DE2361391A1

DE2361391A1 - 2-methyl-5-nitro-1-(2-phenylthioaethyl) imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2361391A1
Application number: DE2361391A
Authority: DE
Inventors: Eunice Marie Steiner Kreider
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1972-12-11
Filing date: 1973-12-10
Publication date: 1974-06-12
Also published as: CA1021784A; BE808431A; FR2209579A1; ES421327A1; AU6343673A; US3828065A; GB1405227A; ZA739362B; JPS5029562A; FR2209579B1

Description

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Unsere Nr₀ 1$ o27

GcD. Sear le .·& Co₀ Skokie^ IHc₃ V₀St₀A.

a-Methyl-5-nitro-l-(2-phenyIthioäfchyl)imidazole₉ Verfateen zu ihrer· Herstellung und diese Verbinenthaltende-pharmazeutische Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Methyl-5-nitrol-(2-phenylthioäthyl >imidazole, Verfahren zu deren' Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel oder Mittel zur Veterinär-Medizin. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel

CH

~40Ö824/111i

worin X einen Phenylrest_s einen Halogenphenylrest, einen Nitrophenylrest, einen Alkylphenylrest, einen Alkoxyphenylrest, einen Pentachlorphenylrest oder einen 4-Brom-3-methylphenylrest bedeutet.

Der Halogenanteil des Halogenphenylrestes kann ein Chlor-'atom, ein Bromatom, Fluoratom oder ein Jodatom sein. Der Alkylteil des Alkylphenylrestes enthält 1 bis 7 Kohlenstoff atome und kann z.B einen Methylrest, einen Äthylrest, einen Propylrest, einen Butylrest_s einen Pentylrest, einen Hexylrest und einen Heptylr^st und die verzweigtkettigen Isomeren derselben bedeuten. Ähnlicherweise enthält der Alkoxyteil des Alkoxyphenylrestes l'bis 7 Kohlenstoffatome und kann beispielsweise einen Methoxyrest, einen Äthoxyrest, einen Isopropoxyrest und dergleichen bedeuten.

Für die Zwecke der vorliegenden Erfindungen sind den

„ „ ■ _T . . . pharmazeutisch *

Verbindungen der Formel I die nicht-toxisehefil -fakseptablen Säureadditionssalze derselben äquivalent. Solche Säureadditionssalze können von einer Vielzahl von anorganischen und starken organischen 'Säuren _s wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, SuIfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzolsäure_s Gluconsäure, Ascobinsäure, Oxalsäure und verwandte Säure abgeleitet sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Hinblick auf ihre antimikrobielle Wirksamkeit wertvoll. Sie sind insbesondere wirksam, bei der Inhibierung des Wachstums von Protozoen und können somit nützlich angewandt werden bei der Behandlung von Krankheiten, wie z.B.

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Trichomoniasis.

Die Antiprotozoen-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, ist aus den Ergebnissen von standardisierten Tests zur Bestimmung des Vermögens der Testverbindungen, das Wachstum von Trichomonas vaginalis zu inhibieren, ersichtlich. Diese Tests werden in der folgenden Art und Weise durchgeführt. Ein modifiziertes Diamond-Medium wurde hergestellt, in dem man 12oo Teile Trypticase, 600 Teile Hefeextrakt, 3oo Teile Maltose_a 60. Teile L-Cystein-hydrochloridj, 12 Teile L-Ascorbinsäure, 48 Teile dibasisches Kaliumphosphat, HQ Teile monobasisches Kaliumphosphat und 54 000 Teile destilliertes Wasser mischte. Der pH-Wert wurde mit Uo^iger Natriumhydroxidlösung auf pH 6,8 eingestellt und 3o Teile Agar wurden zugesetzt., Man ließ das Gemisch etwa eine Stunde sieden, um den Agar aufzulösen-und sterilisierte es anschließend in einem Autoklaven« 80 Volumenteile des resultierenden Mediums wurden aseptisch mit 2o Volumenteilen von sterilem Dubos-Mediurn-Serum versetzt. Das resultierende Medium wurde mit einem Volumenprozent einer 72·Stunden-Kultur.von Trichomonas vaginalis inokuliert, worauf 1 ml des inokulierten Mediums mit Io mg der Testverbindung gemischt wurde. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei 37 ⁰C anaerob inkubiert"und anschließend auf das Vorhandensein von bewegungsfähigen Trichomonaden mikroskopisch untersucht. Falls irgendwelche bewegungsfähigen Trichomonaden gefunden wurden, wird die Verbindung als inaktiv betrachtet. Falls keine bewegungsfähigen Trichomonaden beobachtet werden, werden o,l ml des inkubierten Gemisches der Serienverdünnung· unterworfen und mit zur Herstellung von Konzentrationen -. von looo, loo, Io und 1 Mikrogramm der Testverbindung pro Milliliter in ausreichenden Mengen des inokulierten

ri ι n ι

Mediums gemischt. Die resultierenden Gemische wurden^ wie vorstehend beschrieben,^i8 Stunden bei 37°C anaerob inkubiert und anschließend auf das Vorhandensein von bewegungsfähigen Trichomonaden mikroskopisch untersucht. Kontrollproben werden bereitgestellt_s indem man gleichzeitig Inkubationen vornimmt, die mit der vorstehend genannten identisch sind, mit der Ausnahme^ daß . keine Testverbindung verwendet wird.

Im Hinblick auf ihre pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutischen Trägern kombiniert werden und in einer Vielzahl von gut bekannten pharmazeutischen Formen, die für orale, lokale oder parenterale. Verabreichung geeignet sind, verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können üblicherweise durch Umsetzung eines Imidazole der allgemeinen Formel NO

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

B-SX (III)

hergestellt werden.

In den vorstehend aufgeführten Formel besitzt X die vorstehend genannte Bedeutung, A bedeutet ein Wasserst off atom, ein aktives Metallion oder einen Rest der Formel

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worin Y-ein Halogenatom, einen Toluölsülfonyloxyrest oder einen Methansulfonyloxyrest bedeutet; B bedeutet einen Rest der Formel

worin Y' ein Halogenatom, einen Toluolsulfonyloxyrest, einen Methansulfonyloxyrest oder einen Hydroxyrest bedeuten, wenn A ein Wasserstoffatom ist; B bedeutet einen Rest der Formel "

worin Y ein Halogenatom, einen Toluolsulfonyloxyrest oder einen Methansulfonyloxyrest bedeutet/ wenn A ein aktives Metallion bedeutet*, und B bedeutet ein aktives Metallion, wenn A einen Rest der Formel

-CH₂CH₂Y

bedeutet.

Die durch d'ie Reste Y und Y' ausgedrückten Halogenatome umfassen ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom. Die Metallsalze der Formeln (II) und (III) umfassen jene j in welcheji die ResteA oder B ein Alkalimetallion, wie ein Kaliumion, ein Natriumion oder ein Lithiumion oder ein Ion eines Metalls wie Thallium Calcium, Zink oder Magnesium . darstellen.

Bei der.Druchführung des vorstehend erläuterten Verfahrens sind Zeit, Temperatur und Druck keine kritischen Faktoren. Geeignete Lösungsmittel zur Bewirkung der Kupplung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (H) und (HE) sind solche, die dem Fachmann in der organsichen Chemie gut bekannt sind. Offensichtlich

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hängt die Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionsbedingungen von der Natur der besonderen angewendeten Ausgangsmaterialien ab. Bedeutet z.B A in Formel (II)

ein Wasserstoffatom und enthält B in Formel (III) ein Halogenatom oder einen Toluolsulfonyloxyrest oder einen Methansulfonyloxyrest, so können die Reaktionsteilnehmer erhitzt werden, vorzugsweise, etwa 1 bis 12 Stunden bei l4o bis 15o°C, oder die Reaktion kann in einem sauren Lösungsmittel, wie Essigsäure, Ameisensäure, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur etwa 2 bis 24 Stunden durchgeführt werden. Bedeutet A in Formel (II) ein Wasserstoffatom und enthält B in Formel (III) eine Hydroxygruppe, so wird die Reaktion typischerweise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder anderen Lewissäuren, wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisen-III-chlorid, Zinn-IV-chlorid, Titanchlorid, Antimon-rpentachlorid oder Bortrifluorid in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise 4-Methyl-2-pentanon) bei einer Temperatur von etwa 7o bis 12o°C durchgeführt. Bedeutet A in Formel (II) oder B in Formel (III) ein aktives Metallion, so wird die Reaktion geeigneterweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur in einer Zeit von etwa 1 bis 24 Stunden, abhängig von der bestimmten angewandten Reaktionstemperatur und in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen, Benzol, und Toluol, Alkanole., wie Methanol, Äthanol, Propanol, und Isopropanol, wässrige Alkanole und aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und Aceton.

Ein alternatives"Verfahren zur Herstellung der erfindungsr gemäßen Verbindungen umfasst die Nitrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel

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"'2"'2^ (IV) ■' CH, ■-■.-'-

worin X^:.die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise.

Geeignete Nitrierungsmittel umfassen, Salpetersäure, Salpetersäure/Schwefelsäure, Natrium- oder Kaliumnitrat/ Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid/Salpe^tersäure.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin A ein aktives Metallion bedeutet, können dadurch hergestellt werden₉ daß man 2-Methyl-5-nitroimidazol mit einer geeigneten Base, z.B. Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriummethoxid oder -äthoxid, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid in Berührung bringt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin A einen Rest der. Formel .

bedeutet, können geeigneterweise aus l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol hergestellt werden. So kann das als Ausgangsmaterial verwendete Chloräthylimidazol durch Umsetzen der vorstehend genannten Hydroxyäthyl-Verbindung mit Thionylchlorid hergestellt werden, während das Tosylat und Mesylat dadurch hergestellt werden kann, daß man die Hydroxyäthyl-Verbindung mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid in Berührung bringt.

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Werden Ausgangsmaterialien der Formel (III) worin B ein aktives Metallion bedeutet, gewünscht, so können die entsprechenden Verbindungen der Formel

H-SX (V)

worin X die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, mit einer geeigneten Base, z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butoxid umgesetzt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (III), worin B einen Rest der Formel

-CH₂CH₂OH.

bedeutet, können hergestellt werden, in dem man die entsprechenden Verbindungen der Formel (V) mit 2-Bromäthanol umsetzt. Die entsprechenden Hydroxyäthyl-Verbindungen können dann in das entsprechende Halogenid, Tosylat oder Mesylat der Formel (III) durch Behandlung mit einem Thionylhalogenid oder mit Tosyl- oder Mesylchlorid überführt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel (IV) können durch Umsetzung von 2-Methylimidazolmit 2-Chloräthanol unter Bildung von l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylimidazol, welches dann unter Bildung von l-(2-Chloräthyl)-2-methjümidazol mit Thionylchlorid umgesetzt werden kann, hergestellt werden. Dieses Material kann anschließend mit einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt werden, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel (IV) erhalten wird. Alternativ kann 2-Methylimidazol mit einer geeigneten Base wie Kalium-tert.-butoxid oder Natriumbicarbonat umgesetzt werden und das resultierende Metallsalz kann anschließend mit einer Verbindung der Formel (III), worin B einen Rest der Formel

-CH₂CH₂Y
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bedeutet, umgesetzt werden,, wobei das gewünschte Aus- -· gangsmaterial der Formel (IV) erhalten wird.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. In diesen Beispielen'sind, falls nicht anders angegeben, Temperaturen in ⁰C und die Mengen der Materialien in Gewichtsteilen angegeben. Das Verhältnis zwischen Gewicht steilen und Volumenteilen ist dasselbe wie es zwischen Gramm und Milliliter existiert. .

Beispiel 1

3_so Teile 4-Chlorbenzolthiol und 5,2 Volumenteile 4n wässriger Kaliumhydroxidlösung wurden mit 23,8 Teilen Dimethylformamid verdünnt„ Die resultierende Lösung ■ wurde gerührt, während eine Lösung^ von 3,93 Teilen l-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol in 23,8 Teilen Dimethylformamid zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 3 Stunden erhitzt, gekühlt, mit loo Teilen Wasser verdünnt und mit Chloroform ^extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden nacheinander mit Wasser und verdünnter, wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und anschließend getrocknet* Nach Entfernung der Lösungsmittels durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurde ein Rückstand erhalten, der in einem Gemisch von Chloroform und Hexan (im Volumenverhältnxs von l:l) gelöst wurde. Diese Lösung wurde durch Aluminiumoxid filtriert und .das Pi!trat wurde-mit-entfärbender Holzkohle behandelt und gekühlt. Der resultierende Niederschlag war l-[2-(ⁱi-Chlorphenylthio)äthyl3-2-methyl~5-nitroimidazol mit einem Schmelzpunkt ) von etwa 111 bis 112°C. .

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- Io -

Wurde das vorstehend verwendete 4-Chlorbenzolthiol durch 3,45 Teile 4-(tert.-Butyl)-benzolthiol ersetzt und wurde im wesenlichen nach dem gleichen Verfahren, wie vorstehend beschrieben, gearbeitet, so wurde 1-C 2-( 4-tert. -ButyIphenylthio)äthyl] '-2-methyl-5-nitro- imidazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 95,5 bis 97°C erhalten, ' ·'·"

Beispiel 2

Wurde das im Absatz 1 .des Beispiels 1 beschriebene .; Verfahren unter Verwendung von 2,76 Teilen Benzol- ■ thiol, 6,5 Volumenteilen wässrigeren Kaliumhydroxidlösung und 4,72 Teilen l-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol wiederholt, so wurden 2-Methyl-5-nitrol-(2-phenyIthioäthyl)imidazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 77 bis 78⁰C erhalten.

Beispiel 3

Das in Absatz 1 des Beispiels 1 beschriebene.. Verfahren wurde im wesentlichen unter Verwendung von 7,5 Volumenteilen 4n wässrigem Kaliumhydroxid, 5,67 Teilen l-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol und der Mengen der nachfolgend angegebenen geeigneten Thiol-Aüsgangsmaterialien durchgeführt, wobei die nachfolgend angegebenen Produkte erhalten wurden: Die Verwendung von 3,73 Teilen 4-Toluolthiol ergab 2-Methyl-5-nitro-l-[2-(ⁱt-tolylthio)äthyl]imidazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 121 bis 122°C.

Die Verwendung von 3,85 Teilen iJ'-Fluorbenzolthiol ergab l-[ 2- (4-Fluorpheny lthio) äthy ^-methy 1-5-ni troimidazol. Die Verwendung von 7,08 Teilen 4-J.odbenzolthiol ergab l-[2-(i|-Jodphenylthio)äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol.

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-IL-

Die Verwendung von 4₃63 Teilen .4-Äthoxybenzolthiol ergab l~[2-(4-Ä^:thoxyphenylthio)äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol. .

Die Verwendung von 4,63 Teilen 4-Methoxybenzolthiol ergab l.-[2-(4-Methoxyphenylthio)äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol.

Die Verwendung von 3_S73 Teilen 3-Toluolthiol ergab 2-Methyl-5-nitro-l-[2-(3-tolylthio)äthyl]imidazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 9o bis 92,5-,Co Das .Ansäuern einer methanolischen Lösung dieser Verbindung mit Oxalsäure, gefolgt von.Ausfällung und Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und ' ■-'-Äthyläther ergab 2-Methyl-5-nitro-l-[2-(3-tolylthio)-äthylüimidazol-hemioxalat mit einem Schmelzpunkt von etwa 85 bis 89⁰C

Beispiel 4

Wurde im wesentlichen das in Absatz 1 von Beispiel 1 beschMebene Verfahren unter Verwendung von 4,73 Teilen. 2-Brombenzolthiol, 6,5 Volumenteilen 4n wässrigem Kaliumhydroxid und 4,73 Teilen l-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol· wiederholt, so erhielt man nach Behandlung mit entfärben^der. Holzkohle und Kühlen, eine Flüssigkeit, die 1-ς2-(2-Bromphenylthio)äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol war. Das Ansäuern einer methanolischen Lösung dieser Verbindung mit Oxalsäure, anschließendes Ausfällen und Umkristallisation aus einem Gemisch aus ' Methanol und Äthyläther ergeb If2-(2-Bromphenylthio)-äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol-hemioxalat mit einem Schmelzpunkt von etwa 133 bis 134°C.

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Beispiel 5

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde im wesentlichen unter Verwendung von 6,1 Teilen 4-Brom-3-toluolthiol, 7s5 Volumenteilen 4n wässriger Kaliumhydroxidlosung und 5,67 Teilen l-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol wiederholt. Nach Filtration durch Aluminiumoxid wurde das Filtrat konzentriert und das zurückbleibende Material wurde in Methanol aufgenommen. Die methanolische Lösung wurde mit 6,5n Salzsäure in 2-Propanol·angesäuert. Nach Zusatz von Äthyläther, wurde ein Niederschlag von l"-f 2«-^(4-Brom-3-methylphenylthio)äthyl>2-methyl-5-nitroimidazol-hydrochlorid

mit einem Schmelzpunkt von etwa 17^ bis 177°C erhalten.. Beispiel 6

5,35 Teile Jj-Nitrobenzolthiol und 9*o Volumenteile kn wässriger Kaliumhydroxidlosung wurden mit 28,5 Teilen Dimethylformamid vereinigt. Die resultierende Lösung wurde unter Rühren mit 6,6o Teilen. l-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol in 28,5 Teilen Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 3 Stunden erhitzt, gekühlt, mit loo Teilen Wasser verdünnt, und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden nacheinander mit Wasser und verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck~ergab einen gelben Peststoff, der an Aluminiumoxid chromatographiert wurde. Die Elution mit einer Lösung von 5 Volumenprozent Äthylacetat in Benzol ergab einen Peststoff, der in einem Gemisch aus Äthanol, Dimethylformamid und Hexan, gelöst, mit entfärbender Holzkohle behandelt und umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde } 2-Methyl- ]

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5-nitro-l-C 2- (4-nitrophenylthio) -äthy 1] imidazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 13o_s5 bis 131,5°C erhalten.

Beispiel 7 . · -

9_s9o Teile Pentaehlorbenzolthiol und 8_S75 Volumenteile 4n wässriger Kaliumhydroxidlösung wurden mit 23,8 Teilen Dimethylformamid verdünnt. Die resultierende La- ' sung wurde unter Rühren mit 6,6o Teilen l-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol in 23 _s 8 Teilen Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei Rückflußtemperatiur erhitzt und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert ₃- mit Wasser gewaschen, in einem warmen Chloroform-Hexan-Gemisch gelöst, mit entfärbender Holzkohle behandelt und umkristallisiert, wobei 2-Methyl-5-nitro-l-[2-(pentachlorphenylthio)-äthyl]imidazol mit einem Schmelzpunkt von 179 bis I8o C erhalten wurde»

Beispiel 8 ·

11,o2 Teile Benzolthiol, 12,5 Teile 2-Bromäthanol und 39s5 Teile 2-Pröpanol wurden vereinigt und anschließend etwa 16 Stunden am Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der verbleibende Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das öl, welches sich abtrennte, wurde mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei l-(-2-Hydroxyäthylthio)benzol erhalten wurde.

15,42 Teile l-(2-Hydroxyäthylthio)benzol wurde in 49 TeilenPyridin, das 19 Teile p-Toluolsulfonylchlorid

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enthielt, gelöst. Man ließ das Reaktionsgemisch etwa 48 Stunden stehen und verdünnte es anschließend mit 25o Teilen Wasser. Das Gemisch wurde zweimal mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden zunächst mit In Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde anschließend getrocknet und eingedampft, wobei l-(2-Hydroxyäthylthio)-benzol-tosylat erhalten wurde.

31,o Teile l-(2-Hydroxyäthylthiq)benzol-tosylat wurden mit 12,6 Teilen 2-Methyl-5-nitro-imidazö^l und 52,5 Teilen Essigsäure vereinigt. Das Gemisch wurde etwa l6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum destilliert. .Der Rückstand wurde mehrere Maie mit siedendem Wasser extrahiert und die wässrigen Extrakte würden gekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde basisch gemacht, wobei sich 2-Methyl-5-nitro-1-ί2-phenylthioäthyl)imidazol aus der Lösung abtrennte. Dieses Produkt schmolz bei etwa 77 bis 78 C-

Beispiel 9

14,5 Teile 4-Chlorbenzolthiol, 12,5 Teile 2-Bromäthanol und 39,5 Teile 2-Propanol wurden vereinigt und anschließend etwa 16 Stunden am Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das Öl, welches sich abtrennte, wurde mit Chloroform extüahiert und die Chloroformextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei 4-Chlor-l-(2-hydroxyäthylthio)-benzol erhalten wurde.

I8.9 Teile 4-Chlor-l-(2-hydroxyäthylthio)henzol. wurden in 88 Teilen Benzol gelöst. Diese Lösung wurde auf lo°C

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abgekühlt und tropfenweise unter Kühlen und Rühren mit 2o,8 Teilen Thionylbromid versetzt. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert' und der Chloroformextrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei l-(2-Bromäthylthio)-4-chlorbenzol erhalten wurde. ·.

Ein Gemisch aus 25,2 Teilen l-(2-Bromäthylthio)-4-chlorbenzol, 12,6 Teilen S-Methyl-S-nitroimidazöl und 79 Teilen Essigsäure wurde, . etwa 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck, ergab einen Rückstand, der mit heißem Methanol trituriert wurde, wobei l-[2-(4-Chlorphenylthio)äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 111 b'is 112°C erhalten wurde.

Beispiel Io

1,44 Teile Kaliumcarbonat und. 3,46 Teile 4-(tert.-Butyl)-benzol'thiol wurden 5 Minuten in 23,8 Teilen Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 3,ol Teilen ,l-(2-Chloräthyl)2-methylimidazol in 4,8 Teilen Dimethylformamid versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und anschließend gekühlt. Die '. anorganischen Salze wurde abfiltriert und die organische Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und die resultierende Lösung wurde mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung ge- waschen, anschließend getrocknet und konzentriert, wobei rohes l-[2-(4-tert.-Butylphenylthio)äthyl]-2~ methylimidazol erhalten wurde.

2,74 Teile des rohen l-[2-(4-tert.-Butylphenylthio)-äthyl3-2-methylimidazol, das vorstehend erhalten wurde,

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wurde mit einem Gemisch aus Io Volumenteilen kon- . · zentrierter Salpetersäure und 4 Teilen Wasser verdünnt. Diese resultierende Lösung wurde 1 Stunde am Dampfbad erhitzt, anschließend durch Zusatz von loo Teilen Eiswasser gekühlt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde" mit verdünnter wässriger N&triumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und auf die Hälfte seines Volumens konzentriert. Ein gleiches Volumen Hexan wurde zugesetzt, die Lösung wurde durch Aluminiumoxid filtriert und das Piltrat wurde gekühlt. Der gebildete Niederschlag war l-[2-(4-tert.-Butylphenylthio)äthyi]-2-methyl-5-nitroimidazol mit einem Schmelzpunkt von 95,5 bis 97°C.

Beispiel 11 ■ - . ■

Die nachfolgenden Gemische sind typische pharmazeutische " Gemische, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten und für die orale Verabreichung geeignet sind. Weitere pharmazeutische Formen, die für die orale Verabreichung dieser Verbindungen geeignet sind, umfassen . Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Emulsionen.

Tablette

Bestandteil Menge/Tablette

Eine Verbindung der Formel (I) 25o mg

Lactose JJoo mg

Maisstärke 13o mg

Polyvinylpyrrolidon 3o mg

Magnesiumstearat Io rag

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Der Wirkstoff wurde in einem Gemisch aus 2-Propanol und Wasser gelost und auf Lactose verteilt. Das resultierende Gemisch wurde an der Luft getrocknet und anschließend durch ein Sieb, mit einer Maschenweite von o,42 mm (4o-mesh screen) getrieben. Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon wurden zugesetzt. Die Bestandteile wurden kräftig vermischt und das Gemisch wurde durch ein Sieb /mit einer Maschenweite von o,42 mm (4o-mesh screen) getrieben. Das Gemisch wurde anschließend mit 2-Propanol granuliert, in Schalen gesprüht und 16 Stunden bei 49°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde anschließend gesiebt, die. Granula wurden mit Magnesiumstearat kräftig durchmischt und das Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt.

Kapsel

Bestandteil ' .■ " Menge/Kapsel

Eine "Verbindung der Formel (I) 25o mg

Maisstärke · l8o mg

Lactose l8ö mg

Talk 2o mg

Der Wirkstoff wurde gründlich mit Maisstär.ke und Lactose durchmischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von ο,42 mm getrieben und erneut gemischt. Es wurde,mit Talk versetzt und das resultierende Gemisch wurde gründlich gemischt und anschließend mit Hand oder Maschine unter Verwendung von 630 mg Füllung/Kapsel in die geeigneten Hartgelatine-Kapseln gefüllt.

Besonders wünschenswerte' Verbindungen zur Verwendung in den Mitteln, des vorstehend beschriebenen Types sind:

l-[2-(4-Chlorphenylthio)äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol, .2-Methyl-5-nitro-l-(2-phenylthioäthyl)imidazol und 2-

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Methyl-5-nitro-l-[2-(3-tolyithio)äthyl]imidazol-(hemioxalat).

Andere akzeptable, zur Verwendung in Formulierungen der vorstehend beschriebenen Art , geeignete pharmazeutische Träger· sind z.B. Zucker, wie Saccharose, Mannit, Sorbit, Stärken, wie Tapiocastärke "und Kartoffelstärke, Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose und Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate, wie Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat·, Natriumsulfat, CaI- -. ciumsulfat, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkali-r metallstearate, wie Calciumstearat, Stearinsäure pfLanzlicher Öle, wie Erdnusöl, Baumvrollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl, nichtionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel, Äthylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin, Pettalkohole und hydrolysierte Getreidefeststoffe, ebenso wie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Disintegrantien und Gleitmittel, die üblicherweise bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.

In Mitteln der vorstehend beschriebenen Art sind die neuen erfindungegemäßen Verbindungen der Formel (I) in einer Menge vorhanden, von der man annimmt, das sie den gewünschten Effekt liefert. Obgleich 25o mg/ Einheitsdosis häufig üblich ist, kann gegebenenfalls beachtlich mehr oder weniger Wirkstoff in jede Dosierungseinheit eingearbeitet werden. Die tägliche Dosis dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren, wie der besonderen angewandten Verbindung, der Bedingung für die diese Verbindung verabreicht wird, und der individuellen Reaktion des Patienten ab. Typische Dosierungen für die Verwendung als Anti-Protozoeh-Mittel variieren von etwa loo bis Io ooo rag pro Tag bei oraler Verabreichung.

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-.19 -

Beispiel 12

Die nachfolgende Formulierung ist eine typische Formulierung für ein Suppositorium, das zur vaginalen Verabreichung als Anti-Protozoen -Mittel geeignet ist:

Bestandteile Menge/Suppositorium

Eine Verbindung der Formel (I) 5oo mg TheobromaÖl (Kakaobutter) . _t 2ooo mg

Die- Kakaobutter wurde geschmolzen, vorzugsweise auf einem Wasser- oder Dämpfbad,und der Wirkstoff wurde in der Schmelze emulgiert oder suspendiert. Die Masse wurde anschließend in gekühlte, chromplattierte Metallformen gegossen und das Suppositorium,wurde verfestigt.

Andere akzeptable Vehikel und Basen für die Formulierung von Supposi/torien dieser Art umfassen Triglyceride von Oleinsäure, Pälmitinsäure und Stearinsäure,- partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Alkohole, wie SuppqsitöriUm-Base G, hydriertes Kokösnußö1-Triglycerid, Triglyceride, die von Kökusnuß- und Palmkernölen abgeleitet sind, Triglyceride von C^-CLg-Fettsäuren,; wasserdispergierbare Vehikel, wie Polyäthylengly.cole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-lJostearate, Polyäthylen-M-sorbitanmonostearate und Materialien, die den Schmelzpunkt der Suppositorium-Base erhöhe^ wie Bienenwachs und reines Walratfett,-

Besonders wünschenswerte Verbindungen für die Verwendung in den Mitteln der vorstehend beschriebenen Art sind in Beispiel'11 spezifiziert. Obgleich 5oo mg/Suppositorium häufig üblich sind, kann gegebenenfalls beachtlich

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mehr oder weniger Wirkstoff in jede Dosierungseinheit eingearbeitet werden. Typische Dosierungen dieser Verbindungen, wenn sie als Vaginal-Suppositorien für Anti-Protozoen-Zwecke verwendet werden, variieren von loo bis Io ooo mg/Tag.

Beispiel 13 · <·"-'..

Nachfolgend wird eine typische Formulierung für ein ' parenteral zu verabreichendes Produkt, für die Verabreichung als Anti-Protozoen - Mittel beschrieben:

Bestandteil * % Zusammensetzung

Eine Verbindung der Formel (I) , 5,ο

Benzylalkohol o,9

Pölyäthylenglycol 4oo 25,ο Wasser für Injektion (Wasser, frei

von temperaturerhöhenden Stoffen) 69,1

Der Wirkstoff wurde in Pölyäthylenglycol 4oo, Benzylalkohol und Wasser zur Injektion gelöst und durch ein Membran-Filter getrieben. Die Lösung wurde aseptisch in Ampullen, welche anschließend verschlossen wurden, gefüllt.

Andere akzeptable, zur Verwendung bei der Formulierung von parenteralen Produkten dieses Typs geeignete Vehikel und löslich-machende Mittel sind, Kochsalz^ Phosphatpufferlösung, andere Äthylengiycolpolymere, Harnstoff, Dialky!acetamide, Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllactat, Propylenglycol und andere Polyalkohole, Äthanol, ßlycerinformal und nichtionische, anionische und kationische oberflächenaktive Mittel.

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Besonders wünschenswerte Verbindungen zur Verwendung
in Mitteln dieser Art und typische Dosierungen dieser Verbindungen in parenterälen Produkten für Anti-Protozoen-Zwecke sind die gleichen, wie sie in Beispiel 11 spezifiziert wurden.

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Claims

Patentansprüche: ·

(Ij Verbindung der allgemeinen Formel

N N-CH₀CH₉SX (I)

^CH3

worin X einen Phenylrest, einen Halogenphenylrest, einen Nitrophenylrest, einen Alkylphenylrest^ wobei der Alkylteil 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, einen Alkoxyphenylrest, wobei der Alkoxyteil 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält j einen Pentachlorphenylrest oder einen 4-Brom-3-methylphenylrest bedeutet ₃ oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.
2. l-[2-(i|-ChlorphenyIthio)äthyl]-2-methy 1-5-nitroimidazol.
3. l-[2-(4-tert.-Butylphenylthio)äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol.
4. 2-Methyl-5-nitro-l-[2-(pentachlorphenylthio)-äthyl]-imidazol. -
5. 2-Methyl-5-nitro-l-[2-(4-nitrophenyIthio)-äthyl]-imidazol.
6. 2-Methyl-5-nitro-l-[2-(4-tolyIthio)äthyl]imidaaol.
7. l-[2-(4-Brom-3-methylphenyIthio)äthyl3-2-methyl-. 5-nitroimidazol.

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8. 2-Methyl-5-nitro-l-(2-phenylthioäthy1)imidazo!.
'9. l-[2-(2-Bromphenylthio)äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol.
10. 2-Methyl-5-nitro-l-C2-(3-tolylthio)äthyl3imidazol.
11. Verfahren zur Herstellung, einer Verbindung nach Anspruch 1 oder, eines nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben₃ dadurch gekennzeichnet, daß man- - , .-.

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NCL .--V: '■·'■-

: ,. ■ ■ ■/ ^CH3 ,. ,.:■.:■■■;.

worin A ein Wasserstoffatom, ein aktives Metallion oder einen Rest der Formel

worin Y ein Halogenatom, einen Toluolsulfonylöxy oder einen Methansulfonyloxyrest darstellt, bedeutet, mit einer Verbindung, der-allgemeinen Formel

B-SX
worin B einen Rest der Formel

worin Y' ein Halogenatom, einen Toluolsulfpnyloxy- oder einen Methansulfonyloxyrest oder ein Hydroxyrest bedeutet wenn A ein Wasserstoff ist, B einen Rest der Formel

worin Y ein Halogenatom, einen Toluolsulfonyloxy- oder einen Methansulfonyloxyrest bedeutet, wenn A ein aktives Metallion ist, B ein aktives Metallion bedeutet, wenn A einen Rest der Formel

-CH₂CH₂Y '

darstellt, und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung .besitzt, umsetzt oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

N-CH₂CH₂SX

^ . ' CH

worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, nitriert.
12. Verfahren zur Herstellung von 1-f2-(4-Chlorphenylthio)äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazolj, dadurch gekennzeichnet, das man l-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol mit dem Kaliumsalz von 4-C-hlorbenzolthiol in Berührung bringt.
13· Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5~nitrol-[2-(4-tolylthio)äthyl]imidazol, dadurch gekennzeichnet, daß man l-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol mit dem Kaliumsalz von 4-Toluolthiol in Berührung bringt.
l4. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-(2-phenylthioäthyl)imidazol, dadurch gekennzeichnet, daß man l-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol mit dem Kaliumsalz von Benzolthiol in Berührung bringt.

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rrηρ .
l5» Terfänreh zur Herstellung von 2-Methyl-5-nitero-* l-[2-(3-tQlyithiö)äthyliiinidazöly dadurch gekenn-¹ " zeiehne't ,'därß" rtian* l-t2-Chloräthyi)-2-me^;tnyi^5-tii€rÖ- ^v imidäzol mit deih'Kaiiuriisälz von 3-ΐόΐμοItMoI iri Berühr"ung "bringt. ''■'.- ' " . '
16. Pharmazeutische Mittel oder Mittel zur Veterinär-Medizin > gekennzeichnet durch "eiinen Gehalt an einer oder mehreren der Verbindungen nach Anspruch 1 bis fö äis'WÄs'töff; ^: -'■;'■:: ' -v
17. Mittel nach Anspruch 16$ dadurch gekeririzeiöhnet, "

daß es lⁱX2-(4-Chlorphenylthiö)äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol oder ein nicht-töxisehes Pharmazeutiseh akzeptables Säureadditiorissalz desselben enthält.
18. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-Methyl-5-nitro-l-[2-Cii-tolylthio)äthyl]imidazoi öder ein nicht-toxisches^ pharmazeutisch äkzeptäbies Säureadditiohssalz . desselben §hthält. ": . i ' *" ;
19. Mittel riäch Ähöpruch 16, dadurch gekehhzeichriet, dän es ^-Methyl-^-nitrö-i-(2-phenyIthioäthyl)imidäzol öder ein nicht-töxisches phärmäzeutiscih äkzeptäbies Säüfeädditionssalz desselben .-enthält?."

2ö. Mittel nach Anspruch 16, ..dadurch gekennzeichnet, -■-daß. es a-Methyi^^nitro-l-Ca-CS^öIyitfiioläthyiiimi^; , äazbi öder ein nicht -toxisches phärmäzeiitis Ch äkzeptäbies Säureadditiorissäiz" desselben önthäit.

Für*: G.D.. Seaifie & Co.

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