DE2335144A1 - Basisch substituierte nitroimidazolmethylenamino-imidazolidinone - Google Patents

Description

SCHERING AG

Patentabteilung

Berlin, den 6. Juli 1973

Basisch substituierte ITitroimidazol- Z J J 0 1 4 methyl enamino-imidazolidiiione

Die Wirksamkeit von Nitroimidazolen gegen Trichomonaden ist seit der Auffindung des Antibioticums Azomycin (2-liitroimidazol, S. ITakamura und H. Umezawa, J. Antibiotics (Tokyo), °> A, 66 (1955)) bekannt. Diese und andere 2-Uitroimidazole erwiesen sich jedoch gegenüber dem Metronidazol (s.u.) als in vitro nicht besser (G. C. Lancini, E. Lazzari, E. Pallanea, Il Farmaco Ed Sc. 21, 278 (1966)) und die CD_rQ- und LD_rQ-Werte lagen erheblich ungünstiger (E. Grunberg, E. Titsv/orth, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 19651 1966, 4-78). Erst aus den 5-Ri'fciO-imidazolen ging dann als beste aus einer großen Anzahl synthetisierter Verbindungen (C. Cosar, Arzneimittelforschung 16_, 23 (1966)) das Handelspräparat Metronidazol (5--Mitro-2-methyl-l-(2-hydroxyäthyl)-imidazol, s.a. die französische Patentschrift 1.212.028), mit einer minimalen Hemmkonzentration von 2,5 M-g/ml gegenüber Trichomonas vaginalis hervor.

Es wurde nun gefunden, daß die Kondenstionsprodukte der 1-substituierten 5-Nitro-2-iiüidazolyl-carboxaldehyde mit in 3-Stellung basisch substituierten l-Amino-2-imidazolidinonen im Plattenverdünnungstest gegen Trichomonas vaginalis etwa gleich stark wirksam

- 2-

40988A/U32

SCHERiNG AG

- 2 - 9 T *3 R 1 Λ Λ, Patentabteilung

sind wie Metronidasol, daß aber bei den neuen Verbindungen im Gegensatz zu Metronidazol nach oraler Applikation deutliche Blutspiegel sichtbar v/erden. Damit sind die neuen Verbindungen auch zur Behandlung von im Gewebe lokalisierten Infektionen hervorragend geeignet.

Gegenstand der Erfindung sind basisch substituierte Nitroimidazolmethylenamino-imidazolidinone der allgemeinen Formel I

. N

JTX ι—ι

CJrXN^^ CH=N-N^ N

Τ>,τ««*_ PIT PtT TJ'' ^Τ"\

R^{1 C}

R eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen und

R und R^ gleich oder verschieden sind und Alkyl gruppen nit

1 ?

1-4 C-Atomen oder R und R" zusammen mit dem N-Atom

einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der noch ein weiteres N-, 0- oder S-Atom enthalten kann, bedeuten,
sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

Als physiologisch verträgliche Säuren kommen anorganische Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. und organische Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure,

. - 3 -4Q9884/U32

. 3 _ SCHERING AG

Patentabteilung

Milchsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Heptagluconsaure usw. in Betracht.

R und Ir zusammen mit dem N-Atom sollen vorzugsweise den Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder N-Methyl-piperazinrest bedeuten.

Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel II

worin R die obengenannte Bedeutung hat, mit einem l-Amino-2-imidazolidinon der allgemeinen Formel III

N^
" ^CH₂-CH₂-N . (Ill) ,

δ \„3

2 3

worin R und R^ die obengenannte Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat des Amins umsetzt.

A0988A/U32

SCHERING AG

Patentabteilung

2335U4

Als reaktive Derivate des Amins kommenDerivate mit Carbonylverbindungen, wie zum Beispiel Benzylidenaminoverbindungei»,
infrage. Solche Verbindungen der allgemeinen Formel III sind
beschrieben im Journal of Medicinal Chemistry 1970, Band IJ, Seite 756-759.

Die Umsetzung von Verbindungen II mit Verbindungen III erfolgt üblicherweise bei Raumtemperatur odex^ erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur in saurem Milieu, vorzugsweise in wäßriger und/oder alkoholischer Salzsäure. Je nach Reaktionstenperatur ist die Umsetzung nach 15 Minuten bis 48 Stunden beendet.

Die neuen Verbindungen zeigen gute antimikrobielle Wirkungen, besonders gegen Protozoen und unter diesen speziell gegen
Trichomonas vaginalis, wie am Beispiel von l-(2-Ilorpholinoäthyl) 5-^L-methyl-5-nitro-2-imidazolyl-methylenaraino)-2-imxdazolidinon (A) im Vex^gleich mit Metroindazol gezeigt wird.

Verbindung

Minimale Henmkonzentration in με/πιΐ gegen Trich. vag.

Mikrobiologische Aktivität bei oralei· Applikation

von 100 mg/kg Maus

im Harn im Blut

Metronidazol

1,6 1,6

A09884/U32

SCHERING AG

_ ^ry _

-^ Patentabteilung

Box gleich starker Wirksamkeit im Plattenverdümmngste;;!.; yegen -Trichomonas vaginalis haben die neuen Verbindungen deutliche Blutspiegel nach oraler Applikation von 100 mg Wirkstoff pro kg Haus.

Die neuen Verbindungen sollen in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen zum Beispiel zur Herstellung von Mitteln gegen Trichomoniasis dienen.

Für die orale Anwendung kommen u.a. Pillen, Dragees, Kapseln, Vaginaltabletten, Säfte usw. infrage.

Tabletten enthalten beispielsweise 0,1 bis 0,5 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: KiIchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magriesiumstearat usw.

Für die lokale Anwendung kommen Puder, Lösungen, Suspensionen, Aerosole und Vaginaltabletten in Betracht und für die parenterale Applikation wäßrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.

409884/1432

SCHERING AG

Patentabteilung

Beispiel 1

l--(2-Morpholinoäthyl)~5-0--^etliyl-5--nitro-2-imidazolyl-nethy].eiiamino)-2-iinidazolidinon, Konohydrat

0,9 G 1—Benzylidenanino-3-(2-morpholinoäthyl)—2-imiclazolidinori und 0,46 g l-Methyl-^-nitro^-imidazolyl-carboxaldehyd werden 30 Minuten in 10 ml 1 η Salzsäure auf 100⁰C erhitzt. Nach Kühlen värd mit 1 η Natronlauge alkalisch gemacht und das Produkt abgesaugt. Man erhält 0,9 S (35 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 173°C.

Beispiel 2

l-(2-Diäthylaminoäthyl)~3-(l-inethyl-5-nitro-2-iEiidazolyl-raeth2/lenamino)-2-imidazolidinon

Die Verbindung v/ird analog Beispiel 1 aus 1-Benzylidenamino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-2-imidazolidinon und l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl-carboxaldehyd hergestellt.
Ausbeute: 58 %. Schmelzpunkt: 178⁰C.

Beispiel 3

l-(2-Pyrrolidinoäthyl)-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl-meth3'-lenamino)-2—imidazolidinon

Die Verbindung v;ird analog Beispiel 1 aus l-Benzylidenamino-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-2·-imidazolidinon und l-riethyl-5-nitro-2-imi dazolyl-carboxaldehyd hergestellt.
Ausbeute: 55 %. Schmelzpunkt: 187°C.

A09884/U32

Claims (6)

SCHERING AG _ η _ Patentabteilung Patentansprüche

1.) Basisch substituierte Nitroimidazolyl-methylenaminoimidazolidinone der allgemeinen Formel I

ti N

Jl- I ι

E²

N-O

worin

R eine Alkyl gruppe mit 1 - 4 C-Atomen und

2 ^ν·
E und R" gleich oder verschieden sind und Allcyl gruppen mit

1 2 1-4 C-Atomen oder R und R zusammen mit dem

F-Atom einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1-4 C-Atonen substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der noch ein weiteres IT-, 0— oder S—Atom enthalten kann, bedeuten sov/ie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren·

2.) l-(2-Korpholinoäthyl)-3-(l-inethyl-5-nitro-2-imidazolylmethylen-amino)-2-imidazolidinon, Honohydrat.

3.) 1- (2-Diäthylaninoäthyl) -3- (l-methyl-5-nitr o-2-imidaz-olylmethylen-amino)-2-imidazolidinon.

A0988A/U32

SCHERING AG

Patentabteilung

4-,) l-(2-Pyrrolidinoäthy3-)-3-(l-^me"bliyl-5-nitro-2-imida2;olylnethylen-amino)-2-imidazolidinon.

5.) Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen verarbeitet wird.

6.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel II

R¹

CHO (II) ,

worin R die obengenannte Bedeutung hat, mit einem l-Amino-2-imidazolidinon der allgemeinen Formel III

it

(HI) ,

0 \_R3

409884/1432

SCHERING AG

"~ s ~~ Patentabteilung

2 3
worin E und Ήτ die obengenannte Bedeutung haben, oder einem

reaktiven Derivat des Amins umsetzt.

ΐ ο <ι a o 4 / u 3 a