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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der
R einen Aryl-, substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Pyridylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen Cl -C 4 -Alkylrest bedeutet,
A eine gesättigte oder ungesättigte, aliphatische, geradkettige oder verzweigte
Kette mit einem oder mehreren Kohlenstoffatomen bedeutet,
EMI1.2
oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Alkyl-, Aryl- oder substituierte
Arylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und zusammen mit Y einen Ring bilden, wobei Y eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Cl -C4 -Alkylrest bedeutet,
X ein Halogenatom oder ein Maleatanion bedeutet und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1, 2 oder 3 ist oder im Fall von bifunktionellen Säuren den Wert 0, 5, 1, 5 oder 2, 5 hat.
Ferner betrifft die Erfindung auch die Herstellung von Enantiomeren und/oder Diastereoisomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man a) ein substituiertes Piperazin der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
2 3 in der A, R2, R und Y die vorstehend t.
angegebene Bedeutung haben und Hal ein
Halogenatom bedeutet, umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R4X, in der R4 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, b) ein Piperazin der allgemeinen Formel
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EMI2.1
in der R, R1 1 und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogen- atom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI2.2
2 3 in der R, R und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R4X, in der R4 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, c)
ein Piperazin der allgemeinen Formel
EMI2.3
in der R, A, R2, R3 und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel R-Hal in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel riz in der R4 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4
EMI2.5
lung der-CO-Gruppe in eine -CH 2 -Gruppe reduziert, wobei der Rest A'zusammen mit dieser-CH-Gruppe dem vorstehend definierten Rest A entspricht,
und anschliessend das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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R4X in der R4 die vorstehend definierte Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt oder e) ein Piperazin der allgemeinen Formel
EMI3.1
in der R, R 1, R2 und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbin- dung der allgemeinen Formel R -Hal wobei R3 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX in der R4 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
Bei Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome in der aliphatischen Kette A aufweisen, wird die Auftrennung der Enantiomeren nach klassischen Verfahren der organischen Chemie durchgeführt. Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in der Tabelle II zusammengestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden als Arzneistoffe verwendet. Die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen bestehen im wesentlichen in einer ausgeprägten spasmolytischen anticholinergischen Wirkung sowie in entsprechenden therapeutischen Wirkungen, die sich aus der anticholinergischen Wirkung ergeben.
Das heisst, die Verbindungen zeigen unter anderem eine die Magensaftsekretion hemmende Wirkung, eine gastrointestinale spasmolytische Wirkung, eine biliäre, renale, urethrale und vesikale Wirkung, eine mydriatische Wirkung beim Eintropfen in den Bindehautsack sowie eine antihyperkinetische und antikinetosische Wirkung.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. Wie sich aus Tabelle III, in der die Untersuchungsergebnisse zusammengestellt sind, ergibt, macht sich die Aktivität der neuen Verbindungen insbesondere bei in vitro-Untersuchungen bei Spasmen, die am isolierten Meerschweinchendarm durch Acetylcholingaben von 0, 01 bis 0,001 ,ag/ml Badlösung induziert wurden, durchgeführt. Dabei zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine wesentliche anticholinergische Wirkung.
Die wirksamsten Verbindungen sind (geordnet nach ihrer Wirksamkeit) die Verbindungen 26, 17 und 16. Diese Verbindungen weisen einen DE50 -Wert (50%ige Verringerung der durch Verabreichung von Acetylcholin hervorgerufenen spastischen Kontraktionen) im Bereich von 0, 001 bis 0, 006 Ilg/ml Lösung auf. Als aktiv erweisen sich auch die Verbindungen Nr. 24, 15,11, 13, 21 und 10, die DE50 -Werte von 0, 01 bis 0, 05 gg/ml Badlösung aufweisen.
2 Beispiele für eine anticholinergische Wirkung, die von der Verabreichung unterschiedlicher Dosen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen herrühren, sind in Tabelle IV wiedergegeben.
Einige Verbindungen, die in vitro eine anticholinergische Wirkung besitzen, wurden auch in vivo in bezug auf ihre Wirkung auf letale Bronchospasmen, die bei Meerschweinchen durch ein Acetylcholin-Aerosol hervorgerufen wurden, untersucht. Diese Untersuchung wurde mit 6 bis
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8 Meerschweinchen pro Gruppe mit einem 0, 8%igen Acetylcholin-Aerosol bei einem Druck von 1 bar durchgeführt.
Wie sich aus Tabelle III ergibt, ergab sich bei den auf oralem Weg behandelten Meerschweinchen folgende Reihenfolge der anticholinergischen Wirkung : Verbindung Nr. 26, DES0 =
EMI4.1
oral. Mit DE 50 wird die Dosis bezeichnet, die erforderlich ist, 50% der Versuchstiere gegen Schock zu schützen.
In Tabelle V sind einige mit den Verbindungen Nr. 26 und 15 durchgeführte Versuche näher. wiedergegeben.
Wie sich aus den in vitro-Untersuchungen über durch Histamin am isolierten Meerschweinchendarm (0, 01 bis 0, 005 ! lg/ml Lösung) und aus in vivo-Untersuchungen an Meerschweinchen über durch ein Histamin-Aerosol (0, 1% in destilliertem Wasser bei einem Druck von 0, 8 bar, 6 bis 8 Meerschweinchen pro Gruppe) induzierte letale Bronchospasmen ergab, zeigen einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine klare Antihistaminwirkung.
Die wirksamste Verbindung ist die Verbindung Nr. 2, die einen DES0 -Wert (Schutzdosis für 50% der Tiere) von 25 mg/kg aufweist. Auch die Verbindungen Nr. 7, 8 und 14 zeigen in vivo eine Antihistaminwirkung. Interessant ist die Feststellung, dass es sich bei den als Antihistaminika wirksamen Verbindungen um die Verbindungen mit einer geringeren anticholinergischen Wirkung handelt.
Im Hinblick auf die Tatsache, dass die Hauptwirkungsrichtung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ihre anticholinergische Aktivität ist, wurden weitere Untersuchungen an Hand von 2 Tests durchgeführt, die als spezifisch für den Nachweis der anticholinergischen Wirkung gelten. Hiebei handelt es sich um durch Neostigmin hervorgerufene Kontraktionen beim Meerschweinchen [Carminati, Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 147 (1964), S. 323] und den durch Pilocarpin verursachten Speichelfluss bei Mäusen (Screening Methods in Pharmacol., R. A. Turner, Acad.
Press., 1965, S. 137).
In bezug auf die durch intravenöse Injektion von Neostigmin hervorgerufenen Spasmen beim Meerschweinchen erwiesen sich folgende Verbindungen bei einer intravenösen Verabreichung unmittelbar vor der Verabreichung des spasmogenen Wirkstoffs als am wirksamsten (Reihenfolge entsprechend ihrer abnehmenden Aktivität) : 26,13, 16,15 und 17, wie aus Tabelle III hervorgeht. In dieser Tabelle sind die Dosen verschiedener Derivate angegeben, die ausreichen, mindestens 3 min lang die durch Neostigmin hervorgerufenen spastischen Kontraktionen zu blockieren.
In bezug auf die Hemmung des Speichelflusses auf Grund einer subkutanen Injektion von Pilocarpin an Mäuse sind die nachstehend aufgeführten Verbindungen bei subkutaner Verabreichung am wirksamsten (Reihenfolge entsprechend der abnehmenden Wirksamkeit der Verbindungen) : 27,17, 16 und 15, wie aus Tabelle III hervorgeht. In dieser Tabelle sind die Dosen angegeben, die bei den Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe eine 50%ige Verringerung des Speichelflusses bewirken.
In der Tabelle VI sind die mit der Verbindung 26 durchgeführten Untersuchungen zusammengestellt.
Bei den Untersuchungen, bei denen die Verbindungen auf oralem Wege verabreicht wurden, zeigten die Verbindungen Nr. 26 und 17 eine beträchtliche Wirksamkeit, gefolgt von den Verbindungen Nr. 15 und 10.
In Tabelle III sind auch die DL 50 -Werte für die orale Untersuchung und in einigen Fällen für die subkutane Untersuchung der Verbindungen angegeben. Beim DL 50 -Wert handelt es sich um die Dosis, die bei 50% der Tiere letal wirkt, wobei die einzelnen Verbindungen in unterschiedlichen Dosen an 8 bis 12 Mäuse pro Dosis verabreicht worden sind.
Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine geringe Toxizität, insbesondere bei oraler Verabreichung. Die Prüfung der Werte macht es wahrscheinlich, dass in einigen Fällen die schwache anticholinergische Wirkung der untersuchten Verbindungen bei Verabreichung auf oralem Wege (z. B. Verbindungen Nr. 16, 20,24, 6 und 11) auf die geringe Absorption dieser Verbindungen bei der oralen Verabreichungsweise zurückzuführen ist, was sich aus den relativ hohen Werten der entsprechenden oralen DL 50-Werte ergibt.
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Um die anticholinergische Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen quantitativ zu bestimmen, wurde eine Untersuchung unter den gleichen experimentellen Bedingungen, die zur Untersuchung der spezifischen Aktivität von drei in der Therapie allgemein angewendeten synthetischen spasmolytischen Verbindungen, nämlich Butylscopolamin-bromid, Prifinium-bromid und Oxapium-jodid, eingesetzt wird, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammen mit den Ergebnissen für die aktivsten der in Tabelle III aufgeführten Verbindungen zusammengestellt.
Die Werte in Tabelle VII zeigen, dass es sich bei der Verbindung Nr. 26 um eine spasmolytisch wirkende Verbindung von langer Wirkungsdauer handelt, wobei der orale therapeutische Index (d. h. das Verhältnis DLg. j/DEg. j) beim durch Pilocarpin hervorgerufenen Speichelfluss bei Mäusen 200 beträgt. Der therapeutische Index von Butylscopolamin-bromid unter den gleichen experimentellen Bedingungen beträgt 33, 3, für Prifinium-bromid 17 und für Oxapium-jodid 5, 55.
Verbindung Nr. 17 zeigt ebenfalls eine erhebliche spasmolytische Wirkung, scheint aber etwas stärker toxisch zu sein (oraler DLg-Wert = 35 mg/kg). Die Verbindung Nr. 16 und insbesondere die Verbindungen 15 und 10 zeigen eine spasmolytische Wirkung, die im allgemeinen in der gleichen Grössenordnung wie die Wirkung der vorerwähnten Vergleichsverbindungen liegt.
Schliesslich zeigen auch die Verbindungen Nr. 11 und 13 bei Verabreichung auf parenteralem Wege eine gute spasmolytische Wirkung.
Um die vorstehend erläuterte pharmakologische Aktivität der Verbindung Nr. 15 mit der entsprechenden Aktivität ihrer beiden Enantiomeren zu vergleichen, wurden diese drei Verbindungen unter den gleichen Versuchsbedingungen einigen der vorstehend erwähnten Tests unterzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII zusammengestellt. Hieraus ergibt sich, dass das Dextroisomere bei den in vivo-Tests nahezu doppelt so aktiv wie das razemische Produkt ist, während das Laevoisomere sich als weniger aktiv erweist.
Die höhere Aktivität des Dextroisomeren ist ausserdem mit einer geringeren Toxizität verbunden, nämlich das 1, 5fache im Vergleich zur razemischen Verbindung.
Neben der spasmolytischen und histaminantagonistischen Wirkung zeigten die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen bei gleichzeitig durchgeführten Screening-Tests eine mässige Wirkung auf das Zentralnervensystem von Mäusen, wie sich beim Test der spontanen Mobilität, beim Elektroschocktest, beim Traktionstest und beim Schlafeinleitungstest unter intravenöser Verabreichung einer nicht betäubend wirkenden Dosis von 40 mg/kg Exobarbital ergab. Beim Test von Randall und Selitto wurde auch eine mässige analgetische Wirkung und beim CarrageeninRattenpfotenödemtest eine entzündungshemmende Wirkung festgestellt.
Zwei der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, nämlich die Verbindungen Nr. 26, d. h. l- (2-Pyridyl)-4- [l-methyl-2- (l-adamantylamino)-äthyl]-piperazin, und Verbindung Nr. 15, d. h. 1- (2-Pyridyl) -4- (1-methyl-2-hexamethyleniminoäthyl) -piperazin, wurden einer klinischen Voruntersuchung unterzogen.
Diese beiden Verbindungen wurden bei klinischen Syndromen eingesetzt, bei denen im allgemeinen Verbindungen mit spasmolytischer Aktivität verwendet werden. 30 Personen mit folgenden pathologischen Symptomen wurden ausgewählt : Spasmen des gastrointestinalen Trakts, gastrointestinale Ulzera, Spasmen und Diskinesie der Gallen- und Harnorgane, zervikale Spasmen während der Entbindung, Dysmenorrhoe vor der diagnostischen Untersuchung und Gebärmutterorgane.
Von diesen Untersuchungen wurden Patienten mit Glaukom, Prostatahypertrophie, Neigung zur Harnverhaltung, mechanischer Stenose der gastrointestinalen Organe, Megakolon, dynamischem Ileum und organischer pylorischer Stenose sowie Patienten mit Hyperthyreose, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen und Herzkreislauferkrankungen ausgeschlossen.
Die Patienten wurden in zwei Gruppen von jeweils 15 Personen eingeteilt und auf oralem Wege mit der Verbindung Nr. 26 in Dosen von 6 bis 12 mg pro Tag und mit der Verbindung Nr. 15 in Dosen von 30 bis 60 mg pro Tag behandelt. Die Behandlungsdauer betrug durchschnittlich
12 Tage.
Bei der Ermittlung der therapeutischen Aktivität wurde folgendes in Betracht gezogen : Natur, Lokalisation und Dauer der Schmerzen, Zeit vor dem Auftreten der Schmerzen und Häufigkeit der Schmerzen ; Auftreten von vorhergehenden Symptomen und parallele Symptomatologie, Kontraktion von gestreiften Reflexmuskeln, Teilnahme und emotionelle Reaktionen. Insbesondere wurde bestimmt,
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welche Zeit verstrich, bis nach Verabreichung der Verbindung der Schmerz verschwand.
Die Verträglichkeit wurde auf der Grundlage von Laboratoriumstests bewertet, insbesondere auf Grund von hämatologischen Werten, Azotämie, Glykämie, serumfunktionellen Leberwerten und Urinanalyse. Ferner wurde eine Bewertung der Verträglichkeit auf Grund des Auftretens mehr oder weniger starker Nebenwirkungen, wie Akkomodationsstörungen, Schwindelgefühl, Lethargie, Zephalalgie, Durstgefühl, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Herzklopfen, Dysurie und Hautausschlag, durchgeführt. Am Ende der Untersuchungen ergaben sich für eine grosse Anzahl der mit beiden Verbindungen behandelten Patienten günstige Ergebnisse. Insbesondere konnte festgestellt werden, dass ein Nachlassen der spastischen Symptomatologie rasch und ohne Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem erreicht wurde.
Wie vorherzusehen, traten jedoch bei einigen Patienten Symptome anticholinergischer Art auf, die mit der Art der verabreichten Verbindung zusammenhingen.
Die Arzneipräparate, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Reinsubstanz bestehen oder die eine derartige Verbindung zusammen mit einem Verdünnungsmittel und/oder Überzugsmittel enthalten, können zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Konfekten, Lösungen, Suspensionen oder Elixieren verwendet werden. Sie können auch auf rektalem Wege in Form von Suppositorien zusammen mit inerten Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Emulgiermitteln u. dgl. verabreicht werden. Ferner besteht die Möglichkeit der Verabreichung auf parenteralem Wege in Form von wässerigen sterilen Lösungen, in denen auch andere Lösungsmittel oder inerte Verdünnungsmittel, die therapeutisch verträglich sind, vorliegen können.
Injektionspräparate können auch als feste sterile Präparate zur Verfügung gestellt werden, die unmittelbar vor ihrer Anwendung mit entsprechenden Lösungsmitteln gelöst werden.
Schliesslich können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch in Form von wässerigen Lösungen mit oder ohne andere entsprechende Bestandteile, die im allgemeinen für ophthalmologische Zwecke eingesetzt werden, verwendet werden.
Im folgenden ist die Herstellung von Arzneipräparaten, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung als Wirkstoff enthalten, beschrieben.
A) Tabletten mit l- (2-Pyridyl)-4- [1-methyl-2- (1-adamantylamino)-äthyl] -piperazin (Verbin- dung Nr. 26) als Wirkstoff
Gemäss folgendem Verfahren werden 1000 Tabletten mit einem Gehalt an jeweils 2 mg Wirkstoff hergestellt. In einem Pulvermischgefäss werden 65, 5 g Maisstärke und 75 g mikrogranulare Cellulose gründlich vermischt. Anschliessend wird das Gemisch mit 2 g Wirkstoff in Form eines feinen Pulvers versetzt. Die gesamte Masse wird bis zur Bildung einer homogenen Dispersion gerührt.
Das Gemisch wird sodann in einen Kneter gebracht, der anschliessend mit 60 g 10%iger Gelatinelösung (Gewicht/Volumen) in destilliertem Wasser versetzt wird. Anschliessend wird das Material durch eine Granuliervorrichtung, die mit einem Sieb aus korrosionsbeständigem Stahl versehen ist, gegeben. Anschliessend wird das Granulat in einen Trockner gebracht und mittels eines auf 60 C eingestellten Luftstroms auf eine Restfeuchtigkeit 1 getrocknet. Hierauf wird das Granulat durch ein Sieb aus korrosionsbeständigem Stahl gegeben. Anschliessend werden 15 g Magnesiumstearat zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis eine homogene Masse entsteht. Das auf diese Weise erhaltene Granulat wird mit einer Tablettenpressvorrichtung mit ebenen oder gekrümmten Pressflächen aus Chrom enthaltendem korrosionsbeständigem Stahl verpresst.
Auf diese Weise werden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 0, 150 g hergestellt. Diese Tabletten sind folgendermassen zusammengesetzt :
EMI6.1
<tb>
<tb> Wirkstoff <SEP> (Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 26) <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> mikrogranulierte <SEP> Cellulose <SEP> 75, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 65, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
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Tabletten mit gekrümmter Oberflächen können auch mit im Magen löslichen Polymerisaten überzogen werden.
B) Tabletten mit einem Gehalt an l- (2-Pyridyl)-4- [l-methyl-2- (l-adamantylamino)-äthyl]- - piperazin (Verbindung Nr. 26) als Wirkstoff
In einer Pulvermischvorrichtung werden 2 g Wirkstoff mit 14, 75 g mikrokristalliner Cellulose vermischt. Das Gemisch wird durch Passieren durch ein Sieb aus korrosionsbeständigem Stahl homogen gemacht. Anschliessend wird das Gemisch mit 132, 75 g mikrokristalliner Cellulose und 0, 5 g Magnesiumstearat versetzt. Das Gemisch wird sodann in eine homogene Dispersion übergeführt. Anschliessend wird das Gemisch unter Verwendung einer Tablettenpressvorrichtung mit ebenen oder gekrümmten Pressflächen aus Chrom enthaltendem korrosionsbeständigem Stahl verpresst.
Man erhält 1000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 0, 150 g der folgenden Zusammensetzung :
EMI7.1
<tb>
<tb> Wirkstoff <SEP> (Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 26) <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 147, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
Tabletten mit gekrümmter Oberfläche können mit einem im Magen löslichen Polymerisatüberzug versehen werden.
C) Tabletten mit einem Gehalt an 1- (2-Pyridyl) -4- (1-methyl-3-hexamethyleniminoäthyl) -piper- azin (Verbindung Nr. 15) als Wirkstoff
In eine Pulvermischvorrichtung werden 10 g Wirkstoff, 107 g pulverisierte Lactose, 1 g Talkum und 2 g Magnesiumstearat gegeben. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird mit 100 g pulverisierter Lactose versetzt, und das Gemisch wird wieder durch Mischen in eine homogene Dispersion übergeführt. Schliesslich wird das Gemisch in einer Menge von jeweils 0, 220 g in starre Gelatinekapseln Ni. l gefüllt.
Man erhält 1000 Kapseln der folgenden Zusammensetzung :
EMI7.2
<tb>
<tb> Wirkstoff <SEP> (Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 15) <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 207, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Talkum <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb>
D) Suppositorien mit einem Gehalt an 1- (2-Pyridyl) -4- (1-methyl-2-hexamethyleniminoäthyl) - - piperazin (Verbindung Nr. 15) als Wirkstoff
Auf die nachstehend beschriebene Weise werden 1000 Suppositorien hergestellt. In einem Behälter mit doppeltem Boden, der mit einem Rührer mit variierbarer Geschwindigkeit ausgerüstet ist, werden bei etwa 70 C 1, 980 kg Glyceridester gesättigter Fettsäuren geschmolzen. Das Gemisch wird sodann unter Rühren langsam auf 40 bis 42 C gekühlt.
Anschliessend werden 20 g Wirkstoff in Form eines fein verteilten oder mikronisierten Pulvers zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird durch ein Sieb aus korrosionsbeständigem Stahl gegeben. Anschliessend wird die geschmolzene Masse in entsprechende Behälter gegeben, wobei es unter mässigem Rühren auf einer Temperatur
EMI7.3
der folgenden Zusammensetzung :
EMI7.4
<tb>
<tb> Wirkstoff <SEP> (Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 15) <SEP> 0, <SEP> 020 <SEP> g <SEP>
<tb> Glyceridester <SEP> von <SEP> gesättigten
<tb> Fettsäuren <SEP> 1, <SEP> 980 <SEP> g <SEP>
<tb>
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E) Suppositorien mit einem Gehalt an 1-(2-Pyridyl)-4- [ 1-methyl-2-(1-adamantylamino)- - äthyl]-piperazin (Verbindung Nr. 26) als Wirkstoff
Die Suppositorien werden gemäss dem Verfahren von D) hergestellt.
Sie weisen folgende Zusammensetzung auf :
EMI8.1
<tb>
<tb> Wirkstoff <SEP> (Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 26) <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> g
<tb> Glyceridester <SEP> von <SEP> gesättigten
<tb> Fettsäuren <SEP> 1, <SEP> 996 <SEP> g
<tb>
F) Injektionslösung mit einem Gehalt an 1- (2-Pyr1dyl) -4- (1-methyl-2-hexamethylenimino- äthyl)-piperazin (Verbindung Nr. 15) als Wirkstoff
Auf die nachstehend beschriebene Weise werden 1000 Injektionsfläschchen hergestellt. In einem mit einem Rührer ausgerüsteten Behälter werden 10 g Wirkstoff in 2 l für Injektionszwecke geeignetem Wasser suspendiert. Unter Rühren wird langsam 1n Salzsäure zugesetzt, bis das Material in Lösung geht.
Der PH-Wert der Lösung wird sodann durch langsame Zugabe von
EMI8.2
Wasser auf 3 l gebracht, wobei bis zum Entstehen einer vollkommen homogenen Lösung gerührt wird. Die Lösung wird sodann durch ein sterilisiertes Filter und anschliessend durch eine Membran
EMI8.3
folgende Bestandteile :
EMI8.4
<tb>
<tb> Wirkstoff <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> sterile <SEP> isotone <SEP> Lösung <SEP> q. <SEP> b. <SEP> a. <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
G) Injektionslösung mit einem Gehalt an 1- (2-Pyridyl) -4- [1-methyl-2- (1-adamantylamino) - - äthylj-piperazin (Verbindung Nr. 26) als Wirkstoff
Die Injektionsflüssigkeit wird gemäss F) hergestellt.
Man erhält 1000 Injektionsfläschchen mit folgendem Inhalt :
EMI8.5
<tb>
<tb> Wirkstoff <SEP> (Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 26) <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> sterile <SEP> isotone <SEP> Lösung <SEP> q. <SEP> b. <SEP> a. <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
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Tabelle I
EMI9.1
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Tabelle II
EMI10.1
EMI10.2
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Tabelle II (Fortsetzung)
EMI11.1
<Desc/Clms Page number 12>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI12.1
<Desc/Clms Page number 13>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI13.1
<Desc/Clms Page number 14>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI14.1
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
EMI15.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> anticholinergische <SEP> Wirkung <SEP> antihistaminische <SEP> Wirkung <SEP> antispastische <SEP> Wirkung <SEP> Wirkung <SEP> gegen <SEP> den <SEP> durch <SEP> DL50, <SEP> Maus <SEP> (7)
<tb> Nr. <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> den <SEP> Pilocarpin <SEP> verursachten
<tb> in <SEP> vitro <SEP> in <SEP> vivo <SEP> in <SEP> vitro <SEP> in <SEP> vivo <SEP> Heerschweinchendarm <SEP> i. <SEP> v.
<SEP> Speichelfluss <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> subkutan <SEP> oral
<tb> (1) <SEP> (2) <SEP> (3) <SEP> (4) <SEP> (6)
<tb> oral <SEP> oral
<tb> subkutan <SEP> oral
<tb> 1 <SEP> 1,55 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 700
<tb> 2 <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> > <SEP> 1200 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 1100 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> > 100 <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 950
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 60 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> > 30 <SEP> 900
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 1200 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 1 <SEP> > 50 <SEP> 15 <SEP> 60 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 750
<tb> 8 <SEP> 3,
<SEP> 7 <SEP> > 60 <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 20
<tb> 9 <SEP> 60 <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 800
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 052 <SEP> 60 <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 60 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 33 <SEP> 350 <SEP> 350
<tb> 11 <SEP> 0,013 <SEP> > 50 <SEP> > 50 <SEP> 0,75 <SEP> 1,9 <SEP> > 100 <SEP> 200 <SEP> > <SEP> 1800 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 1200 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 0,02 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> > 20 <SEP> 0,18 <SEP> 1,68 <SEP> > 100 <SEP> > 1200
<tb> 14 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> > 100 <SEP> 10 <SEP> 60 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> 450 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 0, <SEP> 012 <SEP> 40 <SEP> 15 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 225 <SEP> 300
<tb> 16 <SEP> 0,006 <SEP> > 50 <SEP> > 20 <SEP> > 30 <SEP> 0,35 <SEP> 0,75 <SEP> 65 <SEP> 335 <SEP> 1100
<tb> 17 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 0,
<SEP> 42 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 35
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
Tabelle III (Fortsetzung)
EMI16.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> anticholinergische <SEP> Wirkung <SEP> antihistaminische <SEP> Wirkung <SEP> antispastische <SEP> Wirkung <SEP> Wirkung <SEP> gegen <SEP> den <SEP> durch <SEP> DL, <SEP> Maus <SEP> (7)
<tb> Nr. <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> den <SEP> Pilocarpin <SEP> verursachten
<tb> in <SEP> vitro <SEP> in <SEP> vivo <SEP> in <SEP> vitro <SEP> in <SEP> vivo <SEP> Meerschweinchendarm <SEP> i. <SEP> v.
<SEP> Speichelfluss <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> subkutan <SEP> oral
<tb> (1) <SEP> (2) <SEP> (3) <SEP> (4) <SEP> (6)
<tb> oral <SEP> oral
<tb> subkutan <SEP> oral
<tb> 18 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> 55 <SEP> 600
<tb> 19 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 2 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> 200
<tb> 20 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> > 40 <SEP> 2 <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 1800 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 0,02 <SEP> 20 <SEP> 1,3 <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> 250
<tb> 22 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 500 <SEP>
<tb> 23 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 1, <SEP> 43 <SEP> 15 <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 250
<tb> 24 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> > 20 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> > 250 <SEP> 380 <SEP> > <SEP> 900
<tb> 25 <SEP> 0,
<SEP> 5 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 250
<tb> 26 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 20 <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP> 200
<tb>
(1) Spasmen am Meerschweinchendarm, hervorgerufen durch Acetylcholin in Dosen von 0, 01 bis 0, 001 pg/cm Lösung.
EMI16.2
(6) Speichelfluss bei der Maus, hervorgerufen durch eine subkutane Verabreichung von Pilocarpin-hydrochlorid in einer Dosis von 2 mg/kg.
(7) Dosis, bei der 50% der Versuchstiere innerhalb von 10 Tagen nach der subkutanen bzw. oralen Behandlung eingehen.
<Desc/Clms Page number 17>
Tabelle IV Anticholinergische in vitro-Wirkung von zwei der Verbindungen der Erfindung am isolierten Meerschweinchendarm
EMI17.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> pg/ml <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Tests <SEP> durchschnittliche <SEP> prozentuale <SEP> Abnahme <SEP> der
<tb> Nr.
<SEP> spasmogenen <SEP> Wirkung <SEP> von <SEP> Acetylcholin
<tb> (0, <SEP> 05 <SEP> g/ml <SEP> Bad) <SEP>
<tb> 26 <SEP> 0, <SEP> 00025 <SEP> 3-5 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 00050 <SEP> 5-34 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 00100 <SEP> 6-50 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 00250 <SEP> 4-76 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 00500 <SEP> 4-91 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 0, <SEP> 00050 <SEP> 4-16, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 00100 <SEP> 4-26 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 00250 <SEP> 5-33 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 00500 <SEP> 6-45 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 0100 <SEP> 6-67 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 0250 <SEP> 4-81 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 0500 <SEP> 4-93 <SEP>
<tb>
Tabelle V Anticholinergische in vivo-Wirkung von 2 Verbindungen der Erfindung auf durch Acetylcholin in einer Konzentration von 0,
8% hervorgerufene 8ronchialspasmen beim Meerschweinchen
EMI17.2
<tb>
<tb> Anzahl <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> Zeitdauer <SEP> in <SEP> Minuten <SEP> vor <SEP> dem <SEP> Auftreten <SEP> der <SEP> letalen,
<tb> durch <SEP> Acetylcholin <SEP> verursachten <SEP> Bronchialspasmen
<tb> Quellwasser <SEP> 15 <SEP> 26 <SEP>
<tb> (Kontrolle)
<SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> oral <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> oral
<tb> 100 <SEP> cm <SEP> 3/kg <SEP>
<tb> oral
<tb> 1 <SEP> 102 <SEP> 120 <SEP> 102
<tb> 2 <SEP> 77 <SEP> > <SEP> 600 <SEP> 90 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 40 <SEP> 110 <SEP> > <SEP> 600 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 90 <SEP> > <SEP> 600 <SEP> > <SEP> 600 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 53 <SEP> > <SEP> 600 <SEP> 69 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 44 <SEP> 300 <SEP> 92
<tb> 7 <SEP> 90 <SEP> 77 <SEP> > <SEP> 600 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 102 <SEP> 60 <SEP> 106
<tb> 9 <SEP> 61 <SEP> 240 <SEP> > <SEP> 600 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
Tabelle V (Fortsetzung)
EMI18.1
<tb>
<tb> Anzahl <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> Zeitdauer <SEP> in <SEP> Minuten <SEP> vor <SEP> dem <SEP> Auftreten <SEP> der <SEP> letalen,
<tb> durch <SEP> Acetylcholin <SEP> verursachten <SEP> Bronchialspasmen
<tb> Quellwasser <SEP> 15 <SEP> 26
<tb> (Kontrolle)
<SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> oral <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> oral
<tb> 100 <SEP> cm <SEP> /kg <SEP>
<tb> oral
<tb> 10 <SEP> 81 <SEP> 60 <SEP> > <SEP> 600 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 65 <SEP> 60 <SEP> 170
<tb> 12 <SEP> 40 <SEP> 57 <SEP> 600
<tb> durchschnittliche
<tb> Zeitdauer <SEP> 71 <SEP> > <SEP> 240 <SEP> > <SEP> 347,
<SEP> 4 <SEP>
<tb> Anzahl <SEP> der
<tb> geschützten
<tb> Tiere <SEP> 0/12 <SEP> 3/12 <SEP> 6/12
<tb> prozentualer
<tb> Schutz <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 50
<tb>
Tabelle VI Anticholinergische in vivo-Aktivität in bezug auf den durch subkutane Verabreichung von Pilocarpin in einer Dosis von 2 mg/kg
EMI18.2
EMI18.3
<tb>
<tb> 2
<tb> Anzahl <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> Flächenvergrösserung <SEP> in <SEP> mm <SEP> 2 <SEP> von <SEP> mit <SEP> Speichel <SEP> imprägniertem <SEP> Löschpapier
<tb> nach <SEP> der <SEP> angegebenen <SEP> Behandlung
<tb> Quellwasser <SEP> 26 <SEP> 26 <SEP> 26
<tb> 10 <SEP> cm <SEP> 3/kg <SEP> oral <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> mg/kg <SEP> oral <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> mg/kg <SEP> oral <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> oral
<tb> (Kontrolle)
<tb> 1 <SEP> 322 <SEP> 136 <SEP> 178 <SEP> 10
<tb> 2 <SEP> 302 <SEP> 188 <SEP> 130 <SEP> 14
<tb> 3 <SEP> 250 <SEP> 202 <SEP> 166 <SEP> 6
<tb> 4 <SEP> 314 <SEP> 146 <SEP> 242 <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> 335 <SEP> 242 <SEP> 202 <SEP> 12
<tb> 6 <SEP> 218 <SEP> 168 <SEP> 116 <SEP> 18
<tb> 7 <SEP> 384 <SEP> 228 <SEP> 120 <SEP> 36
<tb> 8 <SEP> 342 <SEP> 182 <SEP> 168 <SEP> 8
<tb> 9 <SEP> 266 <SEP> 212 <SEP> 188 <SEP> 5
<tb> 10 <SEP> 274 <SEP> 134 <SEP> 130 <SEP> 22
<tb> M <SEP> 301 <SEP> 184 <SEP> 164 <SEP> 14
<tb> > % <SEP> -38, <SEP> 9 <SEP> -45, <SEP> 5 <SEP> -95, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 19>
Tabelle VII
EMI19.1
EMI19.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> anticholinergische <SEP> antihistaminische <SEP> antispastische <SEP> Wirkung <SEP> Wirkung <SEP> gegn <SEP> den <SEP> durch <SEP> Pilocarpin <SEP> DL.
<SEP> Haus <SEP>
<tb> in <SEP> vitro-Wirkung <SEP> in <SEP> vitro-Wirkung <SEP> auf <SEP> den. <SEP> hervorgerufenen <SEP> Speichelfluss
<tb> Meerschweinchendarm, <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb> intravenöse <SEP> Verabreichung
<tb> subkutan <SEP> oral <SEP> subkutan <SEP> oral
<tb> Butylscopolamin-bromid <SEP> 0,15 <SEP> > 40 <SEP> 1 <SEP> 1,3 <SEP> 90 <SEP> 570 <SEP> MM
<tb> Prifiniumbromid <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 20 <SEP> 37 <SEP> 340
<tb> Oxapiunjodid <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 1 <SEP> 0,75 <SEP> 0,3 <SEP> 90 <SEP> 86 <SEP> 500
<tb> 26 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 8 <SEP> 0,05 <SEP> 0,09 <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP> 200
<tb> 17 <SEP> 0,001 <SEP> > 20 <SEP> 0,42 <SEP> 0,4 <SEP> 3 <SEP> 35
<tb> 16 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 65 <SEP> 335 <SEP> 1100
<tb> 15 <SEP> 0,
<SEP> 012 <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> U <SEP> 225 <SEP> 300
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 052 <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 33 <SEP> 350 <SEP> 350
<tb> 11 <SEP> 0, <SEP> 013 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> > <SEP> 1800 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 1, <SEP> 68 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 1200 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
(vgl.
Tabelle VII) und ihrer Enantiomeren
EMI20.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> anticholinergische <SEP> antispastische <SEP> antagonistische <SEP> Wirkung <SEP> ÖL, <SEP> Haus <SEP>
<tb> in <SEP> vitro-Wirkung <SEP> in <SEP> vivo-Wirkung <SEP> am <SEP> gegen <SEP> den <SEP> durch <SEP> Pilocarpin
<tb> Meerschweinchenileum <SEP> hervorgerufenen <SEP> Speichelfluss
<tb> (i. <SEP> v.) <SEP> bei <SEP> der <SEP> Maus <SEP> (os) <SEP>
<tb> 15 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 10 <SEP> 290
<tb> (¯)
<tb> Lävoisomeres <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 1, <SEP> 15 <SEP> 35, <SEP> 2 <SEP> 305 <SEP>
<tb> (-)
<tb> Dextroisomeres <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 4, <SEP> 62 <SEP> 375
<tb> (+)
<tb>
EMI20.3
1H-NMR-Spektren wurden bei 60 MHz bestimmt.
Die Angaben erfolgen in folgender Reihenfolge : chemische Verschiebung (in o in bezug zu TMS), Multiplizität (d = Dublett, t = Triplett, m = = Multiplett u. dgl.), Kopplungskonstanten und Integrationswerte der einzelnen Signale.
Die Dünnschichtchromatographie wurde an Platten mit Kieselgel 60 (0, 25 mm, F2 c,, Merck) duchgeführt. Die Flecken wurden mit UV-Licht der Wellenlängen 254 oder 366 nm oder mit Joddampf ermittelt. Chromatographische Säulen wurden, sofern nichts anderes angegeben ist, mit Kieselgel 60 (Merck 70 bis 230 mesh) hergestellt. Die Ausbeuten wurden für die analytisch reinen Produkte in bezug auf den theoretischen Wert berechnet. Die in Klammern angegebenen Zahlen beziehen sich auf die in Tabelle II angegebenen Verbindungsnummern.
Beispiel 1
1-(2-Pyridyl)-4-(2-pyrrolidinoäthyl)-piperazin-trihydrochlorid (3)
Ein Gemisch aus 12 g (0, 074 Mol) 1-(2-Pyridyl)-piperazin, 10,2 g (0, 074 Mol) Kaliumcarbonat und 10, 0 g (0, 074 Mol) N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin in 80 ml Xylol wird etwa 10 h unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Es fällt das Trihydrochlorid aus, das bis zum Erhalt eines reinen Produkts umkristallisiert wird.
Fp. : 294 bis 296 C (aus Methanol).
Rf-Wert = 0,33 (MeOH-konz.NH4OH 97: 3).
EMI20.4
:Cl" (AgNO3) : ber. 28, 76%, gef. 28, 85%.
Ausbeute : 22%.
Beispiel 2 1- (2-Pyridyl)-4-(2-piperidinoäthyl)-piperazin-trihydrochlorid (4) Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, mit der Abänderung, dass Diäthylenglykol-
EMI20.5
(2-Chloräthyl) -piperidin290 C (aus EtOH-MeOH 1 : 1).
Ru-vert = 0, 56 (MeOH-Et3N 9 : 1).
IR Spektrum (Nujol) max max 2460,2380, 1640,1625, 1440,1290, 1135,975, 760 cm Cl' (AgNO3): ber. 27, 71%, gef. : 27, 61%.
Ausbeute : 20%.
<Desc/Clms Page number 21>
Beispiel 3 1- (2-Pyridyl)-4-(3-piperidinopropyl)-piperazin-trihydrochlorid) (14)
Diese Verbindung wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 und 2 erhalten, wobei aber Toluol und N-(3-Chlorpropyl)-piperidin verwendet werden. Das als Produkt erhaltene l- (2-Pyridyl)- -4-(3-piperidinopropyl)-piperazin-trihydrochlorid (14) weist einen Fp. von 266 bis 2680C (aus MeOH-i-PrOH 1 : 4) auf.
Ru-vert = 0,17 (AcOEt-Et3N 9 : 1).
IR-Spektrum (Nujol) : 2640,2550, 2460,1640, 1620,1290, 770 cm H-NMR-Spektrum (DMSO d-6/D20 70 : 30) :
EMI21.1
6 (m ;Ausbeute : 45%.
Beispiel 4
EMI21.2
Eine Lösung von 41, 1 g (0, 3 Mol) 3, 4-Methylendioxyanilin in 270 ml Chloroform mit einem Gehalt an 90 ml einer 20%igen Natriumhydrocydlösung wird bei etwa-10 C mit 38, 1 g (0, 3 Mol)
EMI21.3
Raumtemperatur kommen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen festen, purpurfarbenen Rückstand, aus dem das gewünschte Produkt abgetrennt und mit Diisopropyläther umkristallisiert wird.
Fp. : 116 bis 117 C Ru-vert = 0, 26 (Toluol-AcOEt 9 : 1).
EMI21.4
: ber. 15, 6%,Ausbeute : 65%.
C19 H22 N403 (MG = 354, 40)
EMI21.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> 15, <SEP> 81 <SEP> (%)
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 36 <SEP> 15, <SEP> 75 <SEP> (%)
<tb>
c) Das gemäss Abschnitt b) hergestellte Propionamid wird schliesslich mit AlLiH, in Tetrahydrofuran auf übliche Weise reduziert. Das in Form eines dichten Öls anfallende rohe Reaktionsprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Petroläther-Essigsäureäthylester-Äthylamin 80: 10: 10) Man erhält das gewünschte Produkt (22).
Fp. : 91 bis 92 C,
Rf-Wert = 0,19 (Petroläther-Essigsäureäthylester-Et3N3 8:1:1).
IR-Spektrum (Nujol) "max : 3340, 3310,1595, 1500, 1480,1440, 1315,1250, 1235,1210, 1170,1050, 930,780 cm
1H-NMR-Spektrum (CDCI : 1, 03 (d, J = 5 Hz; 3H); 2,20-3,13 (m; 7H); 3,30-3,63 (m ; 4H) ; 4, 13 (erweitertes s; 1H); 5,77 (s: 2H); 5,97 (d, J1 = 8 Hz, j2 =2 Hz; 1H); 6,20 (d, J = 2 Hz ; IH) ; 6, 33 -6,70 (m: 3H); 7,13 - 7,55 (m; 1H), 8,00-8,20 (mj 1H).
<Desc/Clms Page number 22>
Ausbeute : 50%.
Beispiel 5
EMI22.1
es und dampft unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird der Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol und konzentriertem Ammoniak im Verhältnis 95 : 5 unterworfen. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines Öls, das nach einigen Stunden erstarrt.
Fp. : 60 bis 62 C (aus Diisopropyläther).
Picrat : Fp. 235 bis 237 C (aus Methanol).
Rf-Wert = 0, 21 (MeOH-NH40H 9, 5 : 0, 5).
IR-Spektrum (Nujol) imax : 3240, 2780, 2760, 1445, 1325, 1300, 1140, 1125, 1105, 865, 770 cm.
Ausbeute : 48%. b) Das gemäss Abschnitt a) hergestellte monosubstituierte Piperazin (7, 3 g, 0, 037 Mol) wird mit 5, 85 g (0, 037 Mol) 2-Brompyridin in 75 ml 1-Pentanol in Gegenwart von 4 g (0, 038 Mol) Natriumcarbonat vermischt. Nach 10stündigem Kochen wird das Gemisch gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält die Verbindung Nr. 4, die mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch ist (Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt, Rf-Wert, IR-Spektrum).
Ausbeute : 75%.
Beispiel 6
EMI22.2
Ein Gemisch aus 15, 0 g (0,92 Mol) 1-(2-Pyridyl)-piperazin, 16,7 g (0,092 Mol) Äthyl-2-brompropionat und 12, 7 g (0, 092 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml wasserfreiem Äthanol wird etwa 3 h unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält das gewünschte Produkt.
Fp. : 130 bis 1320C (0, 01 Torr).
Rf-Wert = 0, 37 (aus Essigsäureäthylester).
IR-Spektrum (Reinsubstanz) : 1730,1600, 1490, 1440,1320, 1250,1160, 985, 780 cm
Ausbeute : 78%. b) 1- (2-PYridyl-4-(2-hydroxy-1-methyläthyl)-piperazin
Eine Lösung von 15, 0 g (0, 057 Mol) des vorstehend erhaltenen Esters in 70 ml Tetrahydrofuran wird langsam unter einer inerten Atmosphäre zu einer Suspension von 2, 2 g (0, 057 Mol) LiAlH 4 in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Material auf übliche Weise zersetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man das gewünschte Produkt.
Fp. : 62 bis 64 C (aus Diisopropyläther).
Rf-Wert = 0, 30 (aus Essigsäureäthylester).
EMI22.3
(Nujol) Ausbeute : 80%. c) 1- (2-Pyridyl)-4-(2-brom-1-methyläthyl)-piperazin
Der gemäss Abschnitt b) hergestellte Alkohol (30 g; 0,136 Mol) wird mit 40 ml Chloroform verdünnt und tropfenweise zu 15 ml Phosphortribromid gegeben. Das Gemisch wird etwa 2 h auf 600C erwärmt. Anschliessend wird das Gemisch unter 0 C abgekühlt. Das überschüssige Reagens wird mit Wasser zersetzt. Das Gemisch wird alkalisch gemacht. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Chloroform extrahiert. Die gesamte vereinigte organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält als Rückstand ein gelbes festes Material,
<Desc/Clms Page number 23>
das nach Umkristallisation die Verbindung c) ergibt.
Fp. : 50 bis 51 C (aus n-Hexan).
EMI23.1
54Ausbeute : 42%. d) Eine Suspension von 12, 0 g (0, 079 Mol) 1-Adamantylamin in 250 ml Dimethylformamid wird hergestellt. 21, 9 ml (0, 58 Mol) Triäthylamin werden zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 500C erwärmt. Die warme Lösung wird innerhalb von 3 h mit 18, 0 (0,063 Mol) 1-(2-Pyridyl)- -4-(2-brom-1-methyläthyl)-piperazin versetzt und etwa gleich lang bei dieser Temperatur belassen.
Sodann wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert.
Die Ätherphase wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und sodann eingedampft. Als Rückstand erhält man ein rohes öliges Produkt, das säulenchromatographisch (Tetrahydrofuran-Diisopropyläther-Et 3 N 50 : 40 : 10) gereinigt wird. Bei der Verbindung Nr. 26 handelt es sich um ein Öl, das nach längerem Stehenlassen erstarrt.
Fp. : 67 bis 68 c (aus n-Hexan).
Rf-Wert = 0, 22 (aus Essigsäureäthylesster-Et3 N 9 : 1).
EMI23.2
1590, 1480,Tripicrat : Fp. 185 C (aus Äthanol).
Ausbeute : 35%.
Beispiel 7 1-Phenyl-4- (2-morpholinoäthyl)-2-methylpiperazin (9)
Gemäss Beispiel 1 wird N-(2-Chloräthyl)-morpholin mit 1-Phenyl-2-methylpiperazin umgesetzt.
Das Trihydrochlorid weist einen Fp. von 288 bis 290 C auf (aus Methanol).
Rf-Wert = 0,63 (MeOH-konz.NH4 OH 97: 3).
IR-Spektrum (Nujol) : 2420 1500,1405, 1265,1060, 770,695 cmH-NMR-Spektrum [D2O;max (CH3)3Si(CD2)2COONa]:
1, 05 (d, J = 6 Hz; 3H); 2,70 -4,20 (m; 19H); 7,47 (s; 5H).
Ausbeute : 32%.
Beispiel 8
EMI23.3
Eine Lösung von 9, 9 g (0, 1 Mol) Hexamethylenimin in Toluol wird auf etwa 5 C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 13, 3 g (0,05 Mol) 2-(4-Benzylpiperazino)-propionylchlorid versetzt. Sodann lässt man die Temperatur ansteigen und erwärmt das Gemisch etwa 30 min auf den Siedepunkt.
Nach Abkühlen wird das Amin-hydrochlorid entfernt und das Filtrat eingedampft.
EMI23.4
EMI23.5
<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 90 <SEP> 9, <SEP> 48 <SEP> 12, <SEP> 75 <SEP> (%)
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 06 <SEP> 9, <SEP> 54 <SEP> 12, <SEP> 64 <SEP> (%)
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 65%.
<tb>
b) N-Benzyl-N'- (l-methyl-2-hexamethyleniminoäthyl)-piperazin Eine Lösung von 10 g (0, 03 Mol) des vorstehend erhaltenen Amids in 100 ml Toluol wird
<Desc/Clms Page number 24>
langsam zu einer Toluollösung von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (11,2 ml einer 70%igen Lösung, 0, 04 Mol) gegeben. Die Lösung wird bis zum vollständigen Verschwinden des Amids (dünnschichtchromatographische Prüfung) auf den Siedepunkt erwärmt. Sodann wird das Produkt mit Wasser zersetzt und filtriert.
Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene ölige Rückstand wird säulenchromatographisch (MeOH-AcOEt-NH4OH 75 : 22, 5 : 2, 5) gereinigt.
Man erhält ein blassgelbes Öl mit einem Re-Wert von 0,37 (MeOH-AcOEt-NH4OH 75: 22,5 : 2,5) IR-Spektrum (CHCl3) #max: 2920, 2800,1490, 1455, 1010, 700 cm.
Trimaleat (25) : Fp. 121 bis 123 C (aus Me2CO).
Tripicrat : Fp. 187 bis 191 C (Zersetzung aus Äthanol).
EMI24.1
azin gemäss dem Verfahren von R. Boltzly u. Mitarb., [J. A. C. S., Bd. 66 (1944), S. 263] erhalten.
Das debenzylierte Produkt fällt als destillierbares Öl an.
Kp. : 99 bis 102 C (0, 05 Torr).
EMI24.2
EMI24.3
<tb>
<tb> 15 <SEP> (MeOH-konz. <SEP> NH40H <SEP> 9, <SEP> 5 <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 5).C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 92 <SEP> 4. <SEP> 87 <SEP> 18, <SEP> 44 <SEP> (%)
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 44, <SEP> 17 <SEP> 4, <SEP> 74 <SEP> 18, <SEP> 43 <SEP> (%)
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 82%.
<tb>
d) Das vorstehend hergestellte monosubstituierte Piperazin wird mit 2-Brompyridin in 1-Pentanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat gemäss Beispiel 5 umgesetzt. Das Produkt, nämlich 1-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleniminoäthyl)-piperazin wird säulenchromatographisch
EMI24.4
IR-Spektrum (Nujol) #max: 1600, 1565, 1485, 1440, 1315, 1250, 1160,1140, 980, 770, 730 cm.
H-NMR-Spektrum (CDClg) : 1, 05 (d, J = 6 Hz ; 3H) ; 1, 60 (erweitertes s ; 8H) ; 2, 15
EMI24.5
93 (m ; 11H) ; 3. 30-3, 67 (m ; 4H) ; 6, 33-6, 70 (m ;Ausbeute : 65%.
Beispiel 9
EMI24.6
mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das Amid vom Fp. 130 bis 132 C (aus Toluol).
EMI24.7
EMI24.8
<tb>
<tb> 1C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 51 <SEP> 7, <SEP> 74 <SEP> 23, <SEP> 91 <SEP> (%)
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 13 <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP> 23, <SEP> 66 <SEP> (%)
<tb>
<Desc/Clms Page number 25>
Ausbeute : 47%. b) Das vorstehend erhaltene Amid ergibt nach Reduktion mit AlLiH, in Diäthyläther die Verbindung 1 als Rohprodukt, das säulenchromatographisch (MeOH-konz. NHOH 98 : 2) gereinigt wird.
EMI25.1
Fp. 89 bis 91 C H-NMR-Spektrum (CDClg) : 0,70-1,10 (m; 3H); 2,1-3,1 (m; 7H); 3, 1 4. 1 (m ; 6H) ; 6, 33-6, 77 (m ; 2H) ; 7, 17-7, 63 (m ; 1H) ; 7, 97-8, 27 (m ; 1H).
Tripicrat : Fp. 223 bis 226 C (Zersetzung, aus Äthanol).
Ausbeute : 29%.
Beispiel 10
EMI25.2
gemäss dem Verfahren von B. W. Horron [J. A. C. S., Bd. 77 (1955), S. 753] hydriert. Das rohe, debenzylierte Produkt wird säulenchromatographisch (MeOH-Et 3 N 95 : 5) gereinigt. Man erhält ein sirupöses Öl.
Rf-Wert=0,39 (MeOH-konz.HN4Oh95:5).
IR-Spektrum (Reinsubstanz) : 3300, 2920,2850, 2820, 2640. 1440. 1370, 1270,1200, 1165,1140, 1130 cm.
Das Dihydrochlorid weist einen Fp. von 2580C (Zersetzung) auf.
EMI25.3
77%,15, 7 g (0, 066 Mol) des vorstehend erhaltenen Amids werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer Suspension von 3, 8 g (0, 1 Mol) AlLiH. in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 4stündigem Sieden und üblicher Aufarbeitung erhält man ein Produkt, das mit dem Produkt von Beispiel 8 identisch ist (Kp., Rr-Wert, IR-Spektrum, Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt des Dipicrats).
Ausbeute : 43%. c) Das vorstehend erhaltene monosubstituierte Piperazin wird unter den Bedingungen von Beispiel 8 mit 4-Brompyridin umgesetzt. Bei der Verbindung 1-(4-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleniminoäthyl)-piperazin in roher Form handelt es sich um ein rötliches Öl, das säulenchromatographisch (MeOH-AcOEt-Et3 N 50 : 40 : 10) gereinigt wird, wodurch man ein blassgelbes Öl erhält.
EMI25.4
= 6 Hz ; 2HL
Das Tripicrat weist einen Fp. von 196 bis 198 C (Zersetzung, Äthanol) auf.
Ausbeute : 45%.
Die in Essigsäureäthylester gelöste Base wird mit einer äquimolaren Menge an Maleinsäure behandelt, wodurch man das entsprechende Maleatsalz erhält.
EMI25.5
<Desc/Clms Page number 26>
Beispiel 11 1- (2-Pyridyl)-4- (l-methyl-2-hexamethyleniminoäthyl)-piperazin-methjodid (16) a) N, N-Hexamethylen-2- [4- (2-pyridyl)-piperazino]-propionamid
Eine Lösung von 23, 9 g (0, 1 Mol) des gemäss Beispiel 10 erhaltenen N, N-Hexamethylen-2- (1-pi- perazinyl)-propionamids in 300 ml n-Butanol wird mit 15, 8 g (0, 1 Mol) 2-Brompyridin in Gegenwart von 13, 8 g (1 Mol) Kaliumcarbonat behandelt. Nach Kochen bis zur Beseitigung der Reaktionsteilnehmer (dünnschichtchromatographischer Nachweis mit Essigsäureäthylester) wird das Gemisch filtriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene gelbe ölige Rückstand wird aus Petrol- äther kristallisiert.
Fp. : 110 bis 111 C (aus Diisopropyläther).
EMI26.1
EMI26.2
<tb>
<tb> 0, <SEP> 16 <SEP> (AcOEt).C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 32 <SEP> 8, <SEP> 92 <SEP> 17, <SEP> 71 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 68,15 <SEP> 8,77 <SEP> 17,65
<tb>
EMI26.3
bis 7,63 (m; 1H) ; 8, 17-8, 37 (m ; 1H).
Ausbeute : 38%. b) Die vorstehend erhaltene Verbindung wird mit AlLiH, in Tetrahydrofuran zu l- (2-Pyridyl)- -4-(1-methyl-2-hexamethyleniminoäthyl)-piperazin reduziert. Man erhält ein identisches Produkt wie in Beispiel 8 (Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt, R-Wert, IR-Spektrum). 7, 0 g (0, 023 Mol) dieses substituierten Piperazins werden in 50 ml Acetontril gelöst und tropfenweise mit 2, 3 g (0, 023 Mol) Jodmethan behandelt. Nach etwa 10minütigem Rühren kristallisiert das quaternäre Ammoniumsalz aus.
Fp. : 187 bis 189 C (Zersetzung ; aus Äthanol).
EMI26.4
6%,Ausbeute : 71%.
Beispiel 12 1- (2-Pyridyl)-4-(1-metrhyl-2-piperidinoäthyl)-piperazin (10) a) N- (2-Brompropionyl)-piperidin
73, 3 g (0, 91 Mol) Piperidin werden in-400 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird auf-10 C gekühlt. Sodann werden tropfenweise 45, 3 ml (0, 45 Mol) 2-Brompropionylbromid zugesetzt, wobei man innerhalb von 3 h die Temperatur nicht über -5OC steigen lässt. Das Gemisch wird weitere 4 h gerührt, wobei man die Temperatur ansteigen lässt. Anschliessend wird das Gemisch filtriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt siedet bei 102 C (0, 3 Torr).
IR-Spektrum (Reinsubstanz) v : 2940. 2860. 1650. 1450,1380, 1260,1140, 1020 cm
Das Produkt stellt eine Haut und Schleimhäute stark reizende Flüssigkeit dar.
Ausbeute : 50%. b) Das vorstehende Produkt wird gemäss Beispiel 4 mit 1- (2-Pyridyl) -piperazin kondensiert.
Man erhält 2- [N'- (2-Pyridyl)-piperazinyl]-propionylpiperidinamid, das in Form des Dimaleats gereinigt wird.
Fp. : 141 bis 144 C (aus Me2 CO).
Rf-Wert = 0, 65 (CHCl3-MeOH 90 : 10).
Ausbeute : 20%.
EMI26.5
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
H-NMR-Spektrum (CDClg) : 1, 05 (d, J = 6 Hz ; 3H) ; 1, 45 (erweitertes s ; 6H) j 1, 85 bis 3,0 (m; 11H); 3,0 -3,7 (m; 4H) ; 6. 37-6, 73 (in ;
2H) ; 7, 20-7, 60 (m ; 1H) ; 8, 03-8, 23 (m ; 1H).
Ausbeute : 22%.
Beispiel 13
1-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoäthyl)-piperazin-methjodid (11)
Eine Lösung von 7, 0 g (0, 024 Mol) 1-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoäthyl)-piperazin das gemäss Beispiel 12 hergestellt worden ist, in 70 ml Acetonitril wird langsam mit 3, 4 g (0, 024 Mol) Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 h gerührt und sodann einige Stunden bei etwa 2 C stehengelassen, wobei das quaternäre Ammoniumsalz kristallisiert.
Fp. : 185 bis 187 C (aus Äthanol).
EMI27.2
: ber. : 29, 49%.7, 97-8, 17 (m ; 1H).
Ausbeute : 66%.
Beispiel 14 1- (2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoäthyl)-piperazin-dimethjodid (12) 3, 0 g (0,01 Mol) 1-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoäthyl)-piperazin das gemäss Beispiel 12 hergestellt worden ist, werden mit 2, 95 g (0, 021 Mol) Methyljodid und 30 ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird 12 h in einem verschlossenen Rohr aus korrosionsbeständigem Stahl auf 100 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Flüssigkeit eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird umkristallisiert.
EMI27.3
:Ausbeute : 35%.
Beispiel 15
EMI27.4
erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Salz abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert.
Kp. : 133 bis 1360C (0, 02 Torr).
Dihydrochlorid : F. 254 bis 256 C (aus Methanol).
EMI27.5
OH 9, 5Ausbeute : 60%. b) Eine Lösung von 6, 7 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Äthanol wird zu 10, 7 g (0, 04 Mol) des gemäss Abschnitt a) hergestellten Piperazins gegeben. Das gesamte Gemisch wird etwa 30 h unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird auf 1/3 seines Volumens eingeengt. Nach Zugabe von Diäthyläther fällt ein weisser Feststoff aus, der gewonnen und umkristallisiert wird. Das erhaltene Produkt, nämlich N-(2-Piperidinoäthyl)-piperazin, ist mit dem Produkt von Beispiel 5 identisch (Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt, Dünnschichtchromatographie, IR-Spektrum).
Ausbeute : 50%.
Das mit 2-Brompyridin gemäss Beispiel 5 behandelte Produkt ergibt das identische Trihydrochlorid wie im Verfahren von Beispiel 2, wie sich aus dem Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt,
<Desc/Clms Page number 28>
Rf-Wert und IR-Spektrum ergibt.
Ausbeute : 55%.
Beispiel 16
EMI28.1
erstarrt beim Stehenlassen über Nacht.
Fp. : 86 bis 88 C (aus n-Hexan).
EMI28.2
: 0. 19 (CgHg-MeOH 75 :Ausbeute : 40%.
Beispiel 17
EMI28.3
Ein Gemisch aus 18, 9 g (0, 112 Mol) 1- (2-Pyridyl) -piperazin, 15, 5 g (0, 112 Mol) Kaliumcarbonat und 10, 0 g (0, 112 Mol) 2-Chlorpropionitril in 100 ml 1-Butanol wird etwa 9 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man ein kristallines Material.
EMI28.4
:Ausbeute : 37%.
C12 H16 N4 (216, 28) :
EMI28.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 64 <SEP> 7, <SEP> 46 <SEP> 25, <SEP> 95 <SEP> (%)
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 61 <SEP> 7, <SEP> 44 <SEP> 25, <SEP> 87 <SEP> (%)
<tb>
b) Das erhaltene Nitril wird mit AILiH4 in Tetrahydrofuran auf übliche Weise zu 1- (2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-aminoäthyl)-piperazin reduziert. Das Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 9 identisch, wie sich aus dem Schmelzpunkt, dem Mischschmelzpunkt, dem Rf-Wert und dem IR-Spektrum ergibt.
Ausbeute : 64%.
Beispiel 18
EMI28.6
Man erhält das Produkt in Form eines Öls durch Umsetzung von 2-Chlorbutyrylchlorid mit Hexamethylenimin gemäss dem Verfahren von Beispiel 12.
Kp. : 130 bis 1310C (0,3 Torr).
RcWert : 0, 44 (AcOEt).
IR-Spektrum (Reinsubstanz) #max max 2920,2860, 1655,1440, 1380, 1200, 1175,
910 cm'.
Cl (Schoeninger) : ber. 17, 4%, gef. 17, 5%.
Ausbeute : 46%.
EMI28.7
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
EMI29.2
<tb>
<tb> N-Hexamethylen-2- <SEP> [4- <SEP> (2-pyridyl)-l-piperazinyl]-butyramidC <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 05 <SEP> 9, <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 95 <SEP> (%)
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 10 <SEP> 9, <SEP> 22 <SEP> 16, <SEP> 90 <SEP> (%)
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 35%.
<tb>
c) Das vorstehend erhaltene Butyramid wird mit AlLiH4 in Tetrahydrofuran auf übliche Weise reduziert. Man erhält die Verbindung 23, die säulenchromatographisch (Petroläther-Et3N
EMI29.3
: 10)IR-Spektrum (Reinsubstanz) v max 2920, 2820, 1600,1560, 1485, 1440, 1385, 1320, 1250, 1165,1150, 990,780 cm.
H-NMR-Spektrum (CDClg) : 0, 73-1, 13 (m; 3H); 1,13 - 1,80 (m; 10H);
2, 00-3,07 (m; 11H); 3,27-3,60 (m; 4H) ; 6, 33-6, 70 (m ; 2H) ; 7, 07 - 7, 60 (m ; 1H) j
EMI29.4
27 (m ; 1H).Ausbeute : 68%.
Durch Behandlung mit 3 Mol Maleinsäure in Essigsäureäthylester erhält man das Trimaleat.
Fp. : 115 bis 117 C (Zersetzung, aus Äthanol).
Ausbeute : 90%.
Beispiel 19
EMI29.5
(l-äthyl-2-hexamethyleniminoäthyl)-piper azin-methjodidAusbeute : 92%.
Beispiel 20 1- (2-Pyridyl)-4-(2-piperidinoäthyl)-piperazin-trihydrochlorid (4) a) 1- (2-Piperidinoäthyl)-4-(äthoxycarbonyl)-piperazin
Durch Umsetzung von 11, 05 g (0,05 Mol) 1-(Äthoxycarbonyl)-4-(2-chloräthyl)-piperazin, 4, 3 g (0, 05 Mol) Piperidin und 7, 0 g (0, 05 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml Äthanol unter Kochen bis zum Verschwinden der Reaktionsteilnehmer dünnschichtchromatographischer Nachweis (Methanol) erhält man ein mit dem Produkt von Beispiel 15 identisches Produkt, wie sich aus dem Siedepunkt, Schmelzpunkt und dem Mischschmelzpunkt des Dihydrochlorids, dem Rc-Wert und dem IR-Spektrum ergibt.
Ausbeute : 73%. b) Durch alkalische Verseifung gemäss Beispiel 15 und durch Kondensation mit 2-Brompyridin gemäss Beispiel 8 unter anschliessender Behandlung mit HCl erhält man als Produkt das Trihydro-
EMI29.6
IR-Spektrum ergibt.
Beispiel 21
EMI29.7
methylen-2-chlorpropionamid [erhalten durch Umsetzung von Hexamethylenimin und 2-Chlorpropionylchlorid in Analogie zum Verfahren von Beispiel 18, das die Herstellung des Butyrylhomologen beschreibt.
Kp. : 103 bis 104 C (0, 2 Torr).
RcWert : 0, 56 (AcOEt).
Cl (Schoeninger): ber. 18,69%, gef. 18,69%.
<Desc/Clms Page number 30>
IR-Spektrum (Reinsubstanz) : 2920, 2840, 1650, 1450,1430, 1370,1190, 1165,1065, 630 cm- versetzt. Nach 4stündigem Kochen und anschliessendem Abkühlen wird das Salz abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das erhaltene Produkt wird säulenchromatographisch (MeOH-Et2 N 95 : 5) gereinigt. Das Produkt ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 10 (Rr-Wert, IR-Spektrum, Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt des Dihydrochlorids).
Ausbeute : 57%. b) N- (1-Methyl-2-hexamethyleniminoäthyl)-piperazin
Das vorstehend erhaltene Amid wird gemäss Beispiel 10 mit AlLiH, reduziert. Man erhält ein entsprechendes Produkt wie in Beispiel 8 (Siedepunkt, Rr-Wert, Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt des Dipicrats).
Ausbeute : 40%.
Dieses monosubstituierte Piperazin wird gemäss Beispiel 8 mit 2-Brompyridin umgesetzt.
Das erhaltene Produkt (15) ist identisch mit dem Produkt im genannten Beispiel (Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt, Rf-Wert, IR-Spektrum).
Ausbeute : 71%.
Beispiel 22
1-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-diisopropylaminoäthyl)-piperazin (19) a) 2-Chlorpropionsäure-diisopropylamidsäure
Durch Umsetzung von 2-Chlorpropionylchlorid mit Diisoproylamid unter den Bedingungen von Beispiel 18 erhält man das Produkt.
Kp. : 87 bis 880C (0, 1 Torr).
RcWert : 0, 67 (Methanol).
EMI30.1
gemäss dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt.
Fp. : 101 bis 1040C (aus Et20).
EMI30.2
EMI30.3
<tb>
<tb> : <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> (AcOEt).C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 88 <SEP> 9, <SEP> 50 <SEP> 17, <SEP> 59 <SEP> (%)
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 68 <SEP> 9, <SEP> 56 <SEP> 17, <SEP> 60 <SEP>
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 18%.
<tb>
EMI30.4
graphisch (Petroläther-Et3 N 90 : 10) gereinigt wird.
Fp. : 39 bis 41 C.
EMI30.5
bis 8, 23 (m ; 1H).
Ausbeute : 96%.
Beispiel 23
1-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-diisopropylaminoäthyl)-piperazin-methjodid (20)
Das im vorstehenden Beispiel erhaltene Produkt ergibt durch Behandlung mit Methyljodid analog Beispiel 11 das gewünschte quaternäre Ammoniumsalz.
<Desc/Clms Page number 31>
EMI31.1
:1H) ; 8, 03-8, 23 (m ; 1H).
Ausbeute : 18%.
Beispiel 24
EMI31.2
von Beispiel 6 ist. Dieses Zwischenprodukt ergibt gemäss den Verfahren des Beispiels 8 oder 10 das gewünschte Produkt, wobei man an Stelle von 4-Brompyridin 2-Brompyridin verwendet. Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 8 (Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt, Rf-Wert, IR-Spektrum).
Ausbeute : 27%.
Beispiel 25 1- (2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-morpholinoäthyl)-piperazin (5) a) 2-Propionsäure-morpholid
Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 2-Brompropionylchlorid mit Morpholin unter den Bedingungen von Beispiel 12 hergestellt.
Kp. : 115 bis 120 C (0, 1 bis 0, 2 Torr).
EMI31.3
IR-Spektrum (Reinsubstanz) v max 2860, 1660,1470, 1440,1280, 1260, 1125,
1040 cm.
Das Produkt erweist sich gegenüber Haut und Schleimhäuten als sehr reizend.
Ausbeute : 54%. b) 2- [N'- (2-Pyridyl)-piperazin]-propionsäure-morpholid Die gemäss Abschnitt a) hergestellte Verbindung wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 12
EMI31.4
(2-Pyridyl) -piperazinDimaleat : Fp. 150 bis 152 C (aus Äthanol).
Ausbeute : 50%. c) Durch Reduktion der gemäss Abschnitt b) hergestellten Verbindung mit AlLiH, erhält man das gewünschte Produkt.
EMI31.5
:Ausbeute : 86%.
Beispiel 26
EMI31.6
jodid in Acetonitril behandelt. Man erhält das gewünschte Methjodid.
Fp. : 193 bis 1950C (Zersetzung, aus EtOH-MeOH 2: 1).
Ru-vert : 0, 17 (Methanol).
IR-Spektrum (Nujol) v max 1590,1480, 1440,1320, 1260, 1120,790 cm
<Desc/Clms Page number 32>
EMI32.1
0, 94Ausbeute : 35%.
Beispiel 27
EMI32.2
(2-diäthylaminoäthyl)-piperazin-dihydrochlorid (7)(m ; 4H).
Ausbeute : 20%.
Beispiel 28
EMI32.3
Morpholin erhalten.
Fp. : 111 bis 1120C (1, 5 Torr).
EMI32.4
von Triäthylamin gemäss dem Verfahren von Beispiel 12 kondensiert.
Fp. : 105 bis 1070C (aus Diisopropyläther).
Rr-Wert : 0. 23 (AcOEt-Toluol 9 : 1).
IR-Spektrum (Nujol) v max 1640,1600, 1430,1365, 1265, 1245,1225, 1155,1140, 1105, 755,690 cm
Ausbeute : 59%. c) Die Reduktion des Amids gemäss Abschnitt b) wird mit AlLiH 4 durchgeführt. Das rohe 1-Phenyl-4-(1-methyl-2-morpholinoäthyl)-piperazin wird gemäss dem Verfahren von W. C. Still und Mitarb. [J. Org. Chem., Bd. 43 (1978), S. 2923] gereinigt.
EMI32.5
: 55Ausbeute : 32%.
Beispiel 29
EMI32.6
a) N-Cyclohexyl-2-chlorpropionamid Kp. : 115 bis 117 C (1, 2 Torr).
Fp. : 99 bis 101 C.
Rf-Wert : 0, 40 (Toluol-AcOEt).
IR-Spektrum (Nujol) v max 3280,3080, 1660,1565, 1230,1000, 680 cm.
Cl (Schoeninger) : ber. 18, 7%, gef. 18, 7%.
Ausbeute : 88%.
<Desc/Clms Page number 33>
EMI33.1
EMI33.2
<tb>
<tb>
[4- <SEP> (2-pyridyl)-1-piperazinyl]-propionamidC <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 32 <SEP> 8, <SEP> 92 <SEP> 17, <SEP> 71 <SEP> (%)
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 24 <SEP> 8, <SEP> 82 <SEP> 17, <SEP> 58 <SEP> (%)
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 21%.
<tb>
c) 1- (2-Pyridyl)-4- (l-methyl-2-cyclohexylaminoäthyl)-piperazin
Diese Verbindung wird durch Säulenchromatographie (Petroläther-CH Cl2-Et3N 50:40:10) gereinigt. Das Produkt wird in Form eines dicken farblosen Öls erhalten.
EMI33.3
Ausbeute : 43%.
Die erhaltene Base wird mit 2 Mol Maleinsäure behandelt, wodurch man das Dimaleat erhält.
Fp : 169 bis 171 C (aus Äthanol).
EMI33.4
r-Wert: 0,36 (Petroläther-CH2Cl2-Et3N3, 30-3, 70 (m ; 4H) ; 6, 13 (s, 4H) ; 6, 47 - 7. 07 (m ; 2H) ; 7, 30-7, 73 (m ; 1H) ; 7, 97-8, 20 (m ; 1H) ; 9, 75 (erweitertes s ; 4H).
Ausbeute : 68%.
Beispiel 30 1- (2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoäthyl)-piperazin-methobromid (13)
3, 0 g (0,01 Mol) 1-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidionäthyl)-piperazin werden gemäss Beispiel 12 mit 1, 2 g (0, 01 Mol) Bromäthan in 20 ml Aceton etwa 3 h bei 80 bis 90 C in einem verschlossenen Rohr umgesetzt. Die erhaltene Lösung wird eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird wiederholt mit Diäthyläther gereinigt.
Fp. : 169 bis 172 C.
IR-Spektrum (Nujol) #max: 1590,1560, 1440,1315, 1240,980, 780 cm-
Ausbeute : 90%.
Beispiel 31
1-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-n-hexylaminoäthyl)-piperazin-maleat (21)
Gemäss Beispiel 25 werden folgende Produkte erhalten : a) N-n-Hexyl-2-chlorpropionamid
Kp. : 105 C (0, 2 Torr).
Fp. : etwa 16 bis 17 C IR-Spektrum (Reinsubstanz) v max 3280,2920, 2860, 1660, 1550,1465, 1460, 1450,1375, 1220 cm.
Cl (Schoeninger) : ber. 18, 5%, gef. 18, 7%.
Ausbeute : 89%. b) N-n-Hexyl-2-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-propionamid Ölige Flüssigkeit.
EMI33.5
Auch als Dimaleat identifiziert : Fp. : 131 bis 132 C.
Rf-Wert : 0, 47 (AcOEt-Et3N 9 : 1).
<Desc/Clms Page number 34>
EMI34.1
EMI34.2
<tb>
<tb> H38 <SEP> N409 <SEP> (550, <SEP> 60).C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 71 <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> 10, <SEP> 18 <SEP> (%)
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 59 <SEP> 6, <SEP> 80 <SEP> 10, <SEP> 23 <SEP> (%)
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 39%.
<tb>
c) 1- (2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2n-hexylaminoäthyl)-piperazin
Durch säulenchromatographische Reinigung (AcOEt-Petroläther-Et3 N 50 : 40 : 10) erhält man das Produkt in Form eines Öls.
EMI34.3
: 0, 22 (AcOEt-Petroläther-EtgN 5 : 4 :Ausbeute : 76%.
Tripicrat : Fp. 167 bis 1690C (aus Äthanol).
0, 01 Mol der Base wird mit 0, 03 Mol Maleinsäure in Essigsäureäthylester behandelt. Man erhält das Maleat.
EMI34.4
:Ausbeute : 69%. b) N- (1-Adamantyl)-2-[4-(2-pyridyl)-piperazino]-propionamid
Durch säulenchromatographische Reinigung (Essigsäureäthylester) erhält man folgendes Produkt : Fp. : 137 bis 139 C.
EMI34.5
EMI34.6
<tb>
<tb> : <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> (AcOEt).C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 70 <SEP> 8, <SEP> 75 <SEP> 15, <SEP> 20 <SEP> (%)
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 59 <SEP> 9, <SEP> 00 <SEP> 15, <SEP> 06 <SEP> (%)
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 25%.
<tb>
c) 1-92-Pyridyl)-4-[1-methyl-2-(1-adamantylamino)-äthyl]-piperazin
Das Produkt ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 6 (Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt, Rf-Wert, IR-Spektrum).
Ausbeute : 8%.
Beispiel 33
EMI34.7
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gereinigt. Das Produkt weist die gleichen Eigenschaften wie die Produkte der Beispiele 9 und 17 auf.
Ausbeute : 56%.
Beispiel 34
Auftrennung der Enantiomeren von 1-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleniminoäthyl)-piperazin (15) a) (+)-1-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleniminoäthyl)-piperazin
50 g (0, 158 Mol) des gemäss Beispiel 11 hergestellten (i)-N, N-Hexamethylen-2- [4- (2-pyridyl)- - piperazino]-propionamids werden in 1600 ml Essigsäureäthylester gelöst. Sodann wird die Lösung mit 39, 5 g (1, 58 Mol) (+)-10-Kampfersulfonsäure-monohydrat, gelöst in 3000 ml Essigsäureäthylester, versetzt und auf 50 C erwärmt.
Einige Minuten nach der Zugabe beginnt das Salz zu kristallisieren. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der Feststoff wird gewonnen und aus wasserfreiem Äthanol bis zum Erreichen eines konstanten Schmelzpunkts umkristallisiert.
Fp. : 204 bis 208 C.
Das reine Salz wird in Wasser gelöst (5%ige Lösung). Die Lösung wird mit 20%igem wässerigem NaOH gründlich alkalisch gemacht, wodurch die Base ausgeschieden wird, die sodann mit Benzol extrahiert wird. Die Benzolphasen werden gewonnen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über NaSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält (-)-N, N-Hexamethylen- - 2- [4- (2-pyridyl)-piperazino]-propionamid vom Fp. 75 bis 76 c.
EMI35.1
(1982), S. 1030, und dort genannte Literaturstellen] durchgeführt. 4, 0 g (0, 013 Mol) des vorstehend erhaltenen (-)-Propionamids werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur innerhalb von 20 min tropfenweise zu einer Suspension von AlLiH4 (1, 0 g ; 0, 026 Mol) in 100 ml THF gegeben.
Das gerührte Gemisch wird 30 min unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlung wird das reduzierte Produkt auf übliche Weise aufgearbeitet.
Das erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Petroläther-Et3N 9 : 1).
Das (+)-1-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleniminoäthyl)-piperazin weist einen Fp. von 53 bis 550C auf.
EMI35.2
Die Mutterlaugen der Herstellung und der ersten Kristallisation, die mit (+)-N, N-Hexamethylen- -2-[4-(2-pyridyl)-piperazin]-propionamid angereichert sind, werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird gründlich alkalisch gemacht.
Nach Extraktion mit Benzol werden die Benzolphasen vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen weissen Rückstand.
EMI35.3
: +7, 9- kampfersulfonat.
* Fp. 204 bis 208 C (aus absolutem Äthanol).
EMI35.4
N-Hexamethylen-2- [4- (2-py-ridyl)-piperazin]-propionamid.
Fp. : 75 bis 76 C.
EMI35.5
Dieses (+)-Propionamid wird, wie vorstehend erläutert, mit AlLiH, reduziert. Man erhält (-)-1-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleniminoäthyl)-piperazin.
<Desc/Clms Page number 36>
EMI36.1
EMI36.2
<tb>
<tb>
:-9. <SEP> 7Fp., <SEP> C <SEP> [a] <SEP> <SEP> (C <SEP> = <SEP> x <SEP> ; <SEP> CHCLj) <SEP>
<tb> x=
<tb> (¯) <SEP> Amid1 <SEP> 114-116 <SEP> - <SEP> -
<tb> (+) <SEP> Amid1
<tb> (-) <SEP> Kampfersulfonat <SEP> 204-208 <SEP> - <SEP> -
<tb> (-) <SEP> Amid <SEP> 1 <SEP>
<tb> (+) <SEP> Kampfersulfonat <SEP> 204-208 <SEP> - <SEP> -
<tb> (-) <SEP> Amid <SEP> 75-76 <SEP> -14,7 <SEP> 3,7
<tb> Amid <SEP> 75-76 <SEP> +l4, <SEP> 8 <SEP> 3,7
<tb> Amin <SEP> 2 <SEP> 32-33-- <SEP>
<tb> (-) <SEP> Amin <SEP> 53-55-9, <SEP> 7 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP>
<tb> (+) <SEP> Amin <SEP> 2 <SEP> 53 <SEP> - <SEP> 55 <SEP> + <SEP> 9, <SEP> 3 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
EMI36.3
Die optische Reinheit der beiden Enantiomeren wurde durch DSC (Differentialthermoanalyse) festgestellt.
In den Thermogrammen sind die Schmelzpeaks sowohl des Lävoisomeren als auch des Dextroisomeren scharf und praktisch frei von einem eutektischen Gemisch.