DE2506256C2 - 5-Nitro-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
5-Nitro-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
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Description
COOC2H5
IO
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt
2. Verfahren zur Herstellung der 5-Nitro-imidazo-Ie
gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der
allgemeinen Formel II
(Π)
mit Acetessigsäureäthylester der Formel III
CHj O
I Il
CO-CH2-C-O-CH2-CH3
(IH)
umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1.
die Verbindung der Formel (II) in Essigsäureester der Formel (III) unter Zusatz von Eisessig bei Temperaturen
zwischen 30 und 90° C während mehrerer Stunden eingegeben, anschließend im Vakuum das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert wird.
Die bekannten Nitrofuranderivate besitzen ein ziemlich breites bakterizides Spektrum, das jedoch nicht
besonders intensiv ist, so daß bei klinischer Behandlung zur vollständigen Beseitigung bzw. zum Verschwinden
der Trichomonoseinfektion eine sich über 10 Tage erstreckende Dosierung erforderlich ist Eine derart
lange Behandlung löst beim Patienten häufig Intoleranzerscheinungen an Magen und Darm aus und ist
nierentoxisch.
Die bekannten Nitroimidazolderivate haben keine nennenswerte antibakterielle Wirkung, doch zeigen sie
eine ausgesprochene Trichomonas-abtötende Wirkung, die derjenigen der Nitrofurane überlegen ist Mittels
dieser Wirkstoffe kann die Infektion bei Verabreichung kleinerer Mengen als bei Nitrofuran beseitigt werden,
doch ist eine etwa gleich lange Behandlung erforderlich. Auch bei diesen Wirkstoffen treten Unverträglichkeitserscheinungen an Magen und Darm und insbesondere
eine ernste Unverträglichkeit gegenüber Alkohol auf.
Die neuen Imidazolderivate der Formel (I) besitzen eine starke antiprotozoische antimykotische und antibakterielle
Wirkung.
Die antiprotozoische Wirksamkeit wurde bei Stämmen von Trichomonas vaginalis als minimale hemmende
Konzentration (MHK) bestimmt Die Ergebnisse sind in der Tabelle I dargestellt; die Bezugssubstanz ist
MetronidazGl.
Unk-rsuchte
Summe
Summe
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gleichzeitig Antiprotozoen- und Antimykosewirkung
und haben sich insbesondere als wirksam zur Behandlung des Trichomonas vaginalis und gegen Myzetis,
insbesondere die Candida albicans, erwiesen.
Die chemische Bezeichnung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist:
1I) wenn R in der allgemeinen Formel I des Anspruchs
1 ein Wasserstoffatom bedeutet:
Äthylester der 2-AcetyI-3-(5-nitro-2-imidazoly!)-propensäure,
(2) wenn R in der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1 eine Methylgruppe ist:
Äthylester der Acetyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imida- bo
zolyl)-2-propensäure.
Sie Werden bevorzugt in dei" Weise hergestellt, daß
die Verbindung gemäß Formel (II) in einem Kolben in
Wasser gelöst wird, der mit Rührer und Rückflußkühler
ausgestattet ist, wobei Unter Erhitzen bis zum beginnenden Kochen eine Verbindung der Formel (111)
in gleichen molaren Mengen zugesetzt wird, oder daß
40
TV TV 70 M TV 71 G 4(5 TV 71 A
TV 74 A
| MHK in ig/ml | Metronid- |
| erfindungsgemäße | azol |
| Verbindung | 0,70 |
| 0,80 | 0.90 |
| 1.00 | 0.90 |
| 0,90 | 0,80 |
| 0.75 | 1.00 |
| 0.85 | |
Die antimykotische Wirkung wurde an Stämmen der Candida Albicans als minimale hemmende Konzentration
(MHK) bestimmt. Als Vergleichssubstanz wurde Nifuratel benützt Die Ergebnisse sind in der Tabelle II
dargestellt:
| Tabelle II | MlIK in ig/ml | ■ | Nifuratel |
| Untersuchte | erfindungsgemaße | ||
| Stämme | Verbindung | 0,36 . i) | |
| 0,18 | 0,48 I | ||
| M1 | 0s20 | 0,34 \ | |
| M1 | 0,14 | 0,66 I | |
| M} | ÖS26 | 0,34 j | |
| M4 | 0,12 | 0,58 η | |
| M5 | 0,22 | ||
| M6 | |||
Die ontibslaerielle Wirkung tier erfindungsgemiißen
Verbindungen ist in der Tabelle III dnrgestallt:
| Tabelle III | MIIK |
| Untersuchte | in ug/ml |
| Stämme | 1,2 |
| B. Cerens CICMB 43 | 3,0 |
| B. Megaterium ATCC 14581 | 21,0 |
| Str. viridans QR | 21,5 |
| Str. aurens 585 | 9,5 |
| E. CoIi VI | 13,0 |
| P. Mirabilis 128 | |
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden rasch absorbiert und alsdann rasch über das Ausscheidungsorgan
der Nieren entfernt. Die DLso sowohl an der Ratte als auch an der Maus ist, per os, gleich 500 mg/kg
Körpergewicht Pei L p. beträgt sie 350 mg/kg.
Der Wirkstoff wurde in einer Dosis von 500 mg/kg 15 Tage an Kaninchen verabreicht. Die Tiere zeigten
keinerlei Anzeichen von Beschwerden aus dieser Behandlung, ihr Verhalten war normal und auch die
Blutuntersuchung zeigte nach der 15tägigen Behandlung einen normalen Befund.
Die klinische Behandlung erfolgte durch orale oder lokale Anwendung. Bei oraler Behandlung wurden
250 mg Substanz 2—3mal täglich verabreicht, und zwar
während 3—5 Tagen, in hartnäckigen Fällen wurde die
Behandlung verlängert. Für die lokale Behandlung wurden Applikationen von 500 m" Wirkstoff angewandt.
Während der klinischen Versuche ■ urden in keinem
Fall Unverträglichkeitserscheinungen oder Unverträglichkeit gegenüber Alkohol beobachtet.
In der Klinik wurden 40 Patienten Dosen von 400 mg täglich auf zwei Gaben verteilt per os verabreicht;
sämtliche Patienten wurden nach der Behandlung auf Trichomonas-Anwesenheit untersucht und bei 39
Patienten konnte am 5. Tag keine Anwesenheit der Parasiten mehr festgestellt werden. Bei einer Patientin
wurde eine starke Verringerung des Parasitenbefalls beobachtet
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der
obigen Formel (I) werden Gelatinekapseln oder Tabletten, enthaltend 200 mg des erfindungsgemäßen
Wirkstoffs, hergestellt Die Zusätze sind dabei die üblichen.
Unter Verwendung der erfindungsgemäßen 5-Nitroimidazole
der Formel (I) werden Pulver oder Salben mit ίο einer Wirkstoff-Konzentration von 2% nach den
üblichen Rezepturen für die lokale Behandlung hergestellt.
Äthylester der 2-Acetyl-3-(1
-methyl-5-nitro-2-iniidazolyl)-propensäure
Man beschickt einen mit Rührer und Rückflußkühler versehenen Kolben mit i 000 ml Wasser und 155 g (I
2ü Mol) l-Methyl-S-nitro-imidazolyl^-carbaldehyd. Man
erhitzt die Lösung zum Sieden und setzt im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren 118 g (ein Mol) Acetessigsäureester
zu. Man hält während 30 Minuten unter schwachem Rückflußsieden und läßt unter Rühren auf
2ϊ Raumtemperatur abkühlen. Das gebildete feste Produkt
wird abfiltriert, im Vakuum bei 500C getrocknet und aus
Äthanol umkristallisiert. Man erhält 247 g des Produkts (Ausbeute 97% der Theorie). Schmelzpunkt
110-Ul0C. Das IR-Spektrum entspricht der allgemei-
i<> nen Formel (I), worin R eine Methylgruppe bedeutet.
Äthylester der
2-Acetyl-3-(5· nitro-2-imidazo!yI)-propensäure
2-Acetyl-3-(5· nitro-2-imidazo!yI)-propensäure
Man trägt 1 Mol 5-Nitro-imidazoIyl-2-carbaldebyd in 500 ml Acetess'gsäureäthylester ein, gibt 50 ml F.isessig
zu und rührt während 5 Stunden bei 500C, Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert und
•to erneut verwendet. Man kristallisier; den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält die Tkelverbrr.dung mit einer
Ausbeute von 80%. Die Analysenwerte, das IR-Spektrum und das HLPC-Chromatogram bestätigen die
angegebene Struktur.
Claims (1)
1. 5-Nitro-imidazoIe der allgemeinen Formel I
CO-CH3
-N
Ii 1^ /
0-.N—I1 J-CH=C
N
R
R
CD
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Non-Patent Citations (1)
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