DE2719246C2 - Dimaleat von 1[2(4-Methoxybenzhydryloxyäthyl)]-4-[3(4-fluorbenzoyl)-propyl]-piperazin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel - Google Patents

Dimaleat von 1[2(4-Methoxybenzhydryloxyäthyl)]-4-[3(4-fluorbenzoyl)-propyl]-piperazin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel

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DE2719246C2
DE2719246C2 DE19772719246 DE2719246A DE2719246C2 DE 2719246 C2 DE2719246 C2 DE 2719246C2 DE 19772719246 DE19772719246 DE 19772719246 DE 2719246 A DE2719246 A DE 2719246A DE 2719246 C2 DE2719246 C2 DE 2719246C2
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Jean-Marie Paris Melon
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Description

OCH
CH-O—(CH2)2—N Ν —Η
mit a-Chlor-para-fluorbutyrophenon der Formel
Cl- (
unter Erhitzen des Gemischs dieser beiden Verbindungen am Rückfluß In Anwesenheit von Alkaliblcarbonat, Alkalijodid und Methyläthylketon zur Reaktion bringt und die so erhaltene, ölige Verbindung mit Maleinsäure in das entsprechende Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus der Verbindung nach Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfsund Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Zahlreiche Derivate von Piperazln mit therapeutischen Eigenschaften sind bereits bekannt. Diese Eigenschaften variieren beträchtlich In Abhängigkeit von der Art der an die Stickstoffatome des Piperazins gebundenen Substituenten. Deshalb kann man unmöglich die pharmazeutischen Eigenschaften von neusynthetisierten Plperazlnderlvaten vorhersagen.
Beispielsweise sind 1,4-dlsubstltulerte Piperazinderivate der folgenden allgemeinen Formel bekannt:
,^C- O(CH2)„— N
R'—R,
Ν—(CH2),— A
worin:
R eine Alkylgruppe, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet,
Ri ist eine Phenyl- oder Alkylgruppe,
R' Ist ein Wasserstoffatom, wenn Ri eine Alkylgruppe ist, und es 1st gleich R, wenn Ri eine Phenylgruppe ist,
Rj Ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
η 1st eine ganze Zahl von 2 bis 4,
n' Ist eine ganze Zahl von 1 bis 4 und
A Ist eine Gruppe mit einer dreiwertigen organischen Funktion.
Diese Derivate sind in der DE-OS 26 21 082 beschrieben. Sie besitzen eine psychostlmullerende und spasmolytische Wirkung.
Die Erfindung betrifft ein disubstltuiertes Piperazinderivat mit einem anderen therapeutischen Wirkungsbild als die vorstehend genannten Derivate. Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt nämlich neben einer spasmolytischen auch eine antiemetische Wirkung.
Die erfindungsgemäße dlsubstituierte Piperazinverblndung entspricht der folgenden Formel:
CH-O-(CH2V-N
N-(CHj)3-CO-
-F. 2(C4H4O4)-
Dieses Dimaleat bildet Kristalle, während die Base ein Öl ist, was für ihre Verwendung als Arzneimittel störend 1st.
Die Verbindung kann durch ihr Infrarotspektrum identifiziert werden, welches ein charakteristisches Absorptionsband bei 1680cm-1 zeigt.
Im folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erläutert.
Betspiel
Herstellung des Dimaleats von l[2(4-Methoxybenzhydryloxy)-äthyl]-4-[3(4-fluorbenzoyl)-propyl]-piperazln.
In einen Dreihals-Reaktionskolben gibt man 10 g α-Chlor-para-fluorbutyrophenon der Formel
Cl- (CH2);- CO-
(D
15 g 1-Paramethoxybenzhydryloxyäthylpiperazin der Formel
OCH3
CH-O—(CH2)2—N
Ν —Η
(H)
g Natriumbikarbonat, 500 mg Kaliumiodid In 150 cm3 Methyläthylketon.
Elementaranalyse:
% berechnet:
% berechnet:
63,3
63,2
5,96
5,87
3,88
3,75
Die als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung der Formel II kann nach der In der DE-OS 26 21 082 beschriebenen Methode hergestellt werden. Nach dieser Methode läßt man unter Erhitzen zum Rückfluß in Xylol die Verbindung der Formel:
Man erhitzt 16 Stunden bei 100° C zum Rückfluß. Dann nimmt man in 150 cm3 Wasser auf und extrahiert erneut mit 150 cm3 Methyläthylketon. Dann trocknet man unter Verdampfung des Lösungsmittels. Dabei erhält man 21 g eines öligen Produkts. Das Infrarotspektrum dieses Produkts zeigt eine für die C = O-Blndung charakteristische Absorptionsbande bei 1680 cm"1.
Diese 21 g Öl gibt man zu 10 g in Methanol gelöste Maleinsäure und schleudert trocken. Dabei erhält man so g des Dlmaleates mit einem Schmelzpunkt von 180° C und der Bruttoformel: C30Hj5N2O3F, C8HsO8.
CH3O
—Ο—(CHj)2-Cl
mit einem Piperazinüberschuß reagieren.
Die erfindungsgemäße Verbindung .ist ohne Spitzentoxizität und besitzt eine gute spasmolyllsche Wirkung, da !5 diese gleich derjenigen von Papaverin ist; sie ergibt eine optimale brechreizhemmende Wirkung, wobei sie bei den wirksamen Dosen keine sedative Wirkung beim Hund, noch eine Hypotension hervorruft, was bei diesem Tier die geringe adrenolytlsche in vitro vermerkte Aktivität bestätigt. Die mit dieser Verbindung durchgeführte toxikologische Untersuchung hat außerdem ergeben:
2» - daß die subchronische Intoxikation der Ratte bei zunehmenden Dosen weder eine Gewöhnung noch eine Akkumulierung des Produkts ergab,
daß die tägliche Verabreichung von Dosen von 5 bis 15 mg des Derivats 1 an Hunde nach 6 Wochen keine Anzeichen weder von klinischer, noch biologischer oder histologischer Giftigkeit erkennen ließ.
x Es wurden Vergleichsversuche mit der ein ähnliches Wirkungsbild ergebenden bekannten Verbindung Metoclopratnid durchgeführt und die LD50- und ED50-WeHe wurden in der nachstehenden Tabelle einander gegenübergestellt:
Tabelle
Test Beschleunigung der normalen
Motorik des antrum pyloricum
bei der Ratte
mg/kg, per os		 erfindungs
gemäße
Verbindung 		Metoclopramid
Beschleuni
gung der
Magenent-
leerung ')		 Antagonismus auf BaCl2-
Spasmus des Duodenums
beim Hund
mg/kg, per os		 ED50 = 26 ED50 = 60
spasmoly
tische
Wirkung 2)		 Antagonismus auf Amorphln-
Erbrechen beim Hund
mg/kg, per os		 ED50 = 7 verstärkt
Spasmus
anti
emetische
Wirkung 3)		 LD50
Maus per os
mg/kg		 ED50 = 6 ED50 = 5
Toxizität LD50 2200 770
Therapeu ED50 Motorik antrl pylorici 85 37
tischer Index LD50
ED50 spasmolytlsch 314 Inaktiv
LD50
ED50 antiemetisch 367 154
') nach MM. Goldenberg Arch. Intern. Pharmacol. 1976, Vol. 222, Selten 27 bis 39 und
F. A. Suwahara und F. Herr, Arch. Intern. Pharmacol. 1970, Vol. 174, Selten 287 bis 298 2) nach Dr. Laurence, Al Bacharach Evalutlons of Drug Activities, Pharmacometrics, Academic Press 1964. Seite 519 und
Jacoby Bass. P, Benett D. R, Amer. Journ. of Digestive Diseases 1967. Vol. 12. Selten 113 bis
141
1I nach R. Küster, Journal de Pharniacologie Experimentale et Therapeutlquc 1957, 119. Seilen 406 bis 417

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Dimaleat von l[2(4-Methoxybenzhydryloxyäthyl)]-4-[3(4-fluorbenzoyl)propyl]-piperazin der Formel: OCH3
CH-O—(CH2)2—N N— (CH2J3- CO—«f>—F 2(C4H4O4).
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1 -para-Methoxybenzhydryloxyäthylpiperazin der Formel
DE19772719246 1976-05-06 1977-04-29 Dimaleat von 1[2(4-Methoxybenzhydryloxyäthyl)]-4-[3(4-fluorbenzoyl)-propyl]-piperazin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel Expired DE2719246C2 (de)

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