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Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Nitro-7-oxo-5, 6-dihydroimidazo- [ l, 2 : a]-pyrrols und seines Oxims, seiner Hydrazone und Semicarbazone
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Nitro-7-oxo-5, 6-dihydroimidazo- [1, 2 : a]-pyrrols, d. i. ein cyclisches Keton der Struktur
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sowie der Oxim-, Hydrazon- und Semicarbazonderivate desselben.
Diese Substanz, nämlich 3-Nitro- 7-oxo-5,6-dihydroimidazo-[1,2:a]-pyrrol, wird erfindungsgemäss aus einem Sulfonyloxyester von 1- (2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (V) nach einer Arbeitsweise hergestellt, die die Überführung dieser Letzteren Substanz inl, 2-Trimethylen-5-nitroimidazolunddannin3-Nitro-7-benzal- 5, 6-Dihydroimidazo-[l, 2 : a]-pyrrol und schliesslich die Oxydation des Benzals zum cyclischen Keton umfasst :
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mit einem Alkalialkylat, wie beispielsweise Kalium-tert.-butylat, Natriumisopropylat oder Natrium- äthylat, in einem wasserfreien alkoholischen Medium bewirkt.
Gute Ergebnisse werden durch Verwendung äquimolarer Mengen der Reaktionskomponenten erzielt, doch kann gewünschtenfalls ein schwacher Überschuss des Alkylats verwendet werden. Das Trimethylen-5-nitroimidazol der obigen Formel III wird dann mit Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalialkylats, wie beispielsweise eines der bei der vorgehenden Reaktion verwendeten Alkylate, umgesetzt, um3-Nitro-7-benzal-5, 6-dihydroimidazo- [1, 2 : a]-pyrrol der Formel IV herzustellen. Gute Ergebnisse werden bei Durchführung dieser Reaktion bei erhöhter Tem- peratur zwischen etwa 65 und 100 C in einem wasserfreienAlkanol unter Verwendungeiner überschüssi- gen molaren Menge Benzaldehyd und Alkylat erhalten.
Das Keton der Formel I wird dann durch Oxy- dation des Benzalderivats mit Alkaliperjodat-Osmiumtetroxyd erhalten. Dieses Keton kann gewünschten- falls direkt isoliert und gereinigt werden. Es ist jedoch etwas zufriedenstellender, die endgültige Reini- gung über die Bildung eines unlöslichen Ketonderivats, wie beispielsweise des Oxims, eines Semicarb- azons oder Hydrazons, zu bewirken.
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Enteroheptatitis und Amöbiasis und auch gegen die PPLO-Organismen und gewisse Bakterien wirk- sam.
Enterohepatitis, die auch als Histomoniasis und Truthahnschwarzkopf (turkey blackhed) bekannt ist, wird durch den Protozoenparasiten Histomonas meleagridis verursacht, und das Auftreten dieser Erkran kung ist ein ernstes Problem in der truthahnzüchtenden Industrie. Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung und ihre Derivate sind bei der Verhütung und Behandlung von Enterohepatitis wirksam und sie werden bei der Verwendung für diesen Zweck Truthühnern bzw. Truthähnen, die durch die Erkrankung gefährdet sind, mit einem Bestandteil von deren Nahrung, d. h. dem Futter oder dem Trinkwasser der Vögel, verabreicht. Die optimale Dosierung schwankt je nach der Schwere der Infektion und dem Alter der zu behandelnden Vögel.
Eine gute Kontrolle der Infektion wird durch Zugabe der Wirksubstanz zu dem Futter in Gehalten von etwa 0,0075 bis etwa 0, 075 Gew.- b erzielt. Es können etwas höhere Ge- halte verwendet werden, wenn die Wirksubstanz über das Trinkwasser verabreicht wird, d. h. bis zu etwa 0,2 Gew.-% des Wassers.
Die, erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung und ihre Derivate sindauchgegen Trichomoniasis, eine durch Species des Genus Trichomonas verursachte Protozoenerkrankung, wirksam. Eine besonders störende Form von Trichomoniasis, gegen die die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung und ihre Derivate wirksam sind, wird durch Infektion der Vagina mit T. vaginalis verursacht und ist als T. vaginalis vaginitis bekannt. Die erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung und ihre Derivate können oral oder örtlich als Mittel gegen Trichomoniasis verwendet werden. Zur oralen Verabreichung werden sie normalerweise in einer pharmazeutischen Einheitsdosis, wie beispielsweise in Form einer Tablette oder Kapsel, zubereitet.
Solche Dosierungseinheitsformen, die etwa 50 bis etwa 500 mg gegen Trichomoniasis wirksamen Bestandteil enthalten, sind zufriedenstellend und werden nach an sich bekannten Arbeitweisen auf dem pharmazeutischen Gebiet hergestellt. Diese Dosierungseinheitsformen enthalten die normalen Verdünnungsmittel, Excipientien, Gleitmittel und Streckmittel, die üblicherweise bei der Zubereitung solcher Formen verwendet werden. Bei Verwendung als orale Mittel gegen Trichomoniasis ist es im allgemeinen bevorzugt, die neue Verbindung bzw. deren Derivate in täglichen Dosen von etwa 50 bis 750 mg zu verabreichen.
Alternativ können die Wirksubstanzen in flüssigen Trägern, die für orale Verabreichung bestimmt sind, suspendiert oder gelöst werden. Das Endpräparat kann in Form einer Lösung, Emulsion, Suspension, eines Sirups od. dgl. vorliegen und für den Endgebrauch nach bekannten Methoden mit üblichen Exci- pientien, Verdünnungsmitteln, Netzmitteln oder andern Zusätzen geeignet zubereitet sein. Für örtliche Anwendung werden normalerweise topische Gelees, Cremes, Salben oder Suppositorien verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung und ihre Derivate besitzen auch Wirksamkeit gegen Bakterien und insbesondere gegen Species von Salmonella und Streptokokken und sind ausserdem gegen die sogenannten PPLO (pleuro-pneumonia-ähnliche Organismen) wirksam.
Beispiel :
A) 1, 2 -Trimethylen -5 -nitroimidazol.
1, 00 g (3,08 mMol) 1-[2- (p-Toluolsulfonyloxy) -äthyl] -2-methyl-5-nitroimidazol werden 20 min
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bei 70 bis 75 C in 20 ml absolutem Alkohol mit 344 mg (3,08 mMol) Kalium-tert.-butylat erhitzt. Das Äthanol wird dann im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 10 ml Wasser behandelt und filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit je 4 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockne eingedampft, wobei 418 mg eines blassbraunen Öls erhalten werden, das beim Kratzen kristallisiert. Dieses Rohprodukt wird in Äther-Hexan (l : l) gelöst und durch 5,0 g basisches Aluminiumoxyd filtriert.
Das Aluminiumoxyd wird mit Äther-Hexan (l : l) eluiert und dieses Eluat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so 336 mg kristallines l, 2-Trimethylen-5-nitroimidazol. Das Produkt wird aus Äther-Hexan umkristallisiert, wobei 261 mg Produkt in Form von feinen weissen Nadeln vom F. = 49,5 bis 50, 50 C erhalten werden.
B) 3 -Nitro-7 -benzal-5, 6 -dihydroimidazo-[l, 2 : a] -pyrrol.
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Gemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und die Festsubstanz abfiltriert. Das so erhaltene feste kristalline Produkt wird mit Wasser und Äthanol gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man
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Ein Gemisch von 500 mg (2,0 mMol) 3-Nitro-7-benzal-5, 6-dihydroimidazo-[l, 2 : a] - pyrrol, 932 mg Natriumperjodat, 15 ml 1, 2-Dimethoxyäthan, 5 ml Wasser und 19 mg Osmiumtetroxyd wird 3 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Ein gleiches Volumen Methylenchlorid wird zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und zu einem 3-Nitro-7-oxo-5, 6-dihydro- imidazo- [l, 2 : a]-pyrrol enthaltenden Rückstand eingedampft.
Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit überschüssigem festen Hydroxylamin-hydrochlorid behandelt. Es fällt ein kristallines Produkt aus
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3,59 mMol des 3-Nitro-7-oxo-5, 6-dihydroimidazo-[l, 2 : a] -pyrrol enthaltenden Rückstands (erhalten gemäss dem obigen Teil C) werden in einer minimalen Menge heissem Äthanol gelöst und zu dieser Lösung werden 3,59 mMol Semicarbazid-hydrochlorid in einer minimalen Menge wässerigem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 5 min bei etwa 600 C gerührt und dann abgekühlt. Das feste 3 -Nitro-7 -oxo-5, 6 -dihydroimidazo-[l, 2 : a] -pyrrol-semicarbazon wird abfiltriert und dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so praktisch reines Material vom F. = 219 bis 2220 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
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stehen gelassen. Das Gemisch wird dann mit 50 ml Wasser verdünnt und in Eis abgekühlt und das erhalte- ne kristalline l- [2- (p-Toluolsufonyloxy)-äthyl]-2-methyl-5-niiroimidazol wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, Man erhält so 1,43 g Produkt. F. 158 bis 161 C.