DE2017902C3

DE2017902C3 - Benzothiopyranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2017902C3
Application number: DE19702017902
Authority: DE
Inventors: Charles Fresnes; Danree Bernard St. Germain-en-Laye; Laubie Michel Vaucresson; Malen (Frankreich)
Original assignee: Science Union et Cie, Suresnes, Hauts-de-Seine (Frankreich)
Priority date: 1969-04-25
Filing date: 1970-04-14
Publication date: 1977-12-29

Description

R-(CH₂)_n— O

(D

IO

in der

A einen Methylen-, Hydroxymethylen- oder Carbo-

nylrest,
B einen gegebenenfalls durch einen Methylrest

substituierten Äthylen- oder Vinylenrest, η die Zahl 2 oder 3,
R einen Amisiorest

R₁

in der

A einen Methylen-, Hydroxymethylen- oder Carbonyl-

B Sn gegebenenfalls durch einen Methylrest substituierten Äthylen- oder Vinylenrest, η die Zahl 2 oder 3,
R einen Aminorest

20

darstellt, worin Ri und R2 je einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Hexamethylenimino- oder 3-AZaPJiCyCIo-(S₁S₁O)-S-OcIyIrCSt bedeuten,

sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Mineralsäuren oder organischen

Säuren.

2. 8-Piperidinoäthyloxy-thiochroman, sowie dessen Citrat und Maleat.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise ein Hydroxybenzothiopyran der allgemeinen Formel II

(H)

in der A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenalkylamin der allgemeinen Formel III

darstellt, worin R₁ und R₂ je einen Alkylrest mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino, Piperidino-, Morpholine-, Hexamethy-

,o Eno- oderS-Azabicyclo-O^S-octylrest bedeuten,

sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Mineralsäuren oder organischen Sauren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I smd Basen und liegen als solche in Form dickflüssiger öle voTdie untef stärkerem Vakuum-«ert werden

R-(CH₂)„-X

(HD

in der R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Akzeptors für die im Laufe der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffsäure umgesetzt wird.

4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und geeigneten pharmazeutischen Trägern bestehen.

ehe sauren sum αω ν».. _.

Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, S feisäure und Phosphorsäure und aus der Reihe der organischen Säuren Essigsäure, Propionsäure, Malein-

säure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure und Methansulfonsäure zu nennen. Die Salze sind im allgemeinen in Wasser bei genau neutralem pH-Wert gut löslich und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen B einen durch einen Methylrest substituierten Äthylenrest darstellt, besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und existieren daher in Form der optischen Isomeren, die als solche gleichfalls Gegenstand der Erfindung sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durcl· ein Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise ein Hydroxybenzo thiopyran der allgemeinen Formel II

HO

Die Erfindung betrifft Benzothiopyranverbindungen, »in Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen in der A und B die oben angegebenen Bedeutunge besitzen, mit einem Halogenalkylamin der allgemeine

20 l·^ 902

Formel 111

R-(CH₂)_n~X

(IH)

in der R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Akzeptors für die im Laufe der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffsiiure umgesetzt wird.

Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, einem Kohlenwasserstoff oder einem üblichen aprotischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure durchgeführt

Einige hydroxylgruppenhaltige Verbindungen der allgemeinen Forme! II sind in der GB-PS 11 58 473 beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen Methylen- oder Hydroxymethylen-Rest darstellt, können ebenfalls nach üblichen Reduktionsmethoden, ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen Carbonylrest darstellt, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere kardiovaskuläre Eigenschaften und können daher als Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff und geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoff en bestehen.

Pharmakologische Untersuchungen bezüglich der hämodynamischen und insbesondere der blutdrucksteigernden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu der als hervorragend wirksam bekannten Verbindung 3-Hydroxy-a-methylaminomethyl-benzylalkohol-hydrochlorid lassen erkennen, daß sie bei geringer Toxizität eine blutdrucksteigernde Wirkung entfalten, die derjenigen der vorbekannten Substanz entspricht, jedoch wesentlich länger anhält Diese deutlich größere Wirkungsdauer (2 Stunden und mehr gegenüber 3 Minuten) stellt einen therapeutischen Fortschritt dar, da für solche blutdrucksteigernden Mittel mit langer Wirkungsdauer ein starkes Bedürfnis besteht Hierzu wird auf G ο ο d m a η »The pharmacological basis of therapeutics«, 4. Auflage, Seite 507 bis 508, hingewiesen, wo die Wirkungsstärke, die Wirkungsdauer und die Nebenwirkungen von blutdrucksteigernden Mitteln diskutiert werden. Es ist zu entnehmen, daß ein Bedürfnis für blutdrucksteigernde Mittel mit langer Wirkungsdauer besteht, da beispielsweise angegeben ist (Seite 508, linke Spalte), daß die Herzreizung bei wiederholter Verabreichung von 2-M ethylamino-1 -phenyl- 1-propanol immer weniger stark wird und schließlich eine Herzdepression eintreten kann.

Pharmakologische Untersuchungen
1. Hämodynamische Wirkung auf den betäubten Hund

Verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen an Hunde, die mit 30 mg/kg des Natriumsalzes der 5-Äthyl-5-(l-methyibutyi)-barbitursäüre betäubt worden sind, so verursachen sie eine Erhöhung des arteriellen Blutdrucks, der sich im wesentlichen auf den Druck auswirkt. Die Herzfrequenz wird dabei nicht modifiziert und auch der Herzausstoß bleibt unverändert oder wird geringfügig gesteigert; es wird jedoch eine Erhöhung des Minutenvolumens um 10 bis 30% beobachtet.

Bezüglich des linken Ventrikels ist eine Steigerung des systolischen Druckes und eine Erhöhung der Geschwindigkeit der Zunahme des systolischen Drukkes zu beobachten. Diese Ergebnisse weisen auf eine Erhöhung der Herzleistung hin.

ίο Nach der Verarmung der Catecholamine durch intravenöse Injektion von 1 mg/kg 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-methyl-reserpat oder nach dem Inhibieren der ß- Rezeptoren des adrenergischen Systems durch intravenöse Verabreichung von 2,5 mg/kg l-(Isopropylamino)-3-(l-naphthyloxy)-2-propanol oder durch Inhibieren der adrenergischen Rezeptoren durch intravenöse Injektion von 15 mg/kg N-(2-Chloräthyl)-dibenylarnin-hydrochlorid oder nach einem Ganglienblocken mit Hexamethylen-bisftrimethyl-ammoniumchlorid] oder nach dem zentralen Inhibieren des sympathischen Tonus durch Injektion von 0,03 mg/kg 2-(2,6-Dichloranilino)-2-imidazolin war keine Inhibierung der blutdi-ucksteigernden Wirkung festzustellen.

Im Gegensatz dazu verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen in den Fällen, bei denen der "> Herzblutausstoß erniedrigt ist, eine Erhöhung dieses Herzausstoßes. Sie bewirken eine Mobilisierung des Blutes und eine Erhöhung des venösen Rückflusses zu der rechten Herzkammer in den Fällen, wo die Inhibierung des sympathischen Tonus durch pharmakologische Mittel eine Ansammlung des venösen Blutes in _n den periphären Gefäßen verursacht

2. Vergleich der blutdrucksteigernden Wirkung

der erfindungsgemäßen Substanzen mit derjenigen

der Vergleichssubstanz

Die für ihre blutdrucksteigernde Wirkung vorbekannite Substanz 3-Hydroxy-«-methylaminomethyl-benzylalkohol-hydrochlorid bewirkt, wenn sie auf intravenösem Wege in Dosierungen von 0,02 bis 0,05 mg/kg verabreicht wird, eine Blutdrucksteigerung um 30 bis 50 mm Hg. Diese Blutdruckerhöhung ist jedoch nur von kurzer Dauer, da sie nach etwa 3 Minuten wieder abklingt

Demgegenüber verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Dosierungen von 0,5 bis 5 mg/kg eine Blutdruck steigerung ähnlicher Größenordnung, die jedoch erheblich langer anhält. So führt die Verbindung von Beispiel 1 bei einer Dosis von 0,5 mg/kg zu einer Blutdrucksteigerung, die mehr als 2 Stunden anhält.

Es ist zu beobachten, daß nach der Verabreichung von Neuroleptika (z. B. 4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-4'-fluorbutyrophenon in einer Dosis von 5 mg/kg i. v.) eine Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks um etwa 40 mm Hg erfolgt. Durch intravenöses Injizieren der erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen von 0,5 bis 5 mg/kg wird der Arterienblutdruck wieder definitiv auf seinen ursprünglichen Wert gebracht. Demgegenüber bewirkt die Injektion von 3-Hydroxy-a-methylaminomethyl-benzylalkoholhydrochlorid bei Dosierungen von 0,05 bis 0,2 mg/kg auf intravenösem Wege lediglich eine Steigerung des Arterienblutdrucks, die nach kurzer Zeit wieder abnimmt

6s In der folgenden Tabelle sind die blutdrucksteigernden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichsverbindung sowie die Mittelwerte der akuten Toxizität angegeben.

	Tabelle	U	17 902 '	6	Hund
	Verbindung	20			Steigerung des
5	von Beispiel			Blutdrucks um
		Arterierbluidruck am	40 mm Hg
1	Akute Toxizität	wirksame Dosis
	DLso
		0,5 mg/kg Lv.	10 mm Hg
3	p.o. 500 mg/kg		40 mm Hg
8	Lp. 150 mg/kg		30 mm Hg
10	i.v. 30 mg/kg	2 mg/kg i.v.
11	i.p. 150 mg/kg	5 mg/kg Lv.	15 mm Hg
13	i.p. 150 mg/kg	5 mg/kg i.v.	20 mm Hg
14			20 mm Hg
18	Lp. 175 mg/kg	2 mg/kg i.v.
19	Lp. 150 mg/kg	2 mg/kg i.v.	Wirkung auf
20	i.p. 100 mg/kg	2 mg/kg i.v.	den Arterienblut-
21	Lp. 75 mg/kg		et ruck 30-50 mm Hg,
Vergleichssubstanz	Lp. 400m<ykg	2 mg/kg i.v.	Wirkung klingt
	Lp. 150 mg/kg		aber nach etwa
	Lp. 150 mg/kg	0,02-0,05 mg/kg	3 Minuten ab
	i.p. 100 mg/kg	i.v.

Vergleichssubstanz = S-Hydroxy-a-methylaminomethyl-benzylalkoholhydrochlorid.

Aus den obigen Untersuchungsergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in therapeutischen Dosierungen den arteriellen Druck in ähnlicher Weise erhöhen wie die bekannte Vergleichssubstanz, jedoch eine Wirkung entfalten, die wesentlich langer und in gewissen Fällen bis zu über 2 Stunden anhält.

Die Ergebnisse beweisen eine Verbesserung der des Kreislaufs und gestatten die Verbindungen in der Therapie,

und
der

Herzleistung
Verwendung

insbesondere zur Behandlung von Herzinsuffizienz, arteriellen und venösen Kreislaufstörungen, Schockzuständen, Hypotension und Migräne.

Die Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Formen für die orale, rektale oder parentera-Ie Verabreichung zubereitet werden, in Mischung oder Verbindung mit geeigneten pharmazeutischen Trägern.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden am Koflerblock (B. K.) bestimmt.

Beispiel 1
8-Piperidinoäthyloxy-thiochroman-citrat

	~ HO CH₂COO
I Il J	\l
\v/^ S H	C
T ι /—\	/I
0-CH₂-CH₂-N >	HOOC CH₂COOH

Eine methanolische Natriummethylatlösung, hergestellt aus 30,5 g (1,36MoI) Natrium und 450 ml Methanol, wird unter Rühren zu 191 g (1,36 Mol) redestilliertem o-Methoxythiophenol zugetropft.

148 g (1,36 Mol) /3-Chlorpropionsäure (100%), gelöst in 540 ml Methanol und 135 ml Wasser, werden mit 54,5 g (1,36MoI) Natriumhydroxyd (100%) in 240 ml Wasser bei 5° C unter Vermeidung jeder Erhitzung genau neutralisiert. Die so gebildete Natrium-JJ-chlorpropionatlösung wird unter gutem Rühren innerhalb von 15 Minuten in die, wie oben beschrieben, erhaltene Lösung von Natrium-o-methoxythiophenolat einfließen gelassen. Die Mischung wird 4 Stunden unter' Rückfluß erhitzt, dann wird das Methanol abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit 2 Volumina Wasser verdünnt, filtriert und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert.

Die 0-(o-Methoxyphenylmercapto)-propionsäure fällt in Form eines Öls aus, welches beim Anreiben kristallisiert. Man knetet durch, nutscht ab und wäscht mit Wasser. Nach Trocknung im Ofen erhält man 264,5 g j9-(o-Methoxyphenylmercapto)-propionsäure vom F. 91 bis 92° C (Ausbeute 89%).

125 g (0,59 Mol) dieser rohen Säure werden portionsweise zu einer Lösung von 200 ml Thionylchlorid in 500 ml trockenem Benzol gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 1200 ml trockenem Benzol aufgenommen und portionsweise mit 300 g (2,25 Mol) Aluminiumchlorid unter gutem Rühren versetzt. Dann wird weitere 2 Stunden gerührt, 48 Stunden stehengelassen und anschließend vorsichtig mit wäßriger Salzsäure hydrolysiert. Die erhaltene Phenolverbindung fällt teilweise aus und liegt teilweise in Benzol gelöst vor. Der Niederschlag, welcher aus rohem 8-Hydroxy-thiochromanon-(4) besteht, wird abzentrifugiert und das Benzol dekantiert. Die Benzolfraktion wird zweimal mit 10%iger Natronlauge und danach mit Wasser extrahiert. Die basischen Fraktionen werden dem zentrifugierten Produkt hinzugefügt. Dann wird mit 100 ml 10%iger Natronlauge unter Rühren versetzt bis τάτ vollständigen Auflösung. Dann filtriert man und säuert unter Vermeidung jeder Erwärmung wieder auf einen pH-Wert von 4 mit Salzsäure an.

Nach dem Zentrifugieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Trockenschrank erhält man 63,2 g 8-Hydroxy-thiochromanon-(4) vom F. 225 bis 232'C (Ausbeute 60%).

40 g e-Hydroxy-thiochromanon-^) werden portionsweise einer Mischung von 53,5 ml Hydrazinhydrat in 220 ml Äthanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird

'17 ί

2047

1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und danach im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Athylenglykol aufgenommen und dann werden 22,1 g Natriumhydroxydplätzchen zugesetzt. Man erhitzt unter Rückfluß und destilliert das gebildete Wasser im Maße seiner Bildung ab. Anschließend wird die Mischung 4 Stunden lang bei 200⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen wird der größere Teil des Glykols im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und dann angesäuert. Das freigesetzte 8-Hydroxythiochroman wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält so 20,1 g 8-Hydroxy-thiochroman (Kp. 0,08 mm Hg= 105 bis 110⁰C; Ausbeute 55%), welches nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 86 bis 88° C schmilzt.

Einer Lösung von 20 g 8-Hydroxy-thiochroman in 120 ml Äthanol werden 120 ml in äthanolische Kalilauge zugesetzt. Die Mischung wird unter Rückfluß erhitzt und anschließend werden innerhalb 1 Stunde unter Rühren 17,6 g frisch destilliertes l-Piperidino-2-chloräthan zugesetzt. Beim Umschlag des pH-Wertes der Reaktionsmischung wird das Erhitzen beendet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und das gebildete Amin durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel isoliert.

Der organische Extrakt wird im Vakuum eingeengt. Man erhält so 30 g rohes 8-Piperidinoäthyloxy-thiochroman (Reinheit 90%).

26,3 g des so erhaltenen 8-Piperidinoäthyloxy-thiochromans, gelöst in 100 ml Äthanol, werden zu 16,8 g

ίο Citronensäuremonohydrat, gelöst in 50 ml Äthanol, gegeben. Man erhitzt 15 Minuten unter Rückfluß und läßt dann die Mischung über Nacht bei 0 bis 5° C stehen. Nach dem Abnutschen wird das so erhaltene Citrat aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 25,8 g 8-Piperidinoäthyloxy-thiochroman-citrat vom F. 128 bis 130° C.

Beispiele 2 bis 21

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die nachstehend mit ihrem Schmelzpunkt in der Tabelle aufgeführten weiteren Verbindungen hergestellt:

Beispiel

Stellung v.

-O-(CH₂)„-R
am Ring

Isolierte Form

F. (B. K.)

2 -CH₂ CH₂-CH₂- 2 -

3 -CH- -CH₂-CH₂- 2 —Ν

OH

QH₅

4 —C— -CH=CH- 3 —Ν

5 —

-CH=CH- 3 —Ν

6 —C— —

Il ο

7 —C— —

Il ο

9 -C-

Il ο

CH₃
C=CH-

(2) (3)

CH₃

C=CH-

(2) (3)

CH₃

C=CH-

(2) (3)

-CH=CH-

CH₃

— N

Maleathemihydrat

Fumarat

Chlorhydrat

QH₅ Chlorhydrat

QH₅

^C₂H₅ Chlorhydrat

— Ν

\
C₂H₅

— Ν 0

Chlorhydrat

110—113° C

175—177°C

160—164⁰C

Chlorhydrat 214—217°C

130⁰C
(Zers.)

180" C
(Zers.)

Chlorhydrat 163—167" C

> 250"C
(Zers.)

709 652/

⁷ortsctzung

lei- Λ

CH₃

—C— -C=CH- 2 — N~O

O (2) (3)

— C— -CH₂-CH₂- 2 — N

Il \

O CH₃

C₂H₅ —C— -CH₂-CH₂- 2 — N

O C₂H₅

-C- -CH₂-CH₂- 2 Il ο

—C- -CH₂-CH₂- 2 — Il ο

CH₃ -C- -CH-CH₂- 2 -N

O (2) (3)

CH₃ -C- -CH₂-CH- 2 —N

O (2) (3)

__c__ __CH_CH₂— 2 —N Ο

Il I ^w

O CH₁

__c_ -CH₂-CH₂- 2 -NO

-C- -CH₂-CH₂- 3 -N

Il ο

C"- "CH₂-CH₂- 2 -N O

C--

Il ο

Stellung v. Isolierte Korm K. (B. K.]

— Ο —(CH₂J_n-R
um Ring

Chlorhydrat 215—230⁰C (Zers.)

Chlorhydrat 190—192° C

Chlorhydrat

Chlorhydrat, 115" C monohydrat

Chlorhydrat 175—177° C

-CH₂-CH₂- 2 -N >

Chlorhydrat 190—192^CC

Chlorhydrat 188—190⁰C

Chlorhydrat 202—204° C

Chlorhydrat 212—218"C

Chlorhydrat 193-195° C

Chlorhydrat 178- 181" C

Chlorhydrat, 140" C

monohydral

Claims

Patentansprüche:
1. Benzothiopyranverbindungen der allgemeinen

Formel I

el, die aus einer erfindungsgemäßen *"*■* pharmazeutischen Trägern

^Gegenstand der Erfindung sind Benzothiopyranverbindungen der allgemeinen Formel I