DE1168434B - Verfahren zur Herstellung von 10-(3'-Piperazinopropyl)-phenthiazinverbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ρ-4/05

Sch 23239 IVd/12 ρ
12. Dezember 1957
23. April 1964

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Phenthiazinverbindungen mit wichtigen therapeutischen Eigenschaften. Die neuen Verbindungen wirken insbesondere beruhigend und dienen zur Behebung von Angstzuständen. Außerdem eignen sie sich zur Behandlung von Erbrechen und Übelkeit.

Die neuen Verbindungen, die gemäß der Erfindung hergestellt werden, entsprechen der allgemeinen Formel I

I—CF_a

i /

CH₂-CH₉-CH₂-N

H N-R (I)

Verfahren zur Herstellung von 10-(3'-Piperazinopropyl)-phenthiazinverbindungen

Anmelder:

Scherico Limited, Luzern (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. A. ν. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald

und Dr.-Ing. Th. Meyer, Patentanwälte,

Köln 1, Deichmannhaus

Als Erfinder benannt:

Margaret H. Sherlock, Bloomfield, N. J.,

Nathan Sperber, North Caldwell, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 13. Dezember 1956

(628 006)

und umfassen deren Additionssalze mit nichttoxischen Säuren. In Formel I bedeutet R einen Hydroxyäthyl- oder -propylrest, dessen alkoholisches Wasserstoffatom gegebenenfalls durch einen niedrigmolekularen Alkyl-, einen niedrigmolekularen Alkylcarbonyl- oder Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamylrest substituiert ist. Demgemäß handelt es sich bei den neuen Verbindungen um am Piperazinrest in bestimmter Weise substituierte 3-Trifluormethyl-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazine.

Es ist bereits bekannt, in 10-Stellung durch einen piperazinhaltigen Rest substituierte Phenthiazinverbindungen dadurch herzustellen, daß ζ. B. Phenthiazin mit 4-Methyl-piperazin-l-carbonylchlorid, 10-/3-Chlorpropionyl-phenthiazin mit N-Methylpiperazin, 3-Chlor-10-(halogenpropyl)-phenthiazin mit N-Acetoxyäthyl-piperazin oder 3-Chlor-phenthiazin mit l-Halogenpropyl-4-acetoxyäthyl-piperazin umgesetzt wird. Auch ist bereits bekannt, daß die so hergestellten Phenthiazinverbindungen zum Teil therapeutisch anwendbar sind. Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber diesen bekannten Verbindungen durch einen günstigeren, d. h. größeren Quotienten von relativer Wirksamkeit zu relativer Toxizität aus.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß nach an sich bekannten Methoden dadurch hergestellt, daß man entweder

a) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel II

/\ C

(Π)

Y₁-W

in der W einen durch eine Aminogruppe substituierbaren Rest und Y₁ den Propylenrest oder einen Propionylrest, dessen Carbonylgruppe an den Substituenten W gebunden ist, bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III

HN H N-R₁

(III)

umsetzt, in der R₁ ein Wasserstoffatom ist oder die Bedeutung von R hat,
oder b) das Phenthiazinderivat der Formel IV

(IV)

409 560/424

mit einem Piperazhiderivat der allgemeinen Formel V

W-Y₁-N

N-R₁

(V)

die entsprechenden durch einen Carbamylrest substituierten Verbindungen etwa drei- bis sechsmal so wirksam sind wie die entsprechenden freien Hydroxyverbindungen. Da eine entsprechende Erhöhung der 5 Toxizität nicht festzustellen ist, sind diese Carbamate von besonderem therapeutischem Wert. Diejenigen Verbindungen, in denen das alkoholische Wasserstoffatom der Gruppe R durch einen niedrigmolekularen Alkyl- oder durch einen niedrigmolekularen Fett- oder

u'nsczt. in der R₁ und W die obige Bedeutung haben und in dor Y₁ den Propylearest oder einen Propionylrest, dessen Carbonylgruppe an den Piperazinrest gebunden ist, bedeutet und daß man, falls die nach einem der obigen Verfahren erhältlichen Verbindungen

einen Propionylrest enthalten, diesen durch Reduktion i° Alkylkohlensäurerest substituiert ist, haben gegen-

in den Propylenrest überführt, und daß man, falls die über den entsprechenden freien Hydroxyverbindungen

nach einem der obigen Verfahren erhältlichen Ver- im wesentlichen nur den Vorteil einer selektiveren

bindungen an Stelle des Restes R ein Wasserstoffatom Löslichkeit od. dgl.

enthalten, dieses nach üblichen Methoden in den Da die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte Rest R umwandelt bzw. daß man, falls die erhaltenen *5 größtenteils in wäßrigen Medien unlöslich sind, Verbindungen eine Hydroxyaryl- oder -propylgruppe werden sie vorzugsweise in Form löslicher nichtenthalten, diese gegebenenfalls in den betreffenden toxischer Salze, wie ihrer Hydrochloride, Maleinate, Rest R durch Alkylierung oder Acylierung überführt Citrate, Tartrate, Phosphate oder Sulfate, verwendet, sowie daß man gewünschtenfalls die Verbindungen Zum Nachweis der besseren chemotherapeutischen der allgemeinen Formel I durch Säurezusatz in die 2° Wirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Ver-Salze überführt. bindungen werden drei solche Verbindungen, nämlich Vorzugsweise geht man zur Herstellung der neuen das3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/?-oxyäthyl-piperazino)-Verbindungen von 3-Trifluorrnethyl-phenthiazin aus, propyl]-phenthiazin, das 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-|8-führt dieses durch Umsetzen mit l-Chlor-3-brom- acetoxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin und das propan in das 3-Trifluormethyl-10-(y-chloropropyl)- 25 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/}-carbamyloxyäthyl-piperphenthiazin über und behandelt dieses Zwischen- azino)-propyl]-phenthiazin, mit dem aus der USA.-produkt mit N-|ö-Oxyäthylpiperazin oder N-y-Oxy- Patentschrift 2 766 235 bekannten 3-Chlor-10-[3'-(4"-propyl-piperazin. Das so erhaltene 3-Trifluormethyl- /?-acetoxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin ver-10-[3'-(4"-jS-oxyäthyl- bzw. -y-oxypropyl-piperazino)- glichen. Untersucht wurde die beruhigende Wirkung propylj-phenthiazin kann dann weiter in bekannter 30 auf und die Toxizität gegenüber Ratten. Weise in den gewünschten Äther oder Ester über- Die beruhigende Wirkung der Testsubstanzen wurde geführt werden. bei männlichen Flußratten an Hand ihres Verhaltens Statt, wie vorstehend angegeben, die neuen Ver- vor und nach oraler Gabe der zu vergleichenden bindungen mit verätherter oder veresterter Oxyalkyl- Mittel nachdem Warner-Verfahren (1932) auf folgende gruppe durch nachträgliche Verätherung bzw. Ver- 35 Weise geprüft: Es wurde ein neutrales Reizmittel esterung der zunächst hergestellten freien Hydroxy- (eine Glocke) 6 Sekunden lang angewandt und unverbindung herzustellen, kann man auch bei der mittelbar danach ein gleich lang dauernder Elektroobigen Kondensation mit dem 3-Trifluormethyl- schock. Die Tiere lernten dabei, den Schock zu ver-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin als Piperazinkompo- meiden, wenn sie innerhalb der Warnperiode von nente eine Verbindung verwenden, deren Oxyäthyl- 40 6 Sekunden über eine Hürde springen, oder dem oder Oxypropylrest bereits entsprechend veräthert Schock dadurch zu entkommen, daß sie sich nach oder verestert ist. seinem Auftreten in ähnlicher Weise verhalten. Die Zur Gewinnung derjenigen neuen Verbindungen, in Tiere wurden auf dieses Verhalten bis zu einer Fehlerdenen das alkoholische Wasserstoffatom der Gruppe R grenze von weniger als 5 °/„ unrichtigen Reaktionen durch einen Carbamylrest substituiert ist, stellt man 45 trainiert. Die so geübten Tiere wurden an den Testzweckmäßig zunächst die entsprechende freie Hydroxy- tagen vor der Anwendung der Drogen drei Versuchsverbindung her, führt diese durch Umsetzen mit proben in Abständen von 30 Minuten unterworfen, dem Phenylester der Chlorameisensäure in das ent- und nach der Verabreichung der Drogen wurden sie, sprechende Phenylcarbonat über und fügt dieses ebenfalls in Abständen von 30 Minuten, 5 Stunden Zwischenprodukt in roher Form, d. h. ohne besondere 50 lang, d. h. insgesamt zehnmal, getestet. Die Anzahl Reinigung, langsam zu flüssigem Ammoniak zu. Das gemachter Fehler, d. h. der vergessenen Sprünge so erhaltene Carbamat des 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"- über die Hürde, wurde aufgezeichnet und statistisch ^-carbamyloxyäthyl- oder -y-carbamyloxypropyl-piper- ausgewertet.

azino)-propylj-phenthiazins wird vorzugsweise in Zur Bestimmung der Toxizitäten (LD₅₀) wurden Form eines seiner Salze, z. B. des Dihydrochlorids, 55 willkürlich ausgewählte hungrige männliche Flußisoliert, ratten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht Obwohl alle der Formel I entsprechenden Verbin- von 150 g verwendet, denen die betreffenden Drogen düngen einschließlich ihrer Salze die obenerwähnten oral in Form 6- bis 8%iger wäßriger Lösungen ver- und im folgenden näher erläuterten wertvollen abreicht wurden. Es wurden täglich vier Dosen therapeutischen Eigenschaften aufweisen, bestehen 60 verabreicht, und die so behandelten Tiere wurden hinsichtlich der Wirksamkeit der einzelnen Ver- 6 Tage lang klinisch und auf ihre Sterblichkeit beob-

bindungen doch gewisse Unterschiede. Besonders bemerkenswert ist hierbei, daß, während diejenigen Verbindungen, in denen das alkoholische Wasserstoffatom der Gruppe R frei oder durch einen niedrig- 65 molekularen Alkyl- oder einen niedrigmolekularen Fett- oder Alkylkohlensäurerest substituiert ist, einander in ihrer Wirksamkeit etwa gleichwertig sind,

achtet. Die so festgestellte Sterblichkeit wurde zur Errechnung der LD₅₀-Werte und relativen Toxizitäten benutzt.

Die folgende Übersicht faßt die Ergebnisse zusammen, die in der angegebenen Weise hinsichtlich der beruhigenden Wirkung und der Toxizitäten der verglichenen Substanzen ermittelt wurden:

5	Relative Wirksamkeit	P	Relative Toxizität ■■'■
Angewandte Droge	1 1,6 1,63 3,17	LD60 (95°/„ige Zuverlässigkeitsgrenze) in mg/kg Körpergewicht	1 0,98 1,1 0,77
Dihydrochlorid des 3-Chlor-10-[3'-(4"-jS-acetoxyäthyl- piperazino)-propyl]-phenthiazins Dihydrochlorid des 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-jS-acet- oxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazins Dihydrochlorid des 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-j3-oxy- äthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazins Dihydrochlorid des 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/3-carb- amyloxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazins	470 (430 bis 450) 480 (390 bis 570) 400 (340 bis 530) 620 (530 bis 740)

Die in den nachstehenden Beispielen mit A bezeichneten Arbeitsweisen sind nicht Gegenstand des Schutzbegehrens.

Beispiel 1

3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-j3-oxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin und dessen Salze

A. Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Trifluormethyl-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin, wird wie folgt erhalten: Zu einer Mischung von Natriumamid (aus 2,5 g Natrium) und 300 ml flüssigem Ammoniak werden 26,5 g 3-Trifluormethyl-phenthiazin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde gerührt, danach tropfenweise mit 17 g l-Chlor-3-brompropan versetzt, der Ammoniak wird abdampfen gelassen, der Rückstand mit Wasser zersetzt und das sich abscheidende Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden entwässert und zu einem Rückstand eingedampft, der aus rohem 3-Trifluormethyl-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin besteht. Dieses wird ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das folgende Herstellungsverfahren verwendet.

B. Die obige Ausgangssubstanz wird erhitzt und 16 Stunden mit 30 g N-/?-Oxyäthylpiperazin auf dem Dampfbad gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser behandelt, das sich abscheidende öl in Äther aufgenommen und die Ätherschicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert, und die Ätherextrakte werden entwässert und konzentriert. Man erhält so das gewünschte 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/?-oxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin in Form eines dunkelbraunen viskosen Öls vom Siedepunkt 268 bis 274° C bei 0,5 Torr in einer Ausbeute von 55 % der Theorie.

Durch Behandeln einer alkoholischen Lösung der obigen freien Base mit 2 Äquivalenten alkoholischer Salzsäure gelangt man in 92°/₀iger Ausbeute zum kristallinen Dihydrochlorid (hygroskopisch), das nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol einen Schmelzpunkt von 235 bis 237°C hat.

Durch Behandeln einer Lösung der obigen freien Base in Äthylacetat mit 2 Äquivalenten Maleinsäure in Äthylacetat wird das Dimaleinat erhalten (Fp. = 166 bis 167° C nach Umkristallisieren aus Methanol).

Durch analoge Umsetzung der obigen Ausgangssubstanz mit N-y-Oxypropylpiperazin erhält man 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/3-oxypropyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin (Sdp._Oil = 272 bis 276°C).

Beispiel 2

3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-^-carbamyloxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin und dessen Salze

Zu einer Lösung von 22 g 3-Trifluo rmethyl-10-[3'-(4"-/?-oxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin in 50 ml wasserfreiem Pyridin fügt man unter Rühren bei 25 bis 30° C 10 g des Phenylesters der Chlorameisensäure, rührt 12 bis 16 Stunden bei Zimmertemperatur, versetzt anschließend mit 50 ml Wasser und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat entwässert und zu einem viskosen Rückstand eingeengt, der aus dem 3-Trifluormethyli0-[3'-(4"-/9-phenylcarboxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin besteht. — Dieses löst man in 100 ml

wasserfreiem Äther und fügt die erhaltene Lösung tropfenweise unter Rühren zu 500 ml flüssigem Ammoniak hinzu, das sich in einem Kolben mit Dewarwandungen befindet. Die Reaktionsmischung wird noch 10 Stunden gerührt, wobei das gesamte Ammoniak verdampft. Den Rückstand behandelt man mit Wasser, extrahiert die Mischung mit Äther, wäscht die Ätherextrakte mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, entwässert über Natriumsulfat und dampft zu einem Rückstand ein. Dieser besteht aus 26 g (Ausbeute: 95%) des gewünschten 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/9-carbamyloxyäthyl-piperazino)- propyl]-phenthiazine, das nach Umkristallisieren aus Isopropylacetat bei 107 bis 109 ⁰C schmilzt.

Das entsprechende Dihydrochlorid erhält man hieraus mit alkoholischer Salzsäure nach dem Verfahren des Beispiels 1 in 57,5°/oiger Ausbeute. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 165 bis 168⁰C.

B ei s ρ i e 1 3

3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/3-dimethylcarbamyl-

oxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin

und dessen Salze

Man läßt eine Mischung von 22 g 3-Trifluormethyl-10-[3 '-(4"-/?-Oxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin, 1,3 g gepulvertem Natrium und 250 ml Toluol 3 Stunden unter Rühren rückfließen, läßt dann die Reaktionsmischung abkühlen und versetzt hierauf unter Rühren mit 13 g Dimethylcarbamylchlorid. Nach neuerlichem 3stündigem Rückfließen wird die Mischung wiederum abkühlen gelassen und wird dann durch Zugabe von Wasser zersetzt. Nun wird die Toluolschicht abgetrennt, entwässert und im Vakuum abgedampft. Man gelangt so zu der freien Base in Form einer gummösen Masse, die sich über ihr Dihydrochlorid (Fp. = 217 bis 218⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol—Äther) charakterisieren läßt.

Das Dimaleinat erhält man aus der rohen freien Base, indem man diese in Äthylacetat löst und mit einem Überschuß von Maleinsäure in Äthylacetat behandelt. Die Ausbeute beträgt 21 g (58°/₀ der

7 8

Theorie), der Schmelzpunkt nach Umkristallisieren gießt in 5 1 Aceton ein, wobei 3-Trifluormethyl-

aus Methanol etwa 168°C. 10-propionitril-phenthiazin auskristallisiert. Dieses

hydrolysiert man anschließend, indem man es

Beispiel 4 mit 10%iger wäßrigalkoholischer Natriumhydroxyd-

, _ .„ ι,ι,λγ-,' ,λ» ο α u ι u ■· u ι ⁵ lösung rückfließen läßt und danach ansäuert. Die so

3-Tnfluormethyl- 0-[3-(4''^-Athylcarboxyathyl- ^ 3_T_rifluormethyl-phenthiazin-10-propion-

piperazmo)-propyl]-phenth_iazin und dessen Salze _{säure führt man durch Um}£_{tzcn mit} Thionylchlorid.

Man läßt eine Mischung aus 22 g 3-Trifluormethyl- und Pyridin in ätherischer Lösung in das Säurechlorid 10-[3'-(4"-j5-oxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin, über, das man durch Umkristallisieren aus Petrolder aus 1,3 g Natrium erhaltenen Menge Natrium- io äther reinigt.

amid und 150 ml Toluol 2 Stunden unter Rühren B. Man erhitzt eine Mischung aus 10 g 3-Trifluor-

rückfließen, läßt dann die Reaktionsmischung ab- methyl-phenthiazin-lO-propionylchlorid und 30 g kühlen und fügt tropfenweise 7 g Chlorameisensäure- l-(j3-Hydroxyäthyl)-piperazin 16 Stunden unter Rühäthylester zu. Die Mischung wird hierauf 6 Stunden ren auf dem Dampfbad, behandelt dann mit Wasser unter Rühren rückfließen gelassen, abgekühlt, mit 15 und extrahiert das gebildete öl mit Chloroform und Wasser zersetzt, die Toluolschicht abgetrennt und im die Chloroformschicht mit verdünnter Chlorwasser-Vakuum abgedampft. stoffsäure. Die sauren Extrakte macht man mit ver-Die so erhaltene freie Base wird in ungereinigtem dünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch und extra-Zustand in 200 ml Äthylacetat gelöst, _ mit einer hiert das gebildete öl abermals mit Chloroform. Lösung von 12 g Maleinsäure in 200 ecm Äthylacetat ao Beim Eindampfen der Chloroformschicht hinterbleibt behandelt und das dabei in einer Ausbeute von 28,5 g ein viskoses Öl, das sich bei Behandlung mit Petrol-(78%) gebildete Dimaleat abfiltriert. Es schmilzt äther zu kristallinem 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-ßnach wiederholtem Umkristallisieren aus Äthanol oxyäthyl - piperazino) - propionyl] - phenthiazin verbei 166 bis 167 ⁰C. festigt.

25 Das vorstehende Zwischenprodukt wird in das ge-

Beispiel 5 wünschte Produkt gemäß allgemeiner Formel I über-

3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-_j3-acetoxyäthyl-piperazino> gführt, indem man eine Lösung von 12 g davon in

propyl]-phenthiazin und dessen Salze ⁶J ^m\ wasserfreiem Tetrahydrofuran im Laufe emer

Stunde zu einer Losung von 2 g Lithiumaluminmm-

Man erhitzt eine Mischung aus 10 g 3-Trifluor- 30 hydrid in 100 ml wasserfreiem Äther zufügt, die methyl-10-[3'-(4"-/?-oxyäthyl-piperazino)-propyl]-phen- Reaktionsmischung 8 Stunden rückfiießen läßt, dann thiazin, 50 ml Essigsäureanhydrid und 5 g wasser- mit möglichst wenig Wasser, das etwas Natriumfreiem Natriumacetat 16 Stunden unter Rühren auf hydroxyd enthält, zersetzt, die Mischung filtriert, das dem Dampfbad, gießt dann die Reaktionsmischung Filtrat über Natriumsulfat trocknet, im Vakuum abauf ein Gemisch von Eis und Wasser, macht mit einer 35 dampft und kristallisiert (als Dihydrochlorid, Fp. = gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch und 235 bis 237⁰C). extrahiert mit Äther. Die Ätherextrakte werden B e i s d i e 1 8

getrocknet und abgedampft. Es bleibt das gewünschte

Produkt in Form eines glasigen Rückstandes zurück. A. Man erhitzt eine Mischung von 13 g 3-Trifluor-

Das Produkt kann durch Behandeln mit alkoholischer 4° methyl-phenthiazin, 25 g 3-Brompropan-l-ol und 15 g Salzsäure in sein Dihydrochlorid umgewandelt und Kaliumcarbonat 2 Stunden auf 150°C, fügt dann so charakterisiert werden. (Schmelzpunkt des Dihydro- Chloroform zu der Reaktionsmischung zu und filtriert Chlorids nach Umkristallisieren aus Äthanol: 225 bis die gebildeten Salze ab. Das Filtrat engt man zu 227°C; Ausbeute: 8,9 g, d. h. 70% der Theorie.) einem Rückstand ein, aus dem man durch Destillation

45 3-Trifluormethyl-10-(3'-oxypropyl)-phenthiazin vom

Sdp. 226 bis 229° C bei 1 Torr erhält.

B e 1 s ρ 1 e 1 6 32 g des wie vorstehend angegeben erhaltenen

3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-^äthoxyäthyl-piperazino)- Zwischenproduktes löst man in 200 ml Chloroform

propyl]-phenthiazin "^VH und fugt dann 8 g Pyridin sowie 20 g p-Toluol-

50 sulfonylchlond zu, wobei man die Temperatur unter

Man geht von 17 g rohem 3-Trifluormethyl- 2O⁰C hält. Man filtriert das sich bildende Pyridinium-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin, erhältlich wie im Bei- hydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum spiel 1 angegeben, aus, das man durch 16 stündiges zu einem Rückstand, bestehend aus dem p-Toluol-Erhitzen auf dem Dampfbad mit 20 g N-ß-Äthoxy- sulfonsäureester des 3-Trifluormethyl-10-(3'-oxyproäthylpiperazin umsetzt. Die Reaktionsmischung wird 55 pyl)-phenthiazins, ab.

dann mit Wasser behandelt und, wie im Beispiel 1 B. Man erhitzt eine Mischung aus 36 g des so erangegeben, aufgearbeitet. Man erhält dabei 12,5 g haltenen p-Toluolsulfonsäureesters und 30 g l-(y-Hy-(57,4 %) der gewünschten Verbindung in Form eines droxypropyl)-piperazin 16 Stunden unter Rühren auf viskosen Öls vom Siedepunkt 275 bis 279⁰C bei dem Dampfbad, zersetzt dann die Reaktionsmischung 1,5 Torr. 60 mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die ver-

Beispiel 7 einigten Chloroformextrakte werden mit verdünnter

Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und aber-

A. Man kühlt eine Suspension von 115 g 3-Trifluor- mais mit Chloroform extrahiert. Die so erhaltenen methyl-phenthiazin in 200 ml Acrylnitril in einem Chloroformextrakte entwässert man, dampft sie zu Aceton-Trockeneis-Bad auf-5O⁰C, versetzt mit 5 ml 65 einem Rückstand ab und destilliert diesen, wobei einer 40%igen alkoholischen Cholinlösung und läßt man zum 3-Trifiuormethyl-10-[3'-(4"-y-oxypropyldie Reaktionsmischung Zimmertemperatur annehmen. piperazino)-propyl]-phenthiazin (Sdp._0>i = 272 bis Dann erhitzt man 1 Stunde auf dem Dampfbad und 276⁰C) gelangt.

Beispiel 9

A. Man erhitzt 6,2 g 2-Chlor-äthylcarbamat und 10 g Piperazin 3 Stunden auf dem Dampfbad, fügt dann Wasser zu, sättigt die Lösung mit Kaliumcarbonat und extrahiert mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte engt man zu einem Rückstand ein, den man zur Entfernung überflüssigen Piperazins auf einem Dampfbad unter Hochvakuum erwärmt. Den nun im wesentlichen aus l-(jS-Carbamyloxyäthyl)-piperazin bestehenden Rückstand setzt man ohne weitere Reinigung in dem folgenden Verfahren ein.

B. Das wie vorstehend angegeben hergestellte l-(|8-Carbamyloxyäthyl)-piperazin und 14 g 3-Trifluormethyl-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin erhitzt man 18 Stunden auf dem Dampfbad, fügt dann Wasser zu und extrahiert die Reaktionsmischung mit Chloroform. Man wäscht die Chloroformextrakte mit Wasser und dampft dann zu einem Rückstand ein, wobei man 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/?-carbamyloxyäthyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin in Form der freien Base erhält, die man durch Auflösen in absolutem Alkohol, Behandeln mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Äthanol in das entsprechende Dihydrochlorid (Fp. 165 bis 168 ⁰C) überführen kann.

Beispiel 10

A. Man erhitzt eine Lösung von 16 g 1-Brom-3-chlor-propan und 25 g l-(/?-Hydroxyäthyl)-piperazin in 200 ml Benzol 2 Stunden am Rückfluß, läßt die Reaktionsmischung abkühlen, filtriert das gebildete l-(/?-Hydroxyäthyl)-piperazinium-hydrobromid ab und dampft das Filtrat im Vakuum zu einem im wesentlichen aus l-(/S-Hydroxyäthyl)-4-(y-chlorpropyl)-piperazin bestehenden Rückstand ein.

B. Diesen Rückstand erhitzt man zusammen mit

13 g 3-Trifluormethyl-phenthiazin und 12 g Kaliumcarbonat 2 Stunden auf 150⁰C, versetzt die Reaktionsmischung mit Chloroform und filtriert die gebildeten Salze ab. Das Filtrat dampft man zu einem Rückstand ein und destilliert diesen, wobei man 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/?-oxyäthyl-piperazino)-propyl]- phenthiazin (Sdp._0;5 = 268 bis 274° C) in Form der freien Base erhält, die man mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das entsprechende Dihydrochlorid (Fp. = 235 bis 237⁰C nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol) überführen kann.

Beispiel 11

A. Die erforderliche Ausgangssubstanz, das N-/?- Acetoxyäthyl-piperazin, wird wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 86 g (1 Mol) wasserfreiem Piperazin in 75 ml trockenem Xylol fügt man bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 12O⁰C tropfenweise 42 g (0,25 Mol) Essigsäure-/?-bromäthylester, läßt die Reaktionsmischung 4 Stunden rückfließen, kühlt und extrahiert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Die vereinigten Säureextrakte werden mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, die ölige Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Nun vereinigt man die Ätherextrakte mit der abgetrennten öligen Schicht, entwässert und dampft im Vakuum zu einem im wesentlichen aus N-/?-Acetoxyäthyl-piperazin bestehenden Rückstand ab, den man durch Vakuumdestillation (Sdp. = 125 bis 127°C) reinigt.

B. 2 Mol des so erhaltenen N-/?-Acetoxyäthylpiperazins erhitzt man 16 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad mit 1 Mol 3-Trifluormethyl-lO-ychlorpropylphenthiazin, fügt dann Wasser zur Reaktionsmischung und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die vereinigten Säureextrakte mit verdünnter Natriumhydroxydlösung versetzt. Man extrahiert das gebildete Öl mit Äther und dampft die ätherischen Extrakte zu einem aus 3-Trifluormethyl-10- [3'-(4"-ß- Acetoxyäthyl-piperazino)-propylj-phenthiazin bestehenden öligen Rückstand ab, der sich über sein nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 229 bis 232°C schmelzendes Dihydrochlorid charakterisieren läßt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 10-(3'-Piperazinopropyl)-phenthiazinverbindungen der allgemeinen Formel I

   CH₂-CH₂-CH₈-N H N-R

   in der R einen Hydroxyäthyl- oder Hydroxypropylrest bedeutet, dessen alkoholisches Wasserstoffatom gegebenenfalls durch einen niedrigmolekularen Alkyl-, einen niedrigmolekularen Alkylcarbonyl- oder Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamylrest substituiert ist, und deren Additionssalzen mit nichttoxischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder

   a) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel II

   ,S,

   (D)

   Y₁-W

   in der W einen durch eine Aminogruppe substituierbaren Rest und Y₁ den Propylenrest oder einen Propionylrest, dessen Carbonylgruppe an den Substituenten W gebunden ist, bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III

   HN H N-R₁

   (ΠΙ)

   umsetzt, in der R₁ ein Wasserstoffatom ist oder die Bedeutung von R hat,

   oder b) das Phenthiazinderivat der Formel IV

   (IV)

   409 560/424

   mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel V

   W-Y₁-N H N-R₁

   (V)

   umsetzt, in der R₁ und W die obige Bedeutung haben und in der Y₁ den Propylenrest oder einen Propionylrest, dessen Carbonylgruppe an den Piperazinrest gebunden ist, bedeutet und daß man, falls die nach einem der obigen Verfahren erhältliehen Verbindungen einen Propionylrest enthalten, diesen durch Reduktion in den Propylenrest überführt, und daß man, falls die nach einem der obigen Verfahren erhältlichen Verbindungen an

   12

   Stelle des Restes R ein Wasserstoffatom enthalten, dieses nach üblichen Methoden in den Rest R umwandelt bzw. daß man, falls die erhaltenen Verbindungen eine Hydroxyäthyl- oder -propylgruppe enthalten, diese gegebenenfalls in den betreffenden Rest R durch Alkylierung oder Acylierung überführt sowie daß man gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Säurezusatz in die Salze überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Britische Patentschrift Nr. 666 457;
   USA.-Patentschriften Nr. 2 694 705, 2 766 235.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind ein Prioritätsbeleg und zwei Ubertragungserklärungen

   ausgelegt worden.

   409 560/424 4.64 © Bundesdruckerei Berlin