt worden ist, so dass die wässrige Phaae auf einen pH-Vert von 5 eingestellt ist. Der wässrige Srtrakt wird verworfen und die Toluolphaee im Vakmm sur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 feilen Methanol gelöst und es wird eine Löeung von 4,5 feilen Oxalsäure in 60 fellen Butanon sugegeben. Xaoh dem Abkühlen ' kristallisiert ii-Methyl-H-bensoylmethyl-5-( 10,11-dihydro-5H-dibens(b,f )-e*epin-5-yl)-propylamin-Bydrogenoxalat ans und

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- 12 -wird abfiltriert. Sein Sohmelepunkt liegt bei 158 - 159*0.

Beispiel 2

26,6 Teile H-Metby 1-3-(10,11-oJLhydro-5H-diben«(b,f )-aeepin-5-yl)-propylamin und 23 Seile CO~Chloraoetophenon werden in 200 (Peilen Beneol gelöst und mit einer Lösung von 16,8 Seilen Hatriumbioarbonat in 100 Seilen Wasser versetet. Das Reaktionsgemisoh wird 3 Stunden unter Rühren sum RUokfluss erhltat. Haoh dem Abkühlen wird die w&ssrige Phase abgetrennt und verworfen. Sie organische Phase wird »it Wasser extrahiert. Nun wird SaIeeäure augegeben, bis in der wässrigen Phase ein pH-Wert von 5 eingestellt ist. DIo wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird danach mit SalssMnre extrahiert, bis der Extrakt eine stark saure Reaktion aufweist. Der Extrakt wird dann durch Zusats von Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Itherextrakt wird getrocknet und im Vakuum sur Srookoe eingedampft. Der Rückstand wird in 100 Seilen Methanol gelöst und es wird eine Löeung von 9 Seilen Oxalsäure in 120 Seilen Butanon sugegeben. Bach dem Abkühlen kristallisiert das fitydrogenoxalat des N-Methy l-H-benaoylaethy1~ 3-(10,11-dihydro-5H-dibenB(b,f)-axepin-5-yl)-propylamina aus und wird abfiltriert. Sein Sofamelspunkt liegt bei 158 - 159*0.

Beispiel 3

19,5 Seile 2-Bromme thy 1-2-pheiiy 1-1,3-dioxolan werden au einer Lösung von 56 Seilen Methylamin in 150 Seilen Methanol gegeben, und das Oanee wird in einem Autoklaven 16 Stunden auf 160°0 erhitet. Haoh dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisoh in Wasser gegoßßen und mit Ither extrahiert. Der itherextrakt wird getrocknet, sur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Ss wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Das flydroohlorid des Me thy laiolnomethyl-2-pheny 1-1,3-dioxolane scheidet sich als

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kristalliner Niederschlag ab und wird abfiltriert. Sein Schmelzpunkt liegt bei 23O°C.

2,5 !eile 2-Methylaininomethyl-2-phenyl~1,3-diaxolan werden in 25 Seilen Acetonitril gelöst and es werden 5 Seile 5-[3-(4-Ioluolsulfonyloxy)-propyl]~10,11-äihyäro«-5H-dibenss(b,f )-azepin [hergestellt aus 5-(3~Hydro3qrpropyl)«10,11-dihydro-5H~dibenz(b,£)-azepin und ^-loluolsulfonylchlorid in an öich bekannter Weise] zugegeben und das Reaktioasgemlssh wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitst« Naoh Abkühlen γλίλ Simmertemperatur werden 1,35 Seile Chlorwasserstoff -i,n 10 !Peilen Waeser zugesetzte Die Lösung wird 16 Stun&ers bei Siüimex* bemperatur stehengelassen und danach in eine Itämms von IO Seilen Kaliumcarbonat in Wasser gegossen. Das entstellende i.4e«iiHch wird mit Äther extrahievt. Der Ätheröxtrakt w,U*d im Vakuum zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wird ix ^Tjutanon gelöst und es wird eine lösung von Oxalsäure in Butan on zugegeben., Nach dem Abkühlen scheiden sich Kristalle des Hydroganoxalats des N-Methyl~N~benzoyImethy 1-5-C 10,11 -dihyclro-5H-diben2 {b,£) azepin-5-yl)-propy!amins aus und werden abfiltrier-5« Den Schmelzpunkt liegt bei 158 - 159"Ο_β

In der gleichen Weise wie in den vorstehenden Beispielen werden die folgenden Verbindungen hergestellt!

N-Methyl-N-(3-chlorbeni5oylmethyl)~3--{ 10,11-dihyäro~5H~dibewz~ (b,f)-azepin-5-y1)-propylamin-Hydrogenoxalat, Schmelzpunkt

N-Methyl-(S-(4-chlorbenzoylmethyl)-3'-( 10,1 l"dihydro~^t5H«ü (b,f)-azepin-5-yl)-propylamin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 154 - 156°C.

N-Methyl-N-(4-f luorbenzcylraethyl)~3-( 10,11~

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(b,f )-azepin-5-yl)-propylajain-Hydrogerio:jcalat, Schmelzpunkt 151 - 153°C.

tf-Metby l-ir~(2-methoxy1)enzoy !methyl )-3-( 10,11-dibydro-5H-dibenz(b,£)~azepin-5-y 1 )-propylamin-Hydrogenoxalat, Schmelzpunkt 139 - H1^eC. , H-Methyl-H-(3-methoxybenBoylmethyl)-3-( 10,11-dihydro-5H-dibenz(b,£)-azepin-5-y1)-propylamin-Hydrogenoxalat, Schmelzpunkt 156 - 157⁰C.

Ii-Me thy l«N-(4-methoxybenzoylmethyl)-3~( 10,11-dihydro-5H-dlbanz(b,f)-azepIö-5"yl)-propylamJ.n-^droolilorld, Schmelzpunkt 212⁰O (Zersetzung).

N-Me fcliyl-iT-C3,4-dimöthoxybenzoylmethyl)-3-( 10,11-dihydro-5H-dibeni5(b,f)-azepin-5-yl)-propylamin-Hydrogenoxalat, Schmelzpunkt 187 - 189⁰C.

lf4fetliyl-N-(3,4,5-trimethoxybenzoylmethyl)-3-(10,11-dIhydro-5H-dibenz(b,f)-a25epin-5-yl5"-propylamiD-Iiydrogenoxalat, Schmelzpunkt 153 - 154⁰C.

Beispiel ff.

10,5 Teile 2,N-Mmethyl-3-(2-mothoxyphenthiazin-10-yl)-propylamin und 6,2 SeileO-Chloracetophenon werden in 60 Teilen Benzol gelöst und es wird eine Lösung von 3,8 Teilen Kaliumhydroxyd in 15 Teilen Wasser zugegeLen. Das Heaktionsgemisch wird 3 Stunden unter RUokfluss erhitzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die Benzollösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. JRun wird Chlorwasseretoffgas eingeleitet, um das kristalline Hydsechloriti des N-Benzoylmethyl^iF-dimethyl^-C-methoxyphenthiazin-10-yl)-propylamina zu erhalten. Dessen Schmelzpunkt liegt bei 145 - 150*0.

In der gleichen Weise wie in dam obigen Beispiel werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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H-BenBoylmethyl-H-»ethyl-3-(2-cblorphe2itliiÄziii-10-yl)-propylamin aus H-4iethyl-3-(2-ciaorphen1;hiaBtii-10-yl)-propylaain undO-öhloracetophenon»

H-Ithyl-H-(4-teifluoinaetliyltjeneQyliaethyl)--3-(2-flttorphentliiaein-1O-yl)-propylamin aus H-Ättoyl-3-(2-fluorphenthiaBin-10-yl)-propylamin und O-QMor^-trifluormethylacetophenol·

yl)-propylamin aus Ä-Metbyl-3- 5H-dibenB(b_ff )-aaepin-5-ylpropy lamin und CJ-Chlor-4-me thy lace tophenon. N-Me thly-N- (4-ohlorl>eiizoylmethyl)-3- ( 2-trifluormetljy lphen tfciaBln»¹0~yl)~propylamia aus K-lfetlxyl-3-(2-trifluormethylphenthiazin-10-yl)-propylamiii und 67,4-Dichloracetophenon.

5-yl)-propylamin aus N-Mei;!iyl-3-(5H-dil)enB(b_ff)-aBepin-5-yl)-propylamin und GM}hlor~4"-hydrozyacetophenon. N-Methyl-ir-(2-pyrroylmethyl)-3-(iO, 11-dinydro-5H-dibene(b,f )-aBepin-5-yl)-propylamin aus H-lfaiaiyl-S-OO.II-aibydro-SH-dlbene-(b,f)-aeepin-5-yl)-propylamin und Brommethyl-2-pyrrylketon. 2, N-Dirne thyl-N-( 2-furoyliaethy l)~3-( 2-me thojcyphenthiazin-10-yl)-propylamin aus 2iN-Dimethyl-3-(2-methaxyphenthiaEin-1O-yl)-propy lamin und Bromme t ny 1-2-fury lice ton. K-(n-Butyl)-H-[3,4-(3-pentyliden)-dioxyl)en8oyliiietttyl]-3-(10,11-dihydro-5H-diben8-(b,f)-azepin-5-yl)-propylamin aus ir-Methyl-3-( 10,11-dihydro-5H-cli"benE(b, f )-aaepin-5-y 1 )-propylamin und Brcmaetnyl-3,4-(3-peiityliden)-dioiyphenylketon. N-Me thy l-N-[5-ohlor-2-tn«noylme thy lJj-3-(2-d imethylsulfamoy Iphen-thiazin-10-yl)-propylamin aue H~llethyl-3«(2-dimethylsulfamoylphenthiasin~10-yl)-propylamin und Brommetnyl-5-chlor-2-thienylketon.

Beispiel 5

15 Teile E~Metayl«.3-( 10₁11-dihydro-5H-dibenB(b,f )-«Bepin-5-yl)-propylamin werden in 140 Teilen trockenem Aceton gelöst

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und 16,7 feile Calciumcarbonat Bugegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren wird eine Lösung von 28,4 Seilen 2-Chlorpropiophenon tropfenweise innerhalb 1 Stunde angegeben. Das Rühren wird dann 4 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Danach werden 5,5 Teile Essigsäureanhydrid angegeben und das Reakt ions gemisch wird fiber Facht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemleoh wird dann filtriert. Der Rückstand wird mit 50 Hellen warmem Methanol extrahiert und der Extrakt mit dem Filtrat vereinigt. Danach werden 200 Teile Wasser und Kaliumcarbonat bis sram pH 9 «ugegeben. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird denn in Nethanoi gelöst. Fach dem Abkühlen scheidet sich N-Methy 1-N-(2-beneoyläthyl)~3-(10,11-dihydro-5H-dibenB(b,f)-aeepin-5-yl)~ propylamin als kristalline Base ab. Ihr Schmelzpunkt liegt bei 100 - 102·0.

In der gleichen Weise wie in dem oben genannten Beispiel beschrieben, werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden sekundären Aminen hergestellt:

H-Methly-N-[2-(4-fluorbenBoyl)-ttthjl]-5-(10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)-^eepin-5-yl)-propylaein-Hydrogenoxalat, Sohmelepunkt 152 - 155°C.

N-Methyl-N-(2-benaoyläthyl)-3-(2-chlorphenthiaBin-10-yl)-propylamin-Hydrochlorid, Sohmelapunkt 154 - 156*0.

Beispiel 6

15 Teile

propylamin werden in 140 Teilen trockenem Toluol gelOst. 12,2 Teile 4-Ohlorbutyrophenon und 0,28 Teile Kaliumiodid werden augesetBt. Das Reaktionsgemisoh wird 16 Stunden unter Rttokflus«

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erhitzt und nach dem Abkühlen mit Wasser extrahiert. Der Extrakt wird verworfen. Sie Toluollöaung wird dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 Seilen Aceton gelöst und es werden 17 Teile Eseigsäureanhydrid zugegeben« Das Reaktion sgemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Nun wird Kaliumcarbonat bis zum pH von 9 zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und eine Lösung von Oxalsäure in Butanon zugesetzt. Nach dem Abkühlen scheiden sich Kristalle des H-Methyl~N-(3-benzoylpropyl)-3-(10,11~dihydro-5H-dibenz-(b_tf )-azepin-5-yl)-propylamin-Hydrogenoxalats ab und werden filtriert. Ihr Schmelzpunkt liegt bei 173 - 175⁰C.

In der gleichen Weise, wie in dem oben genannten Beispiel beschrieben, wird aus demselben sekundären Amin die folgende Verbindung hergestellt:

N-Methyl-N-[3~(4-fluorbenzoyl)~propyl]-3-(10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-y1)-propylamin-Hydrogenoxalat, Schmelzpunkt 149 - 150⁰C.

Beispiel 7

8 Teile N-Methyl-3-(iO,11-dihydro~5H-dibanz(b,f)~azepin-5-yl)-propylämin und 6,2 Teile Brommethyl-2-thienylketon wurden in 100 Teilen Benzol gelöst und es wurde eine Lösung von 3 Teilen Batriumbioarbonat in 30 Teilen Wasser zugegeben» Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur gerührt (3 Stunden)«, Die wässrige Phase wurde abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wurde extrahiert mit einer wässrigen Salzsäurelösung, bis ein pH von 3,2 erreicht war. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in eine

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Lösung eiser äquimolaren Menge Oxalsäure in Butanon gegossen. Bas Hydrogenoxalat dee N-Methyl-If-(2-thenoyleethyl)-3-(iO,11-dihydro-5H-ditens(b,f)-8J»pin-5-yl)-propy:Uunine kristallisierte aus und wurde abfiltriert. Der Schmelzpunkt lag bei 143 - 143»5

La der gleichen Weise wie in dem oben genannten Beispiel wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

N-Methy l-N-(3,4-methylendioxybenzoylmethyl)-3-( 10,11-dihydro-5H~dibenz(b, f )-aaepin-5-y 1 )-propylamin-Hydrogenoxalat, Schmelzpunkt 195°C (Zersetzung).

N-Methy1-N-(4-äthoxybenzoylmethy 1)-3-(10,11-dihydro-SH-dibenz-(b,f)-azepin-5-y1)-propylamin-Hydrogenoxalat, Schmelzpunkt 166,5 - 167,5°C.

N-Methyl-H-(4-isopropoxybenzoylmethyl)-3-( 10,11-dihydro-5H-dibenz(b,d)-azepin-5-y1)-propylamin-Bydrogenoxalat, Schmelzpunkt 168 - 169°C.

N-Me thy l-H-(4-n-burojcybenzoylmethyl)-3-( 10,11-dihydro-5H-dibena(b,f)-azepin-5-yl)-propylamin-Hydrogenoxalat, Schmelzpunkb 166 - 167°C.

W-Methyl-H-(2-thenoylmethyl)-3-(10,1 i-dihydro-SH-dibenz-(b,f )-az3pin-5-yl)-propylamin-Bydrotcenoxalat, Schmelzpunkt 143 - 143,5°0.

N-Methy l-H- ( 3,4-oyclohexylidendioxybenzoylme thyl )~3-( 10,11-dihy dro-5H-dibenz( b, f )-asepin-5-yl) -propy lamin-Qy drogenoxalat, Schmelzpunkt 163,3 - 164,5⁰C (Zersetzung). N-Methy l-H-(4-äthoxybenzoylmethyl)-2-me thy l-3-(2-me thoxyphenthiazin-10-yl)-propylamin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 213 - 215°0.

li~Methyl-N-(4-n-lmtoxybenzoylmethyl)-2-methyl-3-C2-a»thoxyphen thiazin-10-yl)-propylamin-flydrogenoxalat, Schmelzpunkt 162 - 164°0.

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N-Methyl-H--(4--chlorbeneoyliaethyl)-3-( 10,11-dihyäro-5H-dlbenz-(b,f )-aaepiji-5-yl)~propyl8jain-Hydrogenoxalat, Schmelzpunkt 153 -

Die folgenden Beispiele für Präparate, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, werden zur Vexanschauliohung der !Erfindung angeführt.

Beispiel 8 Ansäte iMx 10 000 Tabletten von jo 50 mg. N-Methyl-N-(4-Qhlorbensoy!methyl)-3-(10,11-dihydro~5H-dibena-

(b,f)-a2epin-5-yl)-propylamin-HydroChlorid 500 g

Lactose 1600 g

Stärke 560 g

Polyvinylpyrrolidon 25 g Magnesiumstearat 15 g

Talkum 150 g

Wasser q_es.

Das H-Metbyl-H-(4-ciaorbenBoylmethyl)~3-( 10,11-dihydro-5H-dibena(b,f)-atiepin-5-yl)-propylamii]~Hydrochlorid_f die Lectoee und die ßtÄrke werden miteinander vermisch.t und gesiebt. Das Polyvinylpyrrolidon wird in einer geeigneten Menge Wasser gelöst und au dem genannten Gemisch angegeben, welches dann granuliert wird· Das erhaltene Granulat wird danach getrocknet und mit dem Magneeiumatearat und dem Talkum gemischt und hiernach werden Tabletten gepresst.

Beispiel 9 Wässrige Suspension fur Injektionsaweoke.

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)-3-(10,11-dihydro-

:H- i it» a«(b,f)-asepin-5-y1)-propylamin-Hydrochlorid 250 mg

Me\i,yl^sllnlcae 15 mg ..■'o2..r iJX-.^t^.yl^tssorbit-an—Monostsarat (!Dween 80

Oi]- A^L-'l&ii) 20 mg

Oeetilliertee Wasser zum Auffüllen auf 5 ml»

wer e* rjh In den vorangehenden Beispielen die Herstellung vor -'exiitncungen erläutert ist, die eine Methylgruppe oder eine ÄndA i?e rii< \ermoleku* are Alky !gruppe enthalten, so versteht c-3 *;icl.i duüfc toe selbst, dass Verbindungen,welohe andere £ie<'-dr<T'0l&lcu3axe Alky!gruppen geradkettiger oder vereweigtkef tiger 2?atux mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen enthalten, wie *ietüyl~» Hhjl-, Propyl, Ieopropyl-, Butyl-t sek.-Butyl- oder teri.-3at^!-Gruppen, in völlig analoger Welse durch Einsatz des diesen andersartigen niedermolekularen Alkylreat aufweiter? lan Auegangematerials bei dem erfindungsgemäesen Verfahren i*ar-ΊββvaVt wurden können. Ib entsprechender Welse gilt das für di Fälle, in denen Methoxygruppen oder andere nledermol v^iculax« Alkoxy gruppen vorhanden sind: Verbindungen mit andei ~-n »ΐθ,.θΐΐ olekularen Alkoxy gruppen, die darin verschiedene aic ar/rolelnilare Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen eiv^chlie-: fllich aufweisen, werden in völlig analoger Welse eue Auagasgsinaterialien gewonnen, welohe die geeigneten andersartigen niedermolekularen Alkoxygruppen enthalten. Gleichfalls in analoger Weise werden o- und m-substitulerte Produkte anstelle der p-substituierten Produkte dadurch hergestellt» das man entsprechend ausgewählte o- oder m-eubstituierte Ausgangsmaterialien verwendet und umgekehrt. In ähnlicher WeJ "e können weitere Moleküländerungen im Rahmen der Lehre der vorliegenden Erfindung bequem vorgenommen werden.

BAD ORIGINAL

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■' 3 Y-

lie iT3rbizidiu3gei} der vorliegender Srfintitai/r a.Vsd m a ig< main durch die weiter oben dargelegt* plmrt-i.si, .ogt ü£ 3 ^; r' samkeit ausgezeichnet, die sie befähigt, gewissen physiologiselian Abnormitäten im Körper eines Lebewc-iajs;.« e?-Mg?.%ea » snurirken· Wirksame Mengen der erfindungsgeiäilsean, ()ht\^m. :o'j giacli aktiven Verbindungen können einem Eeleweöer tn ei? *ar da η 4ar zahlreichen Anvrendtingsforiaen vexablolgi; %\rdej, 4.J is oxaler Form, hi ^örm von Kapeels odes? 1!>" leite , rie.v parenteral in Form von sterilen Lösungen, ßuspensloncu ί le:· durch Pillenimplaütuvioa, und i& ^^wisscs ^iXiasj αοϊ; dv.ro) iatraTfeaöse Applikötioii steriler icisußgöö* .'anlie sli;ih >?Öj sie aach kutan, aubkut&n, btikal, ir3trara»eto?2a3? urJ iKiarepei toneal appliziert werden.

Zu dea Iiebeweeen, die mit den

und Präparaten lind nach den evtixri-wgBspyäs 935 ¹^e'^: ?ioö*>n Iiaderung der beaohriebenen oder ähnlicher laiisr? behan werden können, gehören aueser den Messohes nnoh H: ^stie Hunde und Katzen und landwirtschaftliche Nutatlere* wie Binder, Schafe und Ziegen. .

Pharmazeutische Präparate werden für gewöhnlich auss eine,? vorbestimmten Menge einer oder mehrerer erfindungsgemässsr Verbindungen, vorzugsweise in fester £om* hergestellt. ?ex artige Präparate können in Form vo» Pwlveri Lösungen? Pillen^ Kapseln_? Kü

gen, und zwar mit oder ohne - besser ;i£ät»üu -;:it « ;■·■■. irgendeines der zahlreichen pbÄrECK&r.&glf^. ^fjilj Begleit- oder IrSgerstoffee, Idegt der Wf>v«*,rff mit einem pharmazeutischen Begleit- oß©^ iT^e^fit^ T f ^o^, so soll der Wirkstoff etwa 0*01 eic? «stwr. V;» /* nQ&v&l^z&tir Oj 0§ bis @t&& 15 ^, des

;ΧΛ

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In solchen Präparaten kann als Trägermaterial Stärke, !Palkum, die gemeinhin verwendeten eynthetleohen und B&türliohen Gunmen, Wasser und dergleichen verwendet werden. ionnen von Tabletten können Bindemittel, wie Gelatine, Gleitmittel, wie Natriums tearat, mltverwendet werden. In Te Metten können den Zerfall begünstigende Mittel, wie Natriumbioarbonat, eingearbeitet werden.

Wenn srnah, verhältnisinäesig kleine Mengen der erfindungsgemäs-B&n wirkstoffe, sogar bis herunter au 1,0 mg, an Menschen verabfolgt werden können, die ein geringes Körpergewicht habeii, so betragen dooh die Dos ie rungs einhei ten vorzugsweise 5 mg oder mehr, und besser nooh 25, 50 oder 100 mg und darüber, je naoh dem au behandelnden Patienten und dem gewünschten besonderen Heilergebnis, wie sie im übrigen dem £uühako*n geläufig sind. Als nooh breitere Bereiche sind Mengen von (_rt ~ 500 mg pro Doslerungseinheit aneufOhren. Die erfindtP3gsgemäB6en Wirkstoffe können für ihre Verabfolgung mit anderes pharraakologlsoh wirksamen Mitteln, wie analgetisohen Hitt®Xn, Traoquilisern, Steroiden oder Hormonen und dergiei UojQ, oder mit Puffern oder säureabstumpfenden Mitteln kombiniert werden, und die in den Prftparatemlsohungen vorhandenes Mengen dieser Wirkstoffe können in weiten Grensen sohwaaken. Es ist lediglich erforderlich, dass der erfindungegemäese Wirkstoff in einer wirksamen Menge vorhanden ist, d.h. in «j.üer so grossen Menge, dass man eine auerelohende Wirkung Kit der angewendeten Dosierungeform ersielt. Selbstverständlich können mehrere Soelerungsfomen etwa sur gleichen Zelt verabfolgt werden. Die genaue Sinseldosierung und die Höhe d«x üfegeedosls hängen In jedem besonderen Pall natürlich von den bekannten medialnlsohen und bsw, oder tiermedlsinisohen

&t>_e Bei der Verabfolgung an Menschen

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die erfindtmgegeiaUsßitn YsrMnüusge» in ύ%% Ί.■;.%.$■■

in einer Menge von 25 - 500 mg pro 3i&g xmä. Patient, av teilt in 1 - 4 Dösiarusgön, iunsXLaXr eis^r Zej-. ^iJ-V-1 Voahe bis eu 1 Janr verabfolgt veraun·

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BAD

Claims (7)

1. - 24 -Patentansprüche

   i Ht ei o^jlisilie Aminoketone sowie deren pharmakologlsoh vertragliche Additlonssalee der allgemeinen Formel

   (D

   worin bedeuten:

   I ein Schwefelatom, eine -CH₂-CH₂- oder -CH «CH -Gruppe, R^ ein ifasserstoffatom oder eine CH*-Gruppe, B₂ eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, η a 1,2 oder 3,

   It? eine Phenyl-, Thienyl-, Puryl- oder Pyrryl-Gruppe, die g %eb@neafalle durch höchstens 3 gleiche oder verschiedene Substituenten, bestehend aus fluor- oder Chloratomen oder Oü * oder CP*-Gruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein können, oder eine Phenylgruppe, die In 3,4-Steilung als Substituenten eise Alkylidendioacygruppe (mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen), eine Cycloalkylidendioxy-Gruppe mit höchstens 6 Kohlenstoff-

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   Neue Unteriaoen (απ 711 aim. 2 Nr.

   BAD ORKaINAL

   *7 ' Π

   atomen oder ein® Ä'übylöndioxy-Griipp© ©£ΐβ£Λΐ₃ un;

   K, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Ohloraton odar -tni: Ci-- oder ()
2. 2. Verfahren anr Herstelltuag vor: hetie^ooyiii^sL a λ air.»kr -snen oder deren phama&ologiecih ird^träglio^m idätiiüSials -x*. nach Anspruch 1_t dadurch gekemiaa lehnet, <Jes& m

   a) ein Amin der allgemeinen

   CXI)

   mit einem reaktionsfähigen Seter eines Alkohols dar allgemeinen Formel

   HOOH₂CHCH₂N(OHg)₁₁OOR₅ (HX)

   ι t R₁ R₂

   p oder
   b) ein Amin der allgemeinen Formel

   rad OBlGlHAt 109840/1778 BAU un _

   Civ)

   CH₂CHCH₂M

   I
   Rh

   ι ^R

   mit einem reaktionsfähigen Seter eines Alkohols der allgemeinen Formel

   (V)

   umsetzt, oder

   c) ein Amin der allgemeinen formel

   N-N- (CH₂)_n - CO -

   (VI)

   mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel

   CH₂CHCH₂OH

   (VII)

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   umsetzt, wobei die in den Formeln II bis VII Symbole R₁ bis Ha, Y ianä B die obigem »sdeutungcr; !v^'n, *c die erhaltenen Verbindungen δ er Formel I sewttnschtecfalle '* ein pharmakologisch verträgliches A&ditionssalz bzw» iun-ί ■ ι närea Salz Überfahrt.
3. 3. Verfahren naoh Anspruch S, dadurch gskennzeic^jis ^ d ^f?? man das Amin der Formel II in Form einas Salzes οins3 Alkalimetalle, vorzugsweise eines Lithium- oder HatrXiunsa\isob zur Umsetzung verwendet,
4. 4. V<^>T>feViren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekeasf sich:: *t« dass der reaktionsfähige Ester des Alkohols der Perms1 Xu oder V bzw. dass das Amin der Formel VI in Form a ine β Dex-i^a L-eingesetzt wird, in welchem die Ketogruppe in einer wieder rückgängig zu machenden Weise geschützt ist, vorzugsweise durch Eetalbildung mit einem mono- oder difunktionellen Aiko-* hol, und die Schutzgruppe nach vollzogener Umsetzung wieder entfernt wird.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-4» dadurch gefcetm« zeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten MsunganiitN' durchgeführt wird.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-5» dadurch gekennzeichnet, dass solche Verbindungen zur Umsetzung gelange», in denen das Symbol T eine -CHg-CHg-Gruppe bedeutet.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-5» dadurch gekennzeichnet, dass solche Verbindungen zur Umsetzung gelangen, in denen das Symbol X ein Schwefelatom bedeutet.

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   - 28 -

   8, Verfahren nach einem der Ansprüche 2-7» dadurch gekennzeichnet, dase solche Verbindungen zur ütaseteung gelangen« in denen η den Wert 1 bedeutet.

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