DE2402672A1 - 2-(phenoxyalkylthio)-imidazole und derivate davon - Google Patents
2-(phenoxyalkylthio)-imidazole und derivate davonInfo
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- C07D233/84—Sulfur atoms
Description
Rechtsanwälte 18 Jan 1Q7A
DR. JUR. DIPL-CHEAA WALTER BEIk '
ALFRED HOEPPEMER
DR. JUR. DiPL-CHEM. H.-J. WOLFP
DR. JUS. HANS CMR. BEIL
■I
623 FRANKFURTAM MAIN-HOC«!
Unsere Nr, 19 oSo
G.D. Searle & Go.
Skokie, 111., V.St.A.
2-(Phenoxyalkylthio)-imidazole und Derivate davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-(Phenoxyalkylthio)-imidazole
und Derivate davon und Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung neue unerwartete
Verbindungen der -"'ormel
R'
f I
Z-AIk-O-Ph (I)
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worin R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R1· Wasserstoff oder die Methylgruppe, X1
Y/asserstoff oder die Nitrogruppe, Z die Mercapto-, Sulfinyl-
oder Sulfonylgruppe, Alk einen Alkylenrest mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen und Ph einen Phenylrest oder einen .Rest der Formel·
X"'
darstellen, worin X'' 1 bis 5 gleiche oder voneinander
verschiedene Substituenten darstellt, die aus Halogen, Nitro-, Cyan-, iOraiyl- oder Carboxygruppen, Alkylresten
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, dem Athylendioxymethylrest, einem Dialkoxymethylrest mit Alkoxygruppen mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylrest mit Alkyloxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einem Rest der formel
-COO-M+ bestehen, worin M ein Alkalimetall, Erdalkalimetall/2
oder Ammonium bedeutet.
Den obigen Verbindungen gleichwertig sind für die Zwecke . vorliegender Erfindung die entsprechenden nicht-toxischen
pharmazeutisch verträglichen. Säureadditionssalze der JTormel
R1
N
X1 (T ^jI
Z-AIk-O-Ph1 (II)
. HT
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worin R1 , R", X1, Z und Alk die obige Bedeutung besitzen,
Ph1 mit obigem Symbol Ph identisch ist mit der Abweichung,
daß Ph' kein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalz carboxy-substituierter Verbindungen der ^ormel I umfaßt,
und T ein Äquivalent eines Anions, z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, Nitrat, Phosphat, Sulfat, SuIfamat, Methansulfonat,
Äthansulf onat, Benzolsulf onat, l'oluolsulf onat oder dgl.
darstellt, welches in Kombination mit dem kationischen Anteil des Salzes weder biologisch noch anderweitig unerwünscht
ist. Die Herstellung dieser Salze erfolgt, indem man die entsprechenden Basen mit äquivalenten Mengen der
verschiedenen anorganischen und starken organischen Säuren, die durch ΗΪ definiert sind, vermischt. Umgekehrt kann
man selbstverständlich Verbindungen der -ü'ormel I durch
Neutralisierung der entsprechenden Salze der -ßOrmel II
darstellen.
Bevorzugte Alkylreste in obiger -formel sind der Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-
und Heptylrest und ähnliehe einwertige, gesättigte, acyklische, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste
der ünormel
"GnH2n+l
worin η eine Zahl.von 1 bis 7 bedeutet.
worin η eine Zahl.von 1 bis 7 bedeutet.
Alkylenreste Alk sind der Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-,
Propylen-, Tetramethylen-, 1,1-Dirnethyläthylen-, Pentamethylen-
und 2,2-Dimethyltrimethylenrest und ähnliche,
zweiwertige, gesättigte, acyklische, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste der Formel
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worin η die obige .Bedeutung besitzt
Alkoxyreste in Dialkoxy-methyl- und Alkoxycarbonylsubstituenten
X1' sind der Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxyrest und dgl.
Als Halogene umfaßt das Symbol X1' tfluor, Chlor, Brom und/oder
■Jod, wobei Brom bevorzugt wird.
während der Phenylring Ph bis zu 5 gleiche oder verschiedene
Substituenten tragen kann, wird ein einziger oubstituent bevorzugt. Die Stellung des (der) Subatituenten zur Bindungsstelle des Rings an das Sauerstoffatom und gegebenenfalls
zueinander ist nicht kritisch.
Bevorzugte Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung entsprechen der formel
S-CH2CH2O-Ph
worin Ph die obige Bedeutung besitzt, ferner werden bevorzugt
die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
obiger Verbindungen, worin Ph von
COO M+
verschieden ist.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar aufgrund
ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften, insbesondere
ihrer selektiven Wirkung gegen Gonokokken. Sie besitzen auch antibakterielle Wirkung gegen Erwinia sp., Antiprotozoen-Wirkung
gegen Trichomonas vaginalis und Tetrahymena pyriformis,
und Antifungus-Wirkung gegen Trichophyton mentagrophytes und
Verticiilium albo-atrum.
Die G-onokokken-v/irkung der vorliegenden Verbindungen zeigt
sich in einem standardisierten Test auf die bakterizide Wirkung bei Neisseria gonorrhoeae. Der Test wird in einem
flüssigen Medium durchgeführt, welches mit o,1$ Agar angerei-"
chert ist. Das Medium wird hergestellt, indem man ein Gemisch aus
Pepton 1o g
Rindfleischextrakt 1 g
Dextrose ' 5g
Natriumchlorid 5 g
Phenylrot ' o,oi8 g
L-Cystein-hydrochlorid o,5 g
Agar 1 g
welches mit destilliertem Wasser auf 1ooo ml aufgefüllt wird, zum Sieden erhitzt. Das Medium wird in Portionen von je
9,6 ml in Teströhrchen von 2o χ 125 nun,.die mit Schraubverschlui3
versehen sind, eingefüllt und dann durch 1/4-stündige Autoklavenbehandlung bei 1210C sterilisiert. Die Teströhrchen
werden dann auf Raumtemperatur abgekühlt, dann werden jeweils ο,3 ml Dubos-Medium-Serum zugegeben, worauf
zunächst eine entsprechende Verdünnung der Testverbindung in o,i ml Methanol oder Aceton und schließlich 2 Tropfen .
einer 48-stündigen Kultur von N. gonorrhoeae (z.B. A.T.C.C. 19424 oder 23o5o;auf Anfrage erhältlich von der
American Type Culture Collection, I23o1 Parklawn Drive,
Rockville, Maryland 2o332, U.a.A.) zugegeben werden. Die
Röhrchen werden dann 2o 3ek. lang mit 5£ Kohlendioxid in
Luft durchspült, fest verschlossen und 72 Stunden bei 370C
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inkubiert. Jede Verdünnung wird im Doppel getestet. Das
V/a cast um des Organismus erzeugt Säure, weiche einen JParbv/echsel
im Medium von Hot nach Gelb verursacht. Das Überleben
des Organismus wird durch Ausstreichen auf ein geeignetes iiährmedium nachgeprüft. Die Wirksamkeit wird ausgedrückt
als kleinste Konzentration, bei der keine Gonokokken überleben. Erfindungsgemäße Verbindungen, die sich bei diesem
'fest als besonders wirksam erwiesen, sind das 2- { /_ 2-(p-Cyanphenoxy)-äthyl7thio]r
-1-methylimidazol, 2-£/~~2-(p-Oarboxyphenoxy)-äthyl7thio^
-i-methyl-p-nitroimidaaol,
Z- ^/~2-(p-Oyanphenoxy)-äthyl7thio^ -i-methyl-5-nitroimidazol
und das Natriumsalz des 2- [ ^7~2-(p-Carboxyphenoxy)-
-i-methyl-5-nitroimidazols.
Die Antiprotozoen-Wirkung der vorliegenden Verbindungen zeigt sich in standardisierten l'ests, bei denen die
Fähigkeit der Testverbindungen zur Inhibierung des Wachstums
von Trichomonas vaginalis bestimmt wird. Me Tests werden wie folgt durchgeführt: ein modifiziertes Diamond-Medium
wird hergestellt, indem man 12oo Teile "Drypticase, 6oo Teile
Hefeextrakt, 3oo Teile Maltose, 6o Teile L-Cystein-hydrochlorid,
12 Teile L-Ascorbinsäure, 48 "eile Dihydrogenkaliumphosphat,
43 Teile Monohydrogen-dikaliumphosphat und 54 Teile destilliertes V/asser vermischt. Der pH-Wert
wird mit 4o£Üger Natriumhydroxydlösung auf 6,8 eingestellt
und es werden 3o Teile Agar eingearbeitet. Das Gemisch wird 1 Minute lang gekocht, um das Agar zu lösen, und dann in
einem Autoklaven sterilisiert. Zu 8o Volumenteilen des resultierenden Mediums werden aseptisch 2o Volumenteile
steriles Dubos-Medium-Serum zugesetzt. Das resultierende
Medium wird mit 1 Volumen-^ einer 72—ständigen Kultur von
Trichomonas vaginalis inokuliert, worauf man 1 ml des
inokulierten Mediums mit 1o mg Testverbindung vermischt.
Das Gemisch wird anaerob bei 37 C 43 Stunden inkubiert und
dann mikroskopisch auf die Anwesenheit motiler Trichomonaden untersucht, v/erden solche beobachtet, so .wird die Verbindung
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als inaktiv betrachtet. Beobachtet man keine motilen
Trichomonaden, so werden o,1 ml des inkubierten Gemischs
serienmäßig verdünnt und mit Mengen an inokuliertem Medium
vermischt, die ausreichen zur Erzeugung der Konzentrationen 1ooo, I00, 1o und 1 M ik.ro g ramm Testverbindung pro Milliliter.
Die resultierenden Gemische werden wie oben anaerob bei 370C 4-3 Stunden inkubiert und dann mikroskopisch
auf die Anwesenheit motiler Triehomonaden untersucht.
Vergleichsversuche v/erden durchgeführt, indem man identische Inkubierungen in Abwesenheit von iestverbindung durchführt.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die sich bei diesem Test als besonders wirksam erwiesen, sind das 1-Methyl-5-nitro-2-(/~2-(p-nitro-phenoxy)äthyl7'fch.ioJ
-imidazol, 2-£/~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7thio
} -1-methy1-5-ηitroimidazol und
dessen Natriumsalz und 2- {/_ 2-(p-Cyanphenoxy)äthyl7thio J 1-methyl-5-nitroimidazol.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die
erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutischen Trägern vereinigt und in verschiedenen bekannten pharmazeutischen
Formen oral, lokal oder parenteral verabreicht werden.
Die Sulfide der -^ormel I, bei welchen X1 Wasserstoff darstellt,
werden erhalten, indem man ein Mercaptan der x''ormel
III '
SH (III)
worin R1 und R1' die obige Bedeutung besitzen, mit einer
Verbindung der ^'ormel
Y-AIk-O-Ph (IV)
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umsetzt, worin Alk und Ph. die obige Bedeutung besitzen und
I Brom, Chlor, Jod, den Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyrest
darstellt, Bie-Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem
geeigneten Lösungsmittel wie z.B. einem Alkohol (z.B. Methanol oder 2-Propanol), Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder
Dimethylformamid. Reaktionszeit und -temperatur sind ■nicht kritisch und in Abhängigkeit von den jeweiligen
Reaktionsteilnehmern variabel.
Die Sulfide der ^ormel I, worin X1 die Nitrogruppe ist,
werden in an sich bekannter "Weise durch Nitrierung der
entsprechenden Verbindungen der -ü'ormel I, worin X1 Wasserstoff
bedeutet, erhalten. Geeignete Nitrierungsmittel sind Salpetersäure, Salpetersäure/Schwefelsäure, Natrium- oder
Kaliumnitrat/Schwefelsäure und Acetanhydrid/Salpetersäure. Ferner kann die Nitrierung auch mit Nitroniumsalzen wie
Nitroniumtetrafluoroborat oder Nitroniumhexafluorophosphat
in Nitromethan, Tetramethylensulfon oder einem anderen
inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Enthält das •Ausgangsmaterial der Formel I einen ^ormyl-, Äthylendioxymethyl-,
Dialkoxymethyl- oder Alkoxycarbonyl-Substituenten,
so beeinflußt die Wahl des Nitrierungsmittels die Art des Endprodukts. Z.B. führt das Erhitzen des Ausgangsmaterials
mit wässriger Salpetersäure zur Oxydation der vorstehend genannten Gruppen unter -Bildung einer Carboxylgruppe,
während bei Verwendung eines Nitroniumsalzes als Nitrierungsmittel
Formyl-, geschützte Formyl- oder Alkoxycarbonyl-Substituenten im Endprodukt erhalten bleiben.
Die Sulfide der Formel I, die einen Formylsubstituenten
enthalten, können auch, durch Gattermann-Synthese aus den entsprechenden Verbindungen, in welchen Ph ein unsubstituierter
Phenylsubstituent ist, hergestellt werden. Bei dieser Umsetzung wird das Ausgangsmaterial mit Cyanwasserstoff und
Chlorwasserstoff behandelt, in Anwesenheit oder Abwesenheit
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eines Säurehalogenid-Katalysators. Anstelle von Cyanwasserstoff kann Zinkcyanid oder ein anderes Schwermetallcyanid
verwendet werden. Geeignete Katalysatoren sind Lewis-Säuren
wie Zinketilorid, Zinn(IV)-Chlorid oder vorzugsweise
Aluminiumchlorid,
Ferner können formyl-substituierte Sulfide der x''ormel I
durch Hydrolyse entsprechender Verbindungen mit geschützter Formylgruppe (d.h. Äthylendioxymethyl- oder Dialkoxymethyl- '
gruppe) erhalten werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung carboxy-substituierter Sulfide der Formel I besteht in der milden Oxydation entsprechender
Verbindungen mit Formyl-Substituenten. Die Oxydation erfolgt leicht, indem man Luft durch daa Reaktionsgemisch perlen läßt, oder durch Behandlung mit Silberoxyd.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung carboxy-substituierter Sulfide der formel I besteht in der sauren Hydrolyse der
entsprechenden öyan-substituierten Verbindungen. Hierbei verwendet man zweckmäßig starke Säuren wie Schwefelsäure
oder Salzsäure.
Ein weiterer Weg zur Herstellung der carboxy-substituierten
Sulfide der Formel I besteht in dar Hydrolyse der entsprechenden
alkoxycarbonyl-substituierten Verbindungen. Die Hydrolyse kann in Gegenwart von Säure (z.B. Salzsäure)
oder Base (z.B. Kaliumhydroxyd) erfolgen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung carboxy-substituierter Sulfide der formel I besteht darin, daß man die entsprechenden
brom-substituierten Verbindungen der formel· I den Bedingungen einer Grignard-Reaktion unterwirft. Typischerweise
wird dieses Verfahren derart durchgeführt, daß man· das brom-substituierte Ausgangsmaterial mit Magnesium
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(vorzugsweise in Tetrahydrofuran) umsetzt, v/o rauf das
resultierende Grignard-Üeagens mit Kohlendioxyd in Berührung gebracht wirdj dann wird das resultierende -^agnesiumsalz
der Carbonsäure mit Mineralsäure behandelt, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
Die alkoxycarbony!-substituierten Sulfide der x'ormel I
können auch durch Veresterung der entsprechenden carboxysubstituierten Verbindungen hergestellt werden. Die Veresterung
erfolgt vorzugsweise, indem man das earboxy-substituierte Ausgangsmaterial mit einem Alkohol mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
in Gegenwart von mehr als 1 Äquivalent einer starken Säure, z.B. gasförmigem Chlorwasserstoff, in Berührung
bringt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei der Rückflußtemperatur
und unter Verwendung von überschüssigem Alkohol als Lösungsmittel.
Die Sulfide der ^'ormel I können durch Oxydation in bekannter
Weise in die entsprechenden Sulfoxyde und Sulfone umgewandelt werden. Die Menge an Oxydationsmittel und die Reaktionszeit
bestimmen im allgemeinen die Art des Endprodukts. Bringt man beispielsweise das Sulfiä in Chloroform, Methylenchlorid
oder einem anderen in^erten Lösungsmittel mit 1 Äquivalent m-Chlorperbenzoesäure bei Kaumtemperatür oder darunter
liegender Temperatur kurze Zeit (z.B. 1 Stunde) in Berührung, so erhält man das SuIfoxyd; bei Verwendung von 2 oder
mehr Äquivalenten Persäure, insbesondere bei längeren Kontakt zeiten (z.B. 13 Stunden), wird das SuIfon gebildet.
Andere Persäuren, z.B. Perjodsäure, Perbenzoesäure;oder
Peressigsäure, können anstelle der m-Chlorperbenzoesäure eingesetzt werden. Strebt man Sulfone an, so kann die
Oxydation auch mit überschüssigem 'ftasserstoffperoxyd in
Essigsäure vorgenommen werden.
Die Alkalimetall-, Srdalkalimetall/2- und Ammoniumsalze
der carboxy-substituierten Verbindungen der -ß'ormel I
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v/erden in obigen Verfahren gewöhnlich nicht gebildet.
Vielmehr stellt man diese Salze her, indem man die . carboxy-substituierten Verbindungen mit 1 Äquivalent Lithium-,
Natrium-, Kalium-, Barium-, Strontium-, Calcium- oder · Ammoniumhydroxyd oder einem ähnlichen Eydroxyd in wässrigem
Medium in Berührung bringt.
Die Ausgangsmaterialien der -"'.ormel IV, worin Y Brom, Chlor
oder Jod bedeutet, werden erhalten, indem man eine Verbindung der formel '
HO-Ph . (V)
worin Ph die obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der -"'ormel
Y'-AIk-Y1
worin Alk die obige Bedeutung besitzt und Y1 Halogen
bezeichnet, in Berührung bringt. Die Ausgangsmaterialien der ^'ormel IV, worin Y den Methansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxyrest
bezeichnet, v/erden erhalten, indem man eine Verbindung der -ö'ormel V mit einer Verbindung der
Formel
HO-AIk-Br "
unrsetzt und anschließend die resultierende Hydroxy alkyl verbindung
mit Tosyl- oder Mesylchlorid behandelt.
In den folgenden Beispielen werden Materialmengen in Gewichtsteilen
angegeben, falls nichts anderes gesagt wird. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen
entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern.
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Ein Gemisch aus 57 Teilen i-Methylimidazol-2-thiol, 1oo Teilen
ß-Bromphenetol und 4oo Teilen Methanol wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum
abgestreift, der Rückstand wird mit 3 Volumenteilen Y/asser
vermischt, dann wird, das Gemisch mit wässriger 5$iger
Natriumbicarbonatlösung neutral gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird in Benzol aufgenommen.
Die benzolische Lösung wird an Silikagel chromatographiert unter Verwendung von Benzol und Gemischen aus Benzol und
steigenden mengen Äthylacetat zur Entwicklung. Aus dem Eluat mit 15 Volumen-/^ Äthylacetat in Benzol erhält man
beim Abdunsten des Lösungsmittels als Rückstand das 1-Methyl-2-/~(2-phenoxyäthyl)thi_o7imidazol, IR-Absorptionsmaxima
in Chloroform bei etwa 1465, 14915, 159o, I6oo und
3ooo cm .
Ein Gemisch aus 57 Teilen T-Methylimidazol-2-thiol, 115
Teilen 4-Brombutylphenyläther und 4oo Teilen 2-Propanol
wird unter Rühren über Nacht auf 9o°C erhitzt. Beim Abkühlen bildet sich ein !feststoff. Das so isolierte Produkt,
bestand aus 1-Methyl-2-//~"(4-phenoxybutyl)thio7imidazolhydrobromid,
Schmelzpunkt ca. 114-1150C.
Zu einer Lösung aus 1o Teilen 1 -$t.ethyl-2-/~~(4-phenoxybutyl)-thio7imidazol-hydrobromid
in 1oo Teilen Wasser wird soviel wässrige 5$ige Natriumcarbonatlösung zugegeben, daß man den
pH-Wert 7 er-hält, dann wird das Gemisch mit Äthyläther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natrium-
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sulfat getrocknet und Im Vakuum vom Lösungsmittel befreit,
der Rückstand besteht aus 1-Methyl-2-£~(4-ph.enoxybutyl)-th.io/::
imidazol.
Zu .einer Lösung von 27 Teilen 1-Methyl-2-,/ 4-(phenoxybutyl)-thio7imidazol
in 375 Teilen Chloroform von ca. 5°C werden portionsweise unter Rühren 51 !'eile 67»5/3ige reine m-Chlorperbenzoesäure
zugeg-eben. Das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Tage stehen gelassen und dann filtriert.
Das Filtrat wird mit wässriger 5/£iger Natriumcarbonatlösung
gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum wird, das Lösungsmittel abgestreift. Der
Rückstand, besteht aus 1-Methyl-2-^/~~(4-phenoxybutyl)-sulf onyl/-imidazol,
welches aus Aceton kristallisiert wird;F. 111,5-113,50C.
Ein Gemisch aus 23 Teilen 4-Baethylimidazol-2-thiol,
56 Teilen p^ß-Dibromphenetol und I6o Teilen 2-Propanol
wird über Nacht auf 9o°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Äthyläther bis zur beginnenden Trübung zugegeben. Der
Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das so isolierte Produkt bestand aus 2- {/~2-(p-Bromphenoxy)·
äthyl/-thio^-4-methylimidazol-hydrobromid, P. ca. 137-1380C,
Ein Gemisch aus 57 Teilen i-Methylimidazol-2-thiol, 14o
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'feilen p,ß-Dibromphenetol und 4oo Teilen 2-Propanol wird
über Nacht auf 9o°C erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, worauf wenig Aceton und dann
Äthyläther bis zur beginnenden Ausfällung zugegeben werden. Der Niederschlag aus 2- {/~2-(p-Bromphenoxy)äthyl/rthio j -1-methylimidazol-hydrobromid
wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, F. 132-134°C.
Eine Lösung von etwa 14 Teilen 2- f/~2~(p~Bromphenoxy)-äthyl7-thio][
-1-methylimidazol-hydrobromid in 1oo Teilen Wasser
wird mit 5$iger Natriumcarbonatlösung neutralisiert, das
resultierende Gemisch wird mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfräem Natriumsulfat getrocknet
und durch Vakuumdestillation wird das Lösungsmittel abgestreift. Der feste Rückstand, der bei 75-78°C schmilzt,
besteht aus 2- [^~2-(p-Bromphenoxy)-äthyl/thio ~\ -1-methylimidazol.
Ein Gemisch aus 53 Teilen 2- {//~2-(p-Bromphenoxy)-äthyl7-thioj
-1-methylimidazol, 71 Teilen konzentrierter Salpetersäure
und 125 Teilen Wasser wird 6 Stunden erhitzt und dann auf 1ooo Teile Eis gegossen. Das resultierende Gemisch wird
mit wässriger, 5$iger Natriumcarbonatlösung neutralisiert,
dann wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
vom Lösungsmittel befreit. Dabei erhält man das rohe 2- ■[/~2-(p-Bromphenoxy)-äthyl7thio } -i-methyl-5-nitroimidazol.
Dieses Produkt wird durch Chromatographieren an Silikagel
und Eluieren mit 2 Volumen-^ Äthanol in Benzol gereinigt. Beim Abdunsten des Lösungsmittels erhält man das 2-χ ^f~2-(p-Bromphenoxy)äthyl7thio
} -i-methyl-5-nitroimidazol, welches
bei etwa 1o4-1o5°C schmilzt.
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Zu einer Lösung von 63 Teilen 2- {/~2-(p-Bromphenoxy)-äthyl/-thio
} -1-methylimidazol in 45o Seilen Chloroform, die bei
ca. 5°0 gehalten w.jLrd,- werden langsam 51 Teile 67,5$ige
m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, das tfiltrat wird mit 5$iger
wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wird mit Äthyläther
verrieben und ergibt das 2- [ /~2-(p-Brompbenoxy)-äthyl7-sulfinyl
} -1-methylimidazol vom F. 83-84,5°C.
Ein Gemisch aus 275 Teilen 1,7-Mbromheptan, I6o Teilen
o-Nitrophenol, 42 Teilen Natriumhydroxyd und 75o Teilen
Wasser wird unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß gekocht. A"ach dem Abkühlen wird die organische Phase abgesondert
und mit 2 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt. Die resultierende Lösung wird mit 5?&iger wässriger Natriumcarbonat—
lösung gewaschen', über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit.
Als Rückstand erhält man den 7-3romheptyl-o-nitrophenyläther.
Ein Gemisch aus 228 Teilen i-Methylimidazol-2-thiol, 63o Teiler
7-Bromheptyl-o-nitrophenyläther und 4oo Teilen 2-Propanol
wird 18 Stunden auf 9o°C erhitzt. Dann wird·das Lösungsmittel
durch Vakuumdestillation entfernt. Das zurückbleibende wird mit wässriger 5/^iger Natriumcarbonatlösung gewaschen
und filtriert, wobei man das 1-föethyl-2- {/~7-(o-nitrophenoxy)-tieptyl/thio
j imidazol erhält.
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Ein Gemisch aus 74 Teilen i-Methyl-2- £/~7-(o-nitrophenoxy)-heptyl/thio
\ -imidazol, etwa 1oo Teilen konzentrierterSalpetersäure
und 5o. Teilen Y/asser wird solange auf 9o°C erhitzt, bis die Entwicklung brauner Dämpfe praktisch aufhört,
worauf man das Gemisch in 5 Volumenteile Wasser eingießt. Dann wird bis zur Neutralität 5^ige wässrige Natriumcarbonatlösung
zugegeben und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wird mit einem gleichen Volumen Benzol verdünnt, das Methylenchlorid wird abdestilliert und die zurückbleibende
Lösung wird an Silikagel chromatographiert unter Verwendung von Gemischen aus Benzol und steigenden Mengen Äthylacetat
zur Entwicklung. Die 5 Volumen-7° Athylacetat in Benzol
enthaltenden Eluate enthalten anfänglich 1,7-Bis(o-nitrophenoxy
heptan. Spätere Eluate der gleichen Zusammensetzung ergeben nach Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation
und Verreiben des üückstands mit Äther das 1-Hethyl-5-nitro-2-f
/~~7-(o-nitrophenoxy)heptyl/thio \ imidazol vom F. 66-680C.
Zu einer Lösung von 2o Teilen 1-Methyl-5-nitro-2- [/ 7-(onitrophenoxyjheptyl/thio^
-imidazol in 75o Teilen Chloroform, die unter Rühren bei ca. 5°C gehalten wird, werden 13 Teilen
reine m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Nach beendeter
Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über •"acht stehen gelassen, dann wird mit 5/°iger wässriger Natriumcarbonatlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und schließlich wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgestreift. Der ölige -Wückstand besteht
aus 1-Methyl-5-nitro-2-{ /~7-(o-nitrophenoxy)heptyl7sulfinylj iniidazol.
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Beispiel 11 · .
Verdoppelt man die in Beispiel 1o verwendete Menge an m-Chlorperbenzoesäure,
so erhält man bei sonstiger Wiederholung dieses Beispiels das 1-Kethyl-5-nitro-2- {/~7-(o-nitrophenoxy)heptyl7sulfonyl
] -imidazol, welches durch Chromatographierer:
an Silikagel unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel gereinigt wird. Das anfängliche Eluat enthält ein chloriertes
-Produkt. Beim Abdunsten des Lösungsmittels aus späteren
Eluaten erhält man 1-Methyl-5-nitro~2- { /~~7-(o-nitrophenoxy)-heptyl7sulfonyl^
imi-ciazol als Rückstand.
Ein Gemisch aus 57 Teileni-Methylimidazol-2-thiol, 123 Teilen
13-Brom-p-nitrophenetol und 6oo Seilen Dioxan v;ird 12 Stunden
auf 9o°C erwärmt, dann v;ird das Lösungsmittel entfernt.
Als Rückstand erhält man das i-Methyl-2- {/~~2-(p-nitrophenQxy)-äthyl/thio
jimidazol-hydrobromid, F. 163-166 C.
Eine Lösung von 35 Teilen 1-Methyl-2- [1/~2-(p-nitrophenoxy')"-äthyl/thio
}-imidazol-hydrobiromid in der kleinstmöglichen Iuengen heißen Wassers wird mit 5^iger v/ässriger Natriumcarbonatlosung
neutralisiert. Das sich abscheidende Öl wird beim Abkühlen fest. Das feste Produkt wird abfiltriert und
an der Luft getrocknet, es besteht aus 1-Methyl-2-nitrophenoxy)äthyl7thio
If -imidazol.
Beispiel 13 - ·
Eine Lösung von etwa 23 Teilen 1-Ifeethyl-2- {/~2-(p-nitrophenoxy)-äthyl/thio^
-imidazol in 42 Teilen konzentrierter
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Salpetersäure und 2o !eilen Wasser wird 45 Minuten auf etwa
9o C erhitzt und dann auf 1o Volumenteile Eis gegossen.
Anschließend wird mit wässriger 5/^iger Natriumcarbonatlösung
neutralisiert- Bas resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, durch
Destillation bis zum Punkt beginnender Ausfällung konzentriert, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Aus dem
Piltrat fällt beim Abkühlen das 1-Methyl-5-nitro-2- [^2-(pnitrophenoxyjäthyl/thio
} imidazol als Niederschlag aus. Dieses Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
Aceton bei etwa 137,5-133,5°C.
Ein Gemisch aus 25o Seilen p-Cyanphenol, 63o Seilen 1,2-Dibromäthan,
84 Seilen üatriumhydroxyd und 125o Seilen Wasser
wird unter Rühren 5 1/2 Stunden am -£iückfi.uß gekocht und dann
abgekühlt, die organische Phase wird abgesondert, mit 2?Siger
wässriger ITatriumhydroxydlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und schließlich mit Hexan verdünnt,
um Ausfällung zu bewirken. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert, dabei er.-hält
man das ß-Brom-p-cyanphenetol vom P. 56-58 C..
Ein Gemisch aus 16 Seilen 1-Methylimidazol-2-thiol, 33 Seilen
ß-Brom-p-cyanphenetol und 12o Seilen 2-Propanol wird unter Rühren über Nacht auf 9o°G erhitzt.Beim Abkühlen erfolgt
Ausfällung. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus ^ethanol und 2-Propanol umkristallisiert, wobei
man das 2- ^^2-(p-Cyanphenoxy)äthyl7thio } -1-methylimidazolhydrobromid
vom B. 179,5-182°C erhält.
Etwa 34 Seile 2- { ^~2-(p-Cyanphenoxy)äthy27"biiio } -1-methylimidazol-hydrobromid
werden in der geringstciöglichen Menge
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mir wassrif
wassers gelöst. Die resultierende Lösung wird mir wässriger
55*>iger Natriumcarbonatlösung neutralisiert, der Niederschlag
aus 2- [1/~2-(p-Cyanphenoxy)äthyl7thio^ -1-methylimidazol
wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, Ϊ1. ca. 85-85,5°
Eine Lösung von 79 feilen 2- f/~2-(p-Cyanphenoxy)-äthyl/-thio}'
-i-methylimidazol in etwa 14o Seilen konzentrierter
Salpetersäure und 225 Teilen Wasser wird 1 Stunde auf 9o°C erhitzt, dann werden noch weitere 11o Seile konzentrierte
Salpetersäure zugegeben und es wird noch 3 Stunden auf 9o°G erhitzt. Überschüssige Säure wird mit wässriger 5$iger
Natriumcarbonatlösung neutralisiert und das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch
Vakuumdestillation wird das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen - und an Silikagel
chromatographiert unter Verwendung von Bazol und steigenden
Mengen Äthanol als Eluierungsmittel. Aus· dem Eluat aus 5
Volumen-^ Äthanol in Benzol erhält man. beim Abdampfen
des Lösungsmittels und Kristallisieren des Hackstand aus einem Gemisch aus Aceton und Äthyläther das 2- f/~2-(p-Oyanphenoxyjäthyl/thio
} -1-methyl—5-nitroimidazol vom F.
U2,5-H5°G.
Zu einer Lösung von 22 Teilen 2- {^~2-(p-Cyanphenoxy)äthyl7-thio\
-i-methyl-5-nitroimidazol in 375 Teilen Chloroform,
die bei ca. 5 C gehalten wird, werden langsam unter Rühren 19 Teile 67,5$ige reine m-Chlorperbenzoesäure zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
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- 2ο -
stehen gelassen und dann filtriert. Das PiItrat wird an
Silikagel chromatographiert unter Verwendung von Chloroform
als Eluierungsmittel. Anfangliche;Verunreinigungen, enthaltende
Eluate werden verworfen. Das 2-{ ^2-(p-0yanphenoxy)äthyl7-sulfinyl
) -i-methyl-5-nitroimidazol vom F. 159,5-1610G wird
beim Abdampfen des Lösungsmittels aus späteren Eluaten und Umkristallisieren des -Rückstands aus Aceton erhalten.
Bin Gemisch aus ^-i?t?iyiimidazol-2--thiol, 436 Teilen 4-(2-Bromäthoxy)benzaldehyd
und etwa I3oo Teilen Methanol wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel
durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand wird mit 5 Volumen Wasser vermischt. Dieses Gemisch wird mit
wässriger 5$iger ITatriumbicarbonatlösung neutralisiert
und das resultierende Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und an
Siiikagel chromatographiert unter Verwendung von Benzol und Gemischen aus Benzol und. steigenden Mengen Äthylacetat
als Eluierungsmittel. Aus den Eluaten mit 15 und 2o Volumen-^
ftthylacetat in Benzol erhält man nach dem Abdunsten des
Lösungsmittels das 2- {/~2-(p-i1ormylphenoxy)-äthyl7thio} -1-methylimidazol
als Rückstand.
Ein Gemisch aus 8 Teilen 2- {/~2-(p-Formylphenoxy)-äthyl7thioij
-1-methylimidazol, 78 Teilen konzentrierter
Salpetersäure und 22 Teilen Wasser wird 2 Stunden erhitzt und dann in 5 Volumen Wasser gegossen. Es bildet sich ein
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OM
Gummi, das abgetrennt und mit Acet«rt verrieben wird. Der
resultierende Feststoff wird abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert, dabei erhält man das 2- £/~2-(p-Carboxyphenoxy)ätnyl7thio^
-i-metb.yl-5-nitroimidazol vom F.
ca. 212-213,5°Go
Ein Gemisch aus 37 Teilen 1-Hexylimidazol-2-thiol, 45 Teilen
ß-Brom-p-cyanphenetol und 2oo Teilen'2-Propanol wird 18 Stunden
auf 950C erhitzt, dann wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation
entfernt und der .Rückstand wird in 5oo Teilen Wasser aufgenommen. Die resultierende Lösung wird mit
wässriger 5^'°iger Natriumcarbonatlösung neutralisiert,
dann wird das 2-phasige Gemisch mit Methylenchlorid .extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel
befreit, der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und
die benzolische Lösung wird an Silikagel chromatographiert,
wobei.man als Eluierungsmittel Benzol und Gemische aus Benzol und steigenden Mengen Äthylacetat verwendet. Aus einem
Λ-
Eluat aus 2 Volumen-?o ßthylacetat in Benzol erhält man beim
Abdunsten des Lösungsmittels das 2- {/~2-(p-Cyanphenoxy)~
äthyl/thio^ -1-hexylimidazol als Rückstand.
Eine Lösung von 46 Teilen 2- {Z~2-(p-Cyanphenoxy).-äthyl/-thio^
-1-hexylimidazol in etwa 13o Teilen 75^iger Schwefelsäure wird unter ständigem Hiihren 2 Stunden auf 15o°C
und dann noch 2 Stunden auf 19o°C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und auf 1o Volumenteile Eis gegossen.
Das so erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid-extrahiert,
der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei"das 2- [£~2~
(p-Oarboxypbenoxy)äthyl/thio } -1-hexylimidazol als Rückstand
verbleibt.
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Ersetzt man das 2- f/ 2-(p-J?orffiylphenoxy)äthyl7thio } -1
methylimidazol von Beispiel 13 durch. 1o 'feile 2- ( £~2-(
Carboxyphenoxy)äthyl/thio J -^1-Eethylimidazol, so erhält
man nach dem "Verfahren von Beispiel 18 das 2- {^~*2—(p-Garboxyphenoxy)äthyl7"Chio
I-i-hexyl-5-nitroimidazol.
Ein G-emisch aus loo teilen 1^-Dibrom-^-methylpentan, 24
Teilen m-Hydroxybenzaldehyd, 8 !'eilen Natriumhydroxyd und
25o Teilen Wasser wird in. Stickstoffatmosphäre 24 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht, dann werden noch 1ooo
Teile Wasser zugegeben und das resultierende Gemisch wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen, um überschüssiges
Dibrommethylpentan zu entfernen. Das Destillant wird abkühlen
gelassen, der organische Anteil wird abgesondert, mit V/asser
gut gewaschen und an der Luft getrocknet. Beim fraktionierten
Kristallisieren aus 2—Propanol erhält man das weniger lösliche Nebenprodukt 1,5-Bis-(m-formylphenoxy)-3-methylpentan
und den gesuchten 5-Brom-3-methylpentyl-3-formylphenyläther.
Ersetzt man in. Beispiel 17 den 4-(2-Bromäthoxy)-benzaldehyd
durch 6o5 Teile 5-Brom-3-methylpentyl-3-f ormylphenyläther>
so wird das 2- {^"S-Cia-FormylphenoxyJ^-methylpentyl/'thio J -1-methylimidazol
erhalten.
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Ersetzt man in Beispiel 18 das 2- [/_ 2-(p-J?orinylphenoxy)-äthyl7thio
} -1-methylimidazol durch ca. 1o Teile 2-
^/"S-Cm-FormylphenoxyJ^-methylpentylT'thio } -1-methylimidazol,
so erhält man das 2- {/~5-(m-Carboxyphenoxy)_3-iaethylpentyl/thio
1 -i-methyl-5-nitroimidazol.
Zu einem Gemisch aus 1 Teil 2- {/~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl/.
thio ]f -i-methyl-5-nitroimidazol und 5 l'eilen vvasser wird,
soviel lo^ige wässrige ITatriumhydroxylösung zugegeben,
daß Lösung eintritt. Dann wird das Wasser durch Vakuumdestillation entfernt und der Hackstand wird mit Aceton
verrieben. Das resultierende Gemisch wird filtriert, der so isolierte feststoff besteht aus dem Watriumsalz des
2- [l_ 2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7thio } -1—methyl-5-nitroimidazols.
Ersetzt man im Verfahren, von Absatz 2 des Beispiels
das 2- {/~2-(p-Cyanphenoxy)äthyl7thio }-1-hexylimidazol
durch eine äquivalente Menge 2- {/~2-(p-Cyanphenoxy)äthyl7-thio]
-i-methyl-5-nitroimidazol, so erhält man das
2- {/~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7"bb.io } -i-methyl-5-nitroimidazol
vom F. etv/a 212-2130C.
Ersetzt im Verfahren des ersten Absatzes von Beispiel 14 das
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p-üyanphenol durch eine äquivalente Menge p-Methylphenol,
m-Chlorphenol oder ^.Brom-S-chlor-^-nitrophenol, so erhält
man die Verbindungen 1-lviethyl-2- {/~2-(p-niethylphenoxy)
äthyl/^b-i-0 J -imidazol, 2- f/~2-(m-Chlorphenoxy)äühyl7thio } 1-methylimidazol
bzv/. 2- {/~2-(4-Brom-5-chlor-2-nitrophenoxy)-äthyl7thio]
-1-meth.ylimidazol.
Ersetzt man im zweiten Absatz von Beispiel 14 das ü-Bromp-cyanphenetol
durch eine äquivalente Menge Phenyl-2-toluolsulfonyloxyäthyläther,
so erhält man das 1-Methyl-2-/~(2-phenoxyäthyl)thio7imidazol,
welches mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Zu einer Lösung von 32 Teilen 1-Methyl-5-nitro-2-i/ (2-phenoxyäthyl)thi£7iniida2Ol
(hergestellt durch Nitrierung von 1-Methyl-2-//~(2-phenoxyäthyl)thi_o7imidaz°l) in. 88 Teilen
Benzol werden unter Kühlung 14 Teile trockener Cyanwasserstoff und j5o Teile Aluminiumchlorid zugegeben. 4 Stunden
lang wird bei 35°G öhlorwasserstoffgas durch das Heaktionsgemisch
geleitet. Dann wird das Gemisch 18 Stunden bei .dieser Temperatur stehen gelassen. Anschließend wird es
in ein Gemisch aus Salzsäure und Eis gegossen. Die organische Schicht, die das rohe 2- {/~2-(p-Fomylphenoxy)äthyl7'fchio £ i-methyl-5-nitroimidazol
enthält, wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch die Lösung wird etwa 24 Stunden lang
Sauerstoff geleitet. Der sich bildende Niederschlag wird, abfiltriert, dabei erhält man das 2- {/~~2-(p-Carboxyphenoxy)-äthyl7thio^
-i-methyl-5-nitroimidazol, welches nach ent-
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sprechendem Umkristallisieren bei etwa 212-213,50O schmilzt
Beispiel 28
Eine Lösung von 35 !eilen 2- {/~2-(p-Bromphenoxy)äthyl7thio} i-methyl-5-nitroimidazol
in 89o Teilen trockenen Tetrahydrofurans wird langsam zu einem Gemisch aus 2,5 Teilen Magnesiumspänen,
einer Spur Jod und 89 Teilen trockenen Tetrahydrofurans zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde
am Rückfluß gekocht,- dann abgekühlt und auf einen großen Überschuß an festem Kohlendioxyd gegossen. Sobald das
Kohlendioxyd verdunstet ist, wird wässrige Salzsäure zugegeben. Nach dem Abdestillieren von Lösungsmittel bei vermindertem
Druck und Abfiltrieren des Niederschlags erhält ■ man das 2- {/~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7thio } -i-methyl-5-nitroimidazol,
welches nach entsprechendem Umkristallisieren bei etwa 212-213,5°G schmilzt.
81,4 Teile p-(2-Bromäthoxy)benzoesäure, 38 Teile 1-Methylimidazol-2-thiol
und 285 Teile. Ν,Ν-Dimethylformamid/ werden 36 Stunden auf 9o°0 erhitzt. Dann worden 33»7 Teile
Triäthylamin zugegeben und das ü-emisch wird 72 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird filtrie-rt, das
FiItrat wird mit 284 Teilen Äthyläther verdünnt und abgekühlt
und der gebildete Peststoff wird abfiltriert, wobei man das 2-{/~2-(p-0arboxyphenoxy)äthyl7thio } -1-methylimidazol
vom Έ. etwa 183,5-1860C erhält.
Wiederholt man obiges Verfahren unter Ersatz der p-(2-Bromätho.xy)-benzöesäure
durch den Äthylester, so erhält man das 2- {/~2-(p-Äthoxycarbonylphenoxy)äthyl7thio }-1-methyliffiidazol.
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229 Teile 4-(2-Bromäthoxy)-benzaldehyd werden in 296 '!eilen
Methanol gelöst und 1 Teil gasförmigen Chlorwasserstoffs wird durch die lösung hindurchgeperlt. Nach 5 Tagen wird
unter- Rühren eine Lösung von ITatriummethylat in Methanol
zugegeben, bis das Gemisch alkalisch ist. Beim Entfernen des Methanols bei vermindertem Druck erhält man das
4-(2-Bromäthoxy)-1-(dimethoxymethyl)benzol.
Ersetzt man das ß-Brom—p-eyanphenetoX im 2. Absatz von Beispiel
14 durch eine äquivalente J^enge 4-(2-Bromäthoxy)-1-(diine thoxymethyl ) benzol, so erhält man nach dem Verfahren von
Absatz 2 und 3 dieses Beispiels das 2— {^~2-(p-Dimethoxymethylphenoxy)äthyl7thio
j -1-methylimidazol.
Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 18 das 2-{/~2-(piOrmylphenoxy)äthyl7thio}
-1-methyliiaidäzol durch eine äquivalente
Menge 2- { ^"if-Cp-DimethoxyjEethylphenoxyJathyl/thio } 1-inethylimidazol,
so erhält man das 2- {/~2-Carboxyphenoxy}-äthyl7thio
^ -i-methyl-5-nitroämidazol vom Schmelzpunkt ca.
212-213,5°C.
5,o Teile 2- £/~2-(p-Äthoxycarbonylphenoxy)äthyl/thio If -1-methylimidazol
werden in 2oo Volumenteilen Tetramethylensulf
on gelöst und mit 2,ο Teilen Nitroniumtetrafluoroborat
versetzt. Die Lösung wird etwa 3 Stunden auf 4o°C erwärmt
und dann in 5oo Teile Wasser, welches 6,3 Teile Natriumbicarbonat
enthält, gegossen. Der sich abscheidende feststoff wird abgetrennt und getrocknet, dabei erhält man das
2- {//~2-(p-Äthoxycarbonylphenoxy)äthy3/thio } -1-niethyl-5-nitroimidazolo
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Beispiel 32 '
5,o Teile 2- {/~2-(p-ithoxycarbonylphenoxy)-äthyl7thio } i-methyl-5-nitroimidazol
werden in 48 Teilen N,SF-Dimei;hylformamid
gelöst und .mit -2o Volumenteilen einer wässrigen 2n-Natriurchydroxydlösung versetzt. Dann wird das
Reaktionsgemisch 4 stunden auf 9o°C erwärmt, abgekühlt, mit wässriger Salzsäure bis pH 4 angesäuert und mit V/asser
verdünnt. Der gebildete Feststoff aus 2- f/~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7thio]·
-i-methyl-5-nitroimidazol schmilzt nach entsprechender
Reinigung bei etwa 212-213,5°C.
5,o Teile 2-{/_ 2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl/thio } -1-methy1-5-nitroimidazol
werden mit 2oo Teilen Methanol vereinigt, darin wird 1,o Teil gasförmiger Chlorwasserstoff durch das
Reaktionsgemisch geperlt. Das Gemisch wird am Rückfluß gekocht, bis das Dünnschichtenchromatogramm vollständige Umsetzung
anzeigt. Dann wird wässrige Natriumoarbonatlösung bis zum
Neutralpunkt zugegeben, worauf 16o Teile Methanol bei vermindertem Druck äbdestilliert werden. Dann wird Wasser zugesetzt
und der sich bildende Peststoff wird abfiltriert, wobei man das 2- £/~2-(p-Methoxycarbonylphenoxy)äthyl7thio } i-methyl-5-nitroimidäzol
erhält.
Ersetzt man in Beispiel 18 das 2- (/~~2-(p-Formylph.enoxy)-äthyl/thio}
-1-methylimidazol durch eine äquivalente Menge
2- {^/~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7thiol -1-methylimidazol,
so erhält man das 2- (/~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl/thio } -1-me.thyl-5-nitroimidazol
vom P. ca. 212-213,5°C.
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Nachstehend werden typ.ische pharmazeutische Zubereitungen
zur oralen Verabreichung, die erf indungsgemäiie Verbindungen
enthalten, beschrieben. Weitere geeignete Dosierungsformen
zur oralen Verabreichung der vorliegenden Verbindungen sind Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen,
Sirups und Emulsionen.
Tablette
Bestandteil Me nge/Table 11 e
Verbindung der formel (I) 2oo-3oo mg
Lactose 4oo mg
Maisstärke 1 3o mg Polyvinylpyrrolidon 3ο mg
Magnesiumstearat 1o mg
Der wirkstoff wird in einem Gemisch aus 2-Propanol und Wasser
gelöst und auf lactose verteilt. Das resultierende Gemisch
wird an der Luft getrocknet und dann durch ein Sieb mit einer lichten ^aschenweite von o,37 mm gesiebt. Dann
werden Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon zugesetzt, die Komponenten werden sorgfältig gemischt und wieder durch
ein Sieb mit o,37 mm lichter Maschenweite gesiebt. Das Gemisch wird dann mit 2-Propanol granuliert, auf Tablaren
ausgebreitet und 16 Stunden bei 49°G getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt, die Körnchen werden sorgfältig mit
Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten verpreßt.
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Kapsel
.Bestandteil Menge/Kapsel
Verbindung der -"'ormel (I) " 2oo-3oo mg
Maisstärke I8o mg
■^actose 18o mg
Talkum . . 2ο mg-
Der wirkstoff wird sorgfältig mit Maisstärke und ^actose
vermischt, durch ein Sieb mit o,37 mm lichter Maschenweite
gesiebt und wieder gemischt. Dann wird Talkum zugegeben und das resultierende Gemisch wird von riand oder maschinell
in harte Gelatinekapseln eingefüllt, wobei man 58o-68o mg pro Kapsel verwendet.
Besonders geeignete Verbindungen zur Verwendung in Formulierungen
der vorstehend beschriebenen Art sind das 2- {/~~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7thio
j -i-methyl-5-n.itroimidazol
und dessen Natriumsalz.
Weitere zulässige pharmazeutische Träger zur Verwendung in Formulierungen der vorstehend beschriebenen Art sind z.B.
Zucker wie Sucrose, Mannit und Sorbit, Stärken wie Tapiokastärke
und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Äthylcellulose und Methylcellulose, Gelatine, Galciumphosphate wie Dicalciumphosphat und 5ricalciumphosphat,
Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylalkohol,
Stearinsäure, ErdalkalimetaJLlst-earate wie Calciumstearat,
Stearinsäure, Pflanzenöle wie Erdnußöl, 'Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl, nicht-ionische,
kationische und anionische oberflächenaktive Mittel, Äthylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin, Fettalkohole und.
hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nicht-toxische
und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die üblicherweise in
Formulierungen verwendet werden.
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- 3ο -
In -c'ormulierungen der oben beschriebenen Art liegen die
neuen Verbindungen der -ß'ormel I in zur Erzielung des gewünschten
Effekts vorgesehener Menge vor. Obgleich häufig 2oo bis 3oo mg Wirkstoff pro Dosiseinheit genügen, können
einer Dosiseinheit größere oder kleinere wirkstoffmengen
einverleibt·· werden. Die Tagesdosis hängt von verschiedenen Faktoren wie der jeweiligen. Verbindung, dem zu behandelnden
Zustand und der individuellen Reaktion des Patienten ab. Typische Dosen bei Verwendung als Antiprotozoen- oder Antigono·
kokken-Mittel liegen zwischen etv.7a 1oo und 1o ooo mg/Tag
bei oraler Verabreichung.
Nachstehend wird eine typische -c'ormulierung für Suppositorien
angegeben, die zur vaginalen Verabreichung als Antiprotozoen- oder Antigonokokken-Mittel vorgesehen sind:
Verbindung der formel (I) 5oo mg
Theobromaöl (Kakaobutter) 2ooo mg
Die Kakaobutter wird geschmolzen, vorzugsweise auf einem Wasser- oder Dampfbad, dann wird der wirkstoff in der
Schmelze emulgiert oder suspendiert. Die Masse wird danach in gekühlte, mit Chrom plattierte Metallformen gegossen,
worin sich das Zäpfchen verfestigt.
Weitere Träger und Basen zur Verwendung in Suppositorieninassen dieser Art sind die Trigyleeride von öl-, Palmitin- und
Stearinsäure, teilweise hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole wie z.3. "ouppositorienbasis
G", hydriertes Kokosnuisöl-triglycerid, Triglyceride
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aus Kokosnuß- und Palmkernölen, Triglyceride der G^p"
bis 0-c,-Fettsäuren, in Wasser dispergierbare Träger "wie
Polyäthylenglycole, Glycerin, Gelatine, Polyoxy-40-stearate,
Polyäthylen-4-sorbit-monostearate und Stoffe, die den
Schmelzpunkt der öuppositorienbasis erhöhen können wie
z.B. Bienenwachs und Walrat.
Besonders günstige Verbindungen zur Verwendung in ir'ormulierungen
der vorstehend beschriebenen Art sind in Beispiel genannt. Obgleich in Suppositorien eine Wirkstoffmenge von
5oo mg häufig ausreicht, können beträchtlich größere oder kleinere Wirkstoffmengen gegebenenfalls in jede Dosiseinheit
eingearbeitet werden. Typische Dosen bei Verabreichung als
Antiprotozoen- oder Antigonokokken-Mittel in Vaginalsuppositorien
liegen zwischen I00 und 1o 000 mg/Sag.
Nachstehend wirdjeine typische Formulierung angegeben, die als Antiprotozoen- oder Antikonokokken-Mittel zur parenteralen
Verabreichung bestimmt ist:
Bestandteil ^
Verbindung der ^ormel (I) - 5,ο
Benzylalkohol ο, 9
Polyäthylenglycol 400 25,ο
Injektionswasser 69,1
(pyrogen-frei)
Der Wirkstoff wird in Polyäthylenglycol 400, Benzylalkohol und Injektionswasser gelöst, die Lösung wird durch einen
Membranfilter geleitet. Dann wird sie aseptisch in Ampullen abgefüllt, die verschlossen werden.
Weitere zulässige Träger und Lösungsvermittler zur Verwendung
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Köchin parenteralen Produkten sind z.B. -Salzlösung, Phosphatpufferlösung,
andere Äthylglycol-Polymere, Harnstoff, Dialkylacetamide,
Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllactat, Propylenglycol
und andere Polyalkohole, Äthanol, Glycerin, Normal und nicht-ionische, anionische und kationische
oberflächenaktive Mittel.
Besonders geeignete wirkstoffe zur Verwendung in Formulierungen
dieser Art und typische Dosen der Wirkstoffe in parenteralen -Produkten zur Verwendung als Antiprotozoen- oder Antigonokokken·
Mittel sind in Beispiel 35 angegeben.
409830/1112
Claims (16)
- Pat entansprüche/ Verbindungen der allgemeinen formelX1 <f ^ Z-AIk-O-Ph (I)E1 'worin R' Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, R1 ' 'Wasserstoff oder die Methylgruppe, X1 Wasserstoff oder die Nitrogruppe, Z den Mercapto-, SuIfinyl- oder SuIfonylrest, Alk einen Alkylenrest mit bis 7 Kohlenstoffatomen und Ph den Phenylrest oder einen Rest der i'OxmelI tdarstellen, worin X'' 1 bis 5 gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten bedeutet, die aus Halogen, der Nitro-, Cyan-, -tformyl-, oder Garboxygruppe, einem Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, dem Äthylendioxymethylrest, einem Dialkoxymethylrest mit Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxycarbonylrest mit-einer Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einem Rest der ü'ormel'-GOO~M+ bestehen können, worin M ein Alkalimetall,409830/1112Erdalkalimetall/2 oder Ammonium bezeichnet, und die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze obiger Verbindungen, bei welchen Ph von000"M+verschieden ist.·
- 2. Verbindungen der allgemeinen iOnaelCiL
I -NS-OH2CH2O-PhITworin Ph die obige Bedeutung besitzt, und 'die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, bei denen Ph vonC00~M+verschieden ist.409830/1112 - 3. 1-Methyl-5-nitro-2- {/" 2-(p-nitrophenoxy)-äthyl^thioJ -imidazol.
- 4· 2- {/~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7thioj- -1-methyl-5-nitroimidazol. .
- 5. 2-{/"2-(p-Cyanphenoxy)äthyl7thio}-i-methyl-5-nitroimidazol.
- 6. Natriuasalz dea 2- £/"2-(p-Garboxyphenoxy)-äthyl7thio3*- -i-methyl-5-nitroimidazola.
- 7. 2- ^/~2-(p-Cyanphen.oxy)äthyl7thio } -i-methylimidazol.
- 8. 2- {/~2-(p-i1ormylphenoxy)ätkiyl/thio 1-i-metliyliniidazol.
- 9. 2- r/~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7thio \ -i-methylimidazol.
- 10. Verfahren zur Herstellung, einer Verbindung der x'ormel I, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) ein Mercaptan der -"'ormelSHworin R1 und R1' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung be sitzen, mit einer Verbindung der FormelY-AIk-O-Phworin Alk und Ph die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung be sitzen mit der Ausnahme, daß Ph nicht409830/1112COO M+sein kann, und Y'Brom, Chlor, Jod, den Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyrest darstellt, umsetzt unter Bildung der. entsprechenden Verbindung der i'ormel I, worin X1 Wasserstoff und Z die Mercaptogruppe bedeuten,(b) eine Verbindung der Formel I, worin X1 Wasserstoff und Z die Mercaptogruppe darstellen und Ph die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt mit der Ausnahme, daiS Ph nichtCOO~M+sein kann, nitriert unter Bildung der entsprechenden Verbindung I, worin Xf die Nitrogruppe und Z die Mercaptogruppe bedeuten,(c) eine Verbindung der formel I, worin X1 Wasserstoff, Z die Mercapotgruppe und Ph einen durch einen Formyl-, Äthylendioxymethyl-, Dialkoxymethyl- oder Alkoxycarbonylrest substituierten Phenylrest darstellen, gleichzeitig nitriert und oxydiert unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin X1 die Nitrogruppe, Z die Mercaptogruppe und Ph einen Carboxyphenylrest darstellen,(d) eine Verbindung der Formel I, worin Z die Mercaptogruppe und Ph den Phenylrest darstellen, durch G-attermann-Synthese in eine Verbindung der formel I überführt, worin Z die Mercaptogruppe und Ph den J?ormylphenylrest darstellen,409830/1112(e) eine Verbindung der .Formel I, worin Z die Mercaptogruppe und Ph einen Formylphenylrest darstellen, mild oxydiert unter Bildung der entsprechenden Verbindung der formel I, worin Z die Mercaptogruppe und Ph einen Garboxyphenylrest bedeutet,(f) eine Verbindung der Formel I, worin Z die Mercaptogruppe und Ph einen Gyanphenylrest bedeutet, sauer hydrolysiert unter -Bildung der entsprechenden Verbindung der -iormel I, worin Z die Mercaptogruppe und Ph einen Garboxyphenylrest bedeuten,(g) eine Verbindung der Formel I, worin Z die Mercaptogruppe und Ph einen Alkoxycarbonyl-phenylrest bedeuten, hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Z die Mercaptogruppe und Ph einen Garboxyphenylrest bedeuten,(h) eine Verbindung der Formel I1 worin- Z die Mercaptogruppe und Ph einen Bromphenylrest bedeutet,· durch Grignard-Reaktion in die entsprechende Verbindung der formel I umwandelt, worin Z die Mercaptogruppe und Ph einen Garboxyphenylrest darstellen,(i) eine Verbindung der Formel I, worin Z die Mercaptogruppe und Ph einen Garboxyphenylrest darstellt, verestert unter Bildung der entsprechenden Verbindung der formel I, worin Z die Mercaptogruppe und Ph einen Alkoxycarbonyl-phenylrest bedeuten,(3) eine Verbindung der ^'ormel I, worin Z die Mercaptogruppe darstellt und Ph die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt mit der Ausnahme, daß Ph nicht409 830/1112- 33 -CO 0"M+sein, kann, oxydiert unter. Bildung der entsprechenden Verbindung öer ^ormel I, worin Z ein SuIfinyl- oder SuIfonylgruppe ist, oder _ "(k) eine Verbindung der -ß'ormel I, worin Ph einen Carboxyphenylrest bedeutet, mit 1 Äquivalent einer geeigneten Base "in wässrigem Medium in Berührung bringt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der formel I, worin Ph den RestCO 0"M+darstellt, worin M Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder · Ammonium bedeutet.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1o zur Herstellung von 2- ■C/~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7thio} -1-me"chyl-5-nitroimidazol dadurch gekennzeichnet, daß man(a) 2- i/~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7'fcllicJ -1-methylimidazol nitriert,(b) 2- {i/~2-(p-J?ormylphenoxy)äthyl7'fchiolr -1-methylimidazol nitriert und gleichzeitig oxydiert,(c) 2- {/~2-(p-DimethpxyiEethylphenoxy)äthyl7thioJ -1-methylimidazol nitriert und gleichzeitig oxydiert,409830/1112-3S-(d) 2- ii/~2-(p-Ji1onnylph.enoxy)äthyl7tliio ^-i-methyl-5-nitroiiaidazol mild oxydiert,(e) 2- (/~2-(p-Cyanphenoxy)-äthyl/thio'\ -i-methyl-5-nitroimidazol sauer hydrolysiert,(f) eine Grignard-Reaktion mit 2- £/~2-(p-Bromphenoxy)äthyl7-thio^ -i-methyl-5-nitroimidazol als Ausgangsmaterial durchführt oder(g) 2~ {Z~2-(p-Äthoxycarbonylphenoxy)äthyl7thio'^ -i-methyl-5-nitroimidazol hydrolysiert,und gegebenenfalls das Natriumsalz herstellt, indem man 2- £/~~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7thio } -i-methyl-5-nitroimidazol in wässrigem Medium mit 1 Äquivalent Natriumhydroxyd in Berührung bringt.
- 12. Pharmazeutische Zubereitungen zur humanmedizinischen oder tiermedizinischen Verwendung, gekennzeichnet durch einen .Gehalt an ein oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 9 als Wirkstoff.
- 13. Zubereitung nach Anspruch 12, enthaltend 1-Methyl-5-nitro-2-[/~2-(p-aitrophenoxy)äthyl7thiolr -imidazol.
- 14· Zubereitung .nach Anspruch 12, enthaltend 2- / Garboxyphenoxy)äthyl7thio } -i-methyl-5-nitroimidazol.
- 15-1 Zubereitung nach Anspruch 12, enthaltend 2~{./~2-(p-Gyanphenoxy)äthyl/thio }- -1-methyl-5-nitroimidazol.
- 16. Zubereitung nach Anspruch 12, enthaltend das Natriumsalz des 2- {£~2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl7thioT -i-methyl-5 nitroimidazols.17- Zubereitung nach Anspruch 12, enthaltend 2 Cyanphenoxy)äthyl7thio } -1-methylimidazol.Füra G.D. Searle & Co.Skokie, 111., H.8t.A.4 0 9 8 3 0 / 11 1 2 ^^ Rechtsanwalt
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