Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Verbindungen der Formel
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worin R' Wasserstoff oder einen ALkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, R" Wasserstoff oder die Methylgruppe, Z die Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, Alk einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Ph einen Phenylrest oder einen Rest der Formel
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darstellen, worin X" 1 bis 5 gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten darstellt, die aus Halogen, Nitro-, Cyan-, Formyl- oder Carboxygruppen, Alkylresten mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, dem Äthylendioxymethylrest, einem Dial- koxymethylrest mit Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylrest mit Alkyloxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einem Rest der Formel -CCO-M+ bestehen, worin M ein Alkalimetall,
Erdalkalimetall/2 oder Ammonium bedeutet.
Den obigen Verbindungen gleichwertig sind für die Zwecke vorliegender Erfindung die entsprechenden nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Formel
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worin R', R", Z und Alk die obige Bedeutung besitzen, Ph' mit obigem Symbol Ph identisch ist mit der Abweichung, dass Ph' kein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalzcarboxy-substituierter Verbindungen der Formel I umfasst, und T ein Äquivalent eines Anions, z. B. Chlorid, Bromid Jodid, Nitrat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat od. dgl. darstellt, welches in Kombination mit dem kationsichen Anteil des Salzes weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist.
Die Herstellung dieser Salze erfolgt, indem man die entsprechenden Basen mit äquivalenten Mengen der verschiedenen anorganischen und starken organischen Säuren, die durch HT definiert sind, vermischt. Umgekehrt kann man selbstverständlich Verbindungen der Formel I durch Neutralisierung der entsprechenden Salze der Formel II darstellen.
Bevorzugte Alkylreste in obiger Formel sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl- und Heptylrest und ähnliche einwertige, gesättigte, acyklische, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste der Formel CnH2n+1 worin n eine Zahl von 1 bis 7 bedeutet.
Alkylenreste Alk sind der Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Propylen-, Tetramethylen-, l,l-Dimethyläthylen-, Pentamethylen- und 2,2-Dimethyltrimethylenrest und ähnliche, zweiwertige, gesättigte, acyklische, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste der Formel CnH2n worin n die obige Bedeutung besitzt.
Alkoxyreste in Dialkoxymethyl- und Alkoxycarbonylsub stituenten X" sind der Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxyrest u. dgl.
Als Halogene umfasst das Symbol X" Fluor, Chlor, Brom und/oder Jod, wobei Brom bevorzugt wird.
Während der Phenylring Ph bis zu 5 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, wird ein einziger Substituent bevorzugt. Die Stellung des (der) Substituenten zur Bindungsstelle des Ringes an das Sauerstoffatom und gegebenenfalls zueinander ist nicht kritisch.
Bevorzugte Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung entsprechen der Formel
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worin Ph die obige Bedeutung besitzt. Ferner werden bevorzugt die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze obiger Verbindungen, worin Ph von
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verschieden ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind brauchbar aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften, insbesondere ihrer selektiven Wirkung gegen Gonokokken. Sie besitzen auch antibakterielle Wirkung gegen Erwinia sp., Antiprotozoen-Wirkung gegen Trichomonas vaginalis und Tetrahymena pyriformis und Antifungus-Wirkung gegen Tricho phyton mentagrophytes und Verticillium albo-atrum.
Die Gonokokken-Wirkung der vorliegenden Verbindungen zeigt sich in einem standardisierten Test auf die bakterizide Wirkung bei Neisserin gonorrhoeae. Der Test wird in einem flüssigen Medium durchgeführt, welches mit 0,1% Agar ange- reichert ist. Das Medium wird hergestellt, indem man ein Gemisch aus
Pepton 10 g Rindfleischextrakt 1 g
Dextrose 5g
Natriumchlorid 5 g
Phenylrot 0,018 g
L-Cystein-hydrochlorid 0,5 g
Agar 1g welches mit destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt wird, zum Sieden erhitzt. Das Medium wird in Portionen von je 9,6 ml in Teströhrchen von 20 x 125 mm, die mit Schraubverschluss versehen sind, eingefüllt und dann durch 1/4-stündige Autoklavenbehandlung bei 121 C sterilisiert.
Die Teströhrchen werden dann auf Raumtemperatur abgekühlt, dann werden jeweils 0,3 ml Dubos-Medium-Serum zugegeben, worauf zunächst eine entsprechende Verdünnung der Testverbindung in 0,1 ml Methanol oder Aceton und schliesslich 2 Tropfen einer 48stündigen Kultur von N. gonorrhoeae (z. B. A.T.C.C.
19424 oder 23050, auf Anfrage erhältlich von der American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, U.S.A.) zugegeben werden. Die Röhrchen werden dann 20 Sekunden lang mit 5 % Kohlendioxid in Luft durchspült, fest verschlossen und 72 Stunden bei 37" C inkubiert. Jede Verdünnung wird im Doppel getestet. Das Wachstum des Organismus erzeugt Säure, welche einen Farbwechsel im Medium von Rot nach Gelb verursacht. Das Überleben des Organismus wird durch Aufstreichen auf ein geeignetes Nährmedium nachgeprüft. Die Wirksamkeit wird ausgedrückt als kleinste Konzentration, bei der keine Gonokokken überleben.
Erfindungsgemässe Verbindungen, die sich bei diesem Test als besonders wirksam erwiesen, sind das 2-{[2-(p-Cyanphenoxy) äthyl]thio}- 1-methylimidazol, 2-{ [2-(p-Carboxyphenoxy) äthyl]thio}- 1 -methyl-5 -nitroimidazol, 2-{[2-(p-Cyanphenoxy) äthyl]thio)-l-methyl-5-nitroimidazol und das Natriumsalz des 2- ([2-(p-Carboxyphenoxy)-äthyl]thio) -1 -methyl-5-nitroimidazols.
Die Antiprotozoen-Wirkung der vorliegenden Verbindungen zeigt sich in standardisierten Tests, bei denen die Fähigkeit der Testverbindungen zur Inhibierung des Wachstums von Trichomonas vaginalis bestimmt wird. Die Tests werden wie folgt durchgeführt: ein modifiziertes Diamond-Medium wird hergestellt, indem man 1200 Teile Trypticase, 600 Teile Hefeextrakt, 300 Teile Maltose, 60 Teile L-Cystein-hydrochlorid, 12 Teile L-Ascorbinsäure, 48 Teile Dihydrogenkaliumphosphat, 48 Teile Monohydrogen-dikaliumphosphat und 54 Teile destilliertes Wasser vermischt. Der pH-Wert wird mit 40 %iger Natriumhydroxydlösung auf 6,8 eingestellt und es werden 30 Teile Agar eingearbeitet. Das Gemisch wird 1 Minute lang gekocht, um das Agar zu lösen, und dann in einem Autoklaven sterilisiert. Zu 80 Volumteilen des resultierenden Mediums werden aseptisch 20 Volumteile steriles Dubos-Medium Serum zugesetzt.
Das resultierende Medium wird mit 1 Vol. % einer 72stündigen Kultur von Trichomonas vaginalis inokuliert, worauf man 1 ml des inokulierten Mediums mit 10 mg Testverbindung vermischt. Das Gemisch wird anaerob bei 37Q C 48 Stunden inkubiert und dann mikroskopisch auf die Anwesenheit motiler Trichomonaden untersucht. Werden solche beobachtet, so wird die Verbindung als inaktiv betrachtet.
Beobachtet man keine motilen Trichomonaden, so werden 0,1 ml des inkubierten Gemischs serienmässig verdünnt und mit Mengen an inokuliertem Medium vermischt, die ausreichen zur Erzeugung der Konzentrationen 1000, 100, 10 und 1 Mikrogramm Testverbindung pro Milliliter. Die resultierenden Gemische werden wie oben anaerob bei 37C C 48 Stunden inkubiert und dann mikroskopisch auf die Anwesenheit motiler Trichomonaden untersucht. Vergleichsversuche werden durchgeführt, indem man identische Inkubierungen in Abwesenheit von Testverbindung durchführt.
Erfindungsgemässe Verbindungen, die sich bei diesem Test als besonders wirksam erwiesen, sind das l-Methyl-5-nitro-5-([2-(p-nitro-phenoxy) äthyl]thio) -imidazol, 2-{[2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl]thio}1-methyl-5-nitroimidazol und dessen Natriumsalz und 2-{[2 (p-Cyanphenoxy)äthyl]thio) 1-methyl-5-nitroimidazol.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemässen Verbindungen mit pharmazeutischen Trägern vereinigt und in verschiedenen bekannten pharmazeutischen Formen oral, lokal oder parenteral verabreicht werden.
Die Sulfide der Formel I werden erfindungsgemäss durch Nitrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel I erhalten, worin anstelle der Nitrogruppe Wasserstoff steht.
Geeignete Nitrierungsmittel sind Salpetersäure, Salpetersäure/ Schwefelsäure, Natrium- oder Kaliumnitrat/Schwefelsäure und Acetanhydrid/Salpetersäure. Ferner kann die Nitrierung auch mit Nitroniumsalzen wie Nitroniumtetrafluoroborat oder Nitroniumhexafluorophosphat in Nitromethan, Tetramethylensulfon oder einem anderen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Enthält das Ausgangsmaterial der Formel I einen Formyl-, Äthylendioxymethyl-, Dialkoxymethyl- oder Alkoxycarbonyl-Substituenten, so beeinflusst die Wahl des Nitrierungsmittels die Art des Endprodukts. Zum Beispiel führt das Erhitzen des Ausgangsmaterials mit wässriger Salpetersäure zur Oxydation der vorstehend genannten Gruppen unter Bildung einer Carboxylgruppe, während bei Verwendung eines Nitroniumsalzes als Nitrierungsmittel Formyl-, geschützte Formyl- oder Alkoxycarbonyl-Substituenten im Endprodukt erhalten bleiben.
Die Sulfide der Formel I, die einen Formylsubstituenten enthalten, können auch durch Gattermann-Synthese aus den entsprechenden Verbindungen, in welchen Ph ein unsubstituierter Phenylsubstituent ist, hergestellt werden. Bei dieser Umsetzung wird das Ausgangsmaterial mit Cyanwasserstoff und Chlorwasserstoff behandelt, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Säurehalogenid-Katalysators. Anstelle von Cyanwasserstoff kann Zinkcyanid oder ein anderes Schwermetallcyanid verwendet werden. Geeignete Katalysatoren sind Lewis-Säuren wie Zinkchlorid, Zinn(IV)-chlorid oder vorzugsweise Aluminiumchlorid.
Ferner können formyl-substituierte Sulfide der Formel I durch Hydrolyse entsprechender Verbindungen mit geschützter Formylgruppe (d. h. Äthylendioxymethyl- oder Dialkoxymethylgruppe) erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung carboxy-substituierter Sulfide der Formel I besteht in der milden Oxydation entsprechender Verbindungen mit Formyl-Substituenten. Die Oxydation erfolgt leicht, indem man Luft durch das Reaktionsgemisch perlen last, oder durch Behandlung mit Silberoxyd.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung carboxy-substituierter Sulfide der Formel I besteht in der sauren Hydrolyse der entsprechenden cyan-substituierten Verbindungen. Hierbei verwendet man zweckmässig starke Säuren wie Schwefelsäure oder Salzsäure.
Ein weiterer Weg zur Herstellung der carboxy-substituierten Sulfide der Formel I besteht in der Hydrolyse der entsprechenden alkoxycarbonyl-substituierten Verbindungen. Die Hydrolyse kann in Gegenwart von Säuren (z. B. Salzsäure) oder Base (z. B. Kaliumhydroxyd) erfolgen.
Eine weitere zusätzliche Reaktion zur Herstellung carboxysubstituierter Sulfide der Formel I besteht darin, dass man die entsprechenden brom-substituierten Verbindungen der Formel I den Bedingungen einer Grignard-Reaktion unterwirft.
Typischerweise wird dieses Verfahren derart durchgeführt, dass man das brom-substituierte Ausgangsmaterial mit Magnesium (vorzugsweise in Tetrahydrofuran) umsetzt, worauf das resultierende Grignard-Reagens mit Kohlendioxyd in Berührung gebracht wird; dann wird das resultierende Magnesiumsalz der Carbonsäure mit Mineralsäure behandelt, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
Die alkoxyzarbonyl-substituierten Sulfide der Formel I können auch durch Veresterung der entsprechenden carboxy substituierten Verbindungen hergestellt werden. Die Veresterung erfolgt vorzugsweise, indem man das carboxy-substituierte Ausgangsmaterial mit einem Alkohol mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von mehr als 1 Äquivalent einer starken Säure, z. B. gasförmigem Chlorwasserstoff, in Berührung bringt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei der Rück flusstemperatur und unter Verwendung von überschüssigem Alkohol als Lösungsmittel.
Die Sulfide der Formel I können durch Oxydation nach bekannten Techniken in die entsprechenden Sulfoxyde und Sulfone umgewandelt werden. Die Menge an Oxydationsmittel- und die Reaktionszeit bestimmen im allgemeinen die Art des Endprodukts. Bringt man beispielsweise das Sulfid in Chloroform, Methylenchlorid oder einem anderen inerten Lösungsmittel mit 1 Äquivalent m-Chlorperbenz(sesäure bei Raumtemperatur oder darunterliegender Temperatur kurze Zeit (z. B. 1 Stunde) in Berührung, so erhält man das Sulfoxyd; bei Verwendung von 2 oder mehr Äquivalenten Persäure, insbesondere bei längeren Kontaktzeiten (z. B. 18 Stunden), wird das Sulfon gebildet. Andere Persäuren, z. B. Perjodsäure, Perbenzoesäure, oder Peressigsäure, können anstelle der m Chlorperbenzoesäure eingesetzt werden.
Strebt man Sulfone an, so kann die Oxydation auch mit überschüssigem Wasserstoffperoxyd in Essigsäure vorgenommen werden.
Die Alkalimetall-, Erdalkalimetall/2- und Ammoniumsalze der carboxy-substituierten Verbindungen der Formel I werden in obigen Verfahren gewöhnlich nicht gebildet. Vielmehr stellt man diese Salze her, indem man die carboxy-substituierten Verbindungen mit 1 Äquivalent Lithium-, Natrium-, Kalium-, Barium-, Strontium-, Calcium- oder Ammoniumhydroxyd oder einem ähnlichen Hydroxyd in wässrigem Medium in Berührung bringt.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens kann vorteilhaft nach dem Verfahren des Stammpatentes erfolgen.
In den folgenden Beispielen werden Materialmengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nichts anderes gesagt wird. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumteilen entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 53 Teilen 2-{[2-(p-Bromphenoxy) äthyl]thio}- 1 -methylimidazol, 71 Teilen konzentrierter Salpetersäure und 125 Teilen Wasser wird 6 Stunden erhitzt und dann auf 1000 Teile Eis gegossen. Das resultierende Gemisch wirdmitwässriger, 5 %iger Natriumcarbonatlösung neutralisiert, dann wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Dabei erhält man das rohe 2-{[2 (p-Bromphenoxv)-äthyl]thio} - 1 -methyl-5 -nitrolmidazol. Dieses Produkt wird durch Chromatographieren an Silikagel und Eluieren mit 2 Vol. % Äthanol in Benzol gereinigt.
Beim Abdunsten des Lösungsmittels erhält man das 2-{[2-(p-Brom phenoxy) äthyl]thio}-1 -methyl-5 -nitrolmidazol, welches bei etwa 104 bis 105 C schmilzt.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 74 Teilen 1-Methyl-2-{[7-(o-nitro phenoxy)-heptyl]thio)-imidazol, etwa 100 Teilen konzentrierte:
Salpetersäure und 50 Teilen Wasser wird solange auf 90" C erhitzt, bis die Entwicklung brauner Dämpfe praktisch aufhört, worauf man das Gemisch in 5 Volumteile Wasser eingiesst.
Dann wird bis zur Neutralität 5 %ige wässrige Natriumcarbonat lösung zugegeben und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert Der Methylenchloridextrakt wird mit einem gleichen Volumen Benzol verdünnt, das Methylenchlorid wird abdestilliert und die zurückbleibende Lösung wird an Silikagel chromatographiert unter Verwendung von Gemischen aus Benzol und steigenden Mengen Äthylacetat zur Entwicklung.
Die 5 Vol. % Äthylacetat in Benzol enthaltenden Eluate enthalten anfänglich 1,7-Bis(o-nitrophenoxy)-heptan. Spätere Eluate der gleichen Zusammensetzung ergeben nach Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation und Verreiben des Rückstands mit Äther das 1-Methyl-5-nitro-2-{[7- (o-nitrophenoxy)heptyl]thio}imidazol vom F. 66 bis 68" C.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 20 Teilen 1-Methyl-5-nitro-2-{[7 (o-nitrophenoxy)heptylthio)-imidazol in 750 Teilen Chloroform, die unter Rühren bei ca. 5 C gehalten wird, werden 13 Teilen 67,5 %ige reine m-Chlorperbenzoesäure zugegeben.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen, dann wird mit 5 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgestreift. Der ölige Rückstand besteht aus 1-Methyl-5-nitro-2-{[7-(o-nitro- phenoxy)heptyl]sulfinyl)-imidazol.
Beispiel 4
Verdoppelt man die in Beispiel 3 verwendete Menge an m-Chlorperbenzoesäure, so erhält man bei sonstiger Wiederholung dieses Beispiels das l-Methyl-5-nitro-2-([7-(o-nitro- phenoxy)heptyl]sulfonyl)-imidazol, welches durch Chromatographieren an Silikagel unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel gereinigt wird. Das anfängliche Eluat enthält ein chloriertes Produkt. Beim Abdunsten des Lösungsmittels aus späteren Eluaten erhält man 1-Methyl-5-nitro-2-{[7-(o nitrophenoxy)-heptyl]sulfonyl)-imidazol als Rückstand.
Beispiel 5
Eine Lösung von etwa 28 Teilen 1-Methyl-2-{[2-(p-nitro- phenoxy)-äthyl]thio)-imidazol in 42 Teilen konzentrierter Salpetersäure und 20 Teilen Wasser wird 45 Minuten auf etwa 90 C erhitzt und dann auf 10 Volumteile Eis gegossen. Anschliessend wird mit wässriger 5 XOiger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, durch Destillation bis zum Punkt beginnender Ausfällung konzentriert mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Aus dem Filtrat fällt beim Abkühlen das 1-Methyl-5-nitro-2-{[2-(p nitrophenoxy) -äthyl]thio}-imi dazol als Niederschlag aus. Dieses Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei etwa 137,5 bis 138,5" C.
Beispiel 6
Eine Lösung von 79 Teilen 2-{[2-(p-Cyanphenoxy)-äthyl]- thio}-1-methylimidazol in etwa 140 Teilen konzentrierter Sal petersäure und 225 Teilen Wasser wird 1 Stunde auf 90" C erhitzt, dann werden noch weitere 110 Teilen konzentrierte
Salpetersäure zugegeben und es wird noch 3 Stunden auf 900 C erhitzt. Überschüssige Säure wird mit wässriger 5 HOiger Natri umcarbonatlösung neutralisiert und das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuum destillation wird das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und an Silikagel chromato graphiert unter Verwendung von Benzol und steigenden Mengen Äthanol als Eluierungsmittel.
Aus dem Eluat aus
5 Vol. % Äthanol in Benzol erhält man beim Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch aus Aceton und Äthyläther das 2 { [2- (p-Cyanphenoxy)äthyljthio} - 1 -methyl-5-nitroimidazol vom F. 142,5 bis 145 C.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 22 Teilen 2-{[2-(p-Cyanphenoxy) äthyl]thio)-l-methyl-5-nitroimidazol in 375 Teilen Chloroform, die bei ca. 5 C gehalten wird, werden langsam unter Rühren 19 Teile 67,5 %ige reine m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wird an Silikagel chromatographiert unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel. Anfängliche, Verunreinigungen enthaltende Eluate werden verworfen. Das 2-{[2-(p-Cyanphen oxy) äthyl] sulfinyl} - 1 -methyl-5-nitroimidazol vom F. 159,5 bis 1613 C wird beim Abdampfen des Lösungsmittels aus späteren Eluaten und Umkristallisieren des Rückstands aus Aceton erhalten.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 8 Teilen 2-{[2-(p-Formylphenoxy) äthyl]thio}-1-methylimidazol, 78 Teilen konzentrierter Salpetersäure und 22 Teilen Wasser wird 2 Stunden erhitzt und dann in 5 Volumen Wasser gegossen. Es bildet sich ein Gummi, das abgetrennt und mit Acetat verrieben wird. Der resultierende Feststoff wird abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert, dabei erhält man das 2-{[2-(p-Carboxyphenoxy) äthyl]thio)-1-methyl-5-nitroimidazol vom F. ca. 212 bis 213,5"C.
Beispiel 9
Ersetzt man das 2-([2-(p-Formylphenoxy)äthyl]thio)-l- methylimidazol von Beispiel 8 durch 10 Teile 2-{[2-(p-Carb oxyphenoxy)äthyl]thio) -l-methylimidazol, so erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8 das 2-{[2-(p-Carboxyphenoxy) äthyl]thio)-l 1-hexyl-5-nitroimidazol.
Beispiel 10
Ersetzt man in Beispiel 8 das 2-{[2-(p-Formylphenoxy) äthyl]thio}-1-methylimidazol durch ca. 10 Teile 2-{[5 (m-Formylphenoxy)-3 -methylpenthyl]thio )-l-methylimidazol, so erhält man das 2-([5-(m-Carboxyphenoxy)-3-methyl- pentyl]thio) - 1 -methyl-5 -nitroimidazol.
Beispiel 11
Zu einem Gemisch aus 1 Teil 2-{[2-(p-Carboxyphenoxy) äthyl]thio)-1-methyl-5-nitroimidazol und 5 Teilen Wasser wird soviel 10 %ige wässrige Natriumhydroxylösung zugegeben, dass Lösung eintritt. Dann wird das Wasser durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Das resultierende Gemisch wird filtriert, der so isolierte Feststoff besteht aus dem Natriumsalz des 2-{[2-(p-Carboxy- phenoxy) äthyl]thio ) - 1 -methyl-5 -nitroimidazols.
Beispiel 12
Eine Lösung aus 46 Teilen 2-{[2-(p-Cyanphenoxy)äthyl] thio)-l-hexylimidazo1 in ca. 130 Teilen 75 %iger H2SO4 wurde unter Rühren 2 Stunden auf 1500 C und weitere 2 Stunden auf 1900 C erwärmt, das Gemisch dann abgekühlt und auf 10 Vol. Teile Eis gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, die Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhielt 2-{[2-(p- Carboxyphenoxy)äthyl]thio}-1.
methyl-5-nitroimidazol vom F. etwa 212 bis 213 C.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 32 Teilen 1-Methyl-5-nitro-2-[(2phenoxyäthyl)thio]imidazol (hergestellt durch Nitrierung von 1 -Methyl-2- [ (2-phenoxyäthyl)thio]imidazol) in 88 Teilen Benzol werden unter Kühlung 14 Teile trockener Cyanwasserstoff und 30 Teile Aluminiumchlorid zugegeben. 4 Stunden lang wird-bei 35" C Chlorwasserstoffgas durch das Reaktionsgemisch geleitet. Dann wird das Gemisch 18 Stunden bei dieser Temperatur stehen gelassen. Anschliessend wird es in ein Gemisch aus Salzsäure und Eis gegossen. Die organische Schicht, die das rohe 2-([2-(p-Formylphenoxy)äthyl]thio)- 1-methyl-5-nitroimidazol enthält, wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch die Lösung wird etwa 24 Stunden lang Sauerstoff geleitet.
Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, dabei erhält man das 2-([2- 2-{[2-(p-Carboxyphenoxy)- äthyl]thio)-l-methyl-5-nitroimidazol, welches nach entsprechendem Umkristallisieren bei etwa 212 bis 213,5" C schmilzt.
Beispiel 14
Eine Lösung von 35 Teilen 2-{[2-(p-Bromphenoxy)äthyl] thio)-l-methyl-5-nitroimidazol in 890 Teilen trockenen Tetrahydrofurans wird langsam zu einem Gemisch aus 2,5 Teilen Magnesiumspänen, einer Spur Jod und 89 Teilen trockenen Tetrahydrofurans zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und auf einen grossen Überschuss an festem Kohlendioxyd gegossen. Sobald das Kohlendioxyd verdunstet ist, wird wässrige Salzsäure zugegeben. Nach dem Abdestillieren von Lösungsmittel bei vermindertem Druck und Abfiltrieren des Niederschlags erhält man das 2-([2-(p-Carboxyphenoxy)- äthyl]thio)-l-methyl-5-nitroimidazol, welches nach entsprechendem Umkristallisieren bei etwa 212 bis 213,5" C schmilzt.
Beispiel 15
Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 8 das 2-{[2-(p-For mylphenoxy)äthyl]thio)-l-methylimidazol durch eine äquivalente Menge 2- { [2- (p-Dimethoxymethylphenoxy) äthyl]- thio)-1-methylimidazol, so erhält man das 2-{[2-Carboxyphen oxy)äthyl]thio) - 1 -methyl-5 -nitroimidazol vom Schmelzpunkt etwa 212 bis 213,5 C.
Beispiel 16
5,0 Teile 2-([2- (p-Äthoxycarbonylphenoxy)äthyl]thio)- 1-methylimidazol werden in 200 Volumteilen Tetramethylensulfon gelöst und mit 2,0.Teilen Nitroniumtetrafluoroborat versetzt. Die Lösung wird etwa 3 Stunden auf 40 C erwärmt und dann in 500 Teile Wasser, welches 6,3 Teile Natriumbicarbonat enthält, gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird abgetrennt und getrocknet, dabei erhält man das 2-{[2 (p-Äthoxycarbonylphenoxy)äthyl]thio} - 1 -methyl-5 -nitroimidazol.
Beispiel 17
5,0 Teile 2- { [2- (p-Äthoxycarbonylphenoxy) äthyl]thio} - 1-methyl-5-nitroimidazol werden in 48 Teilen N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 20 Volumteilen einer wässrigen 2n Natriumhydroxydlösung versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 90" C erwärmt, abgekühlt, mit wässriger Salzsäure bis pH 4 angesäuert und mit Wasser verdünnt.
Der gebildete Feststoff aus 2-([2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl]- thio)-l-methyl-5-nitroimidazol schmilzt nach entsprechender Reinigung bei etwa 212 bis 213,5 C.
Beispiel 18
5,0 Teile 2- { [2- (p-Carboxyphenoxy)äthyl]thio} - 1 -methyl- 5-nitroimidazol werden mit 200 Teilen Methanol vereinigt, dann wird 1,0 Teil gasförmiger Chlorwasserstoff durch das Reaktionsgemisch geperlt. Das Gemisch wird am Rückfluss gekocht bis das Dünnschichtenchromatogramm vollständige Umsetzung anzeigt. Dann wird wässrige Natriumcarbonatlösung bis zum Neutralpunkt zugegeben, worauf 160 Teile Methanol bei vermindertem Druck abdestilliert werden. Dann wird Wasser zugesetzt und der sich bildende Feststoff wird abfiltriert, wobei man das 2-{[2-(p-Methoxycarbonylphenoxy)- äthyl]thio}- 1 -methyl-5-nitroimidazol erhält.
Beispiel 19
Ersetzt man in Beispiel 8 das 2-{[2-(p-Formylphenoxy) äthyl]thio) - 1 -methylimidazol durch eine äquivalente Menge 2- {[2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl]thio}- 1-methylimidazol, so erhält man das 2-{[2-(p-Carboxyphenoxy)äthyl]thio)-1- methyl-5-nitroimidazol vom F. etwa 212 bis 213,5 C.
Besonders geeignete Verbindungen zur Verwendung in Tabletten und Kapseln sind das 2-{[2-(p-Carboxyphenoxy) äthyl]thio)-l-methyl-5-nitroimidazol und dessen Natriumsalz.
Zulässige pharmazeutische Träger zur Verwendung in Formulierungen der vorstehend beschriebenen Art sind z. B.
Zucker wie Lactose, Sucrose, Mannit und Sorbit, Stärke wie Maisstärke, Tapiokastärker und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose und Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate wie Calciumstearat, Stearinsäure, Pflanzenöle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl, nichtionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel, Äthylenglycolpolymere, ss -Cyclodextrin, Fettalkohole und hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
In solchen Formulierungen liegen die neuen Verbindungen der Formel I in zur Erzielung des gewünschten Effekts vorgesehener Menge vor. Obgleich häufig 200 bis 300 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit genügen, können einer Dosiseinheit grössere oder kleinere Wirkstoffmengen einverleibt werden. Die Tagesdosis hängt von verschiedenen Faktoren wie der jeweiligen Verbindung, dem zu behandelnden Zustand und der individuellen Reaktion des Patienten ab. Typische Dosen bei Verwendung als Antiprotozoen- oder Antigonokokken-Mittel liegen zwischen etwa 100 und 10 000 mg/Tag bei oraler Verabreichung.
Träger und Basen zur Verwendung in Suppositorienmassen dieser Art sind die Trigycleride von Öl-, Palmifin- und Stearinsäure, teilweise hydriertes Baumwollsamenöl, Kakaobutter verzweigte gesättigte Fettalkohole wie z. B. Suppositorienbasis G , hydriertes Kokosnussöl-triglycerid, Triglyceride aus Kokosnuss- und Palmkernölen, Triglyceride der C12- bis C18-Fettsäuren, in Wasser dispergierbare Träger wie Poly äthylenglycole, Glycerin, Gelatine, Polyoxy-40-stearate, Poly äthylen-4-sorbit-monostearate und Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbasis erhöhen können, wie z. B.
Bienenwachs und Walrat.
Obgleich in Suppositorien eine Wirkstoffmenge von 500 mg häufig ausreicht, können beträchtlich grössere oder kleinere Wirkstoffmengen gegebenenfalls in jede Dosiseinheit eingearbeitet werden. Typische Dosen bei Verabreichung als Antiprotozoen- oder Antigonokokken-Mittel in Vaginalsuppositorien liegen zwischen 100 und 10 000 mg/Tag.
Zulässige Träger und Lösungsvermittler zur Verwendung in parenteralen Produkten sind z. B. Kochsalzlösung, Phosphatpufferlösung, Äthylenglycol-Polymere, Harnstoff, Dialkyl- acetamide Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllactat, Propylenglycol und andere Polyalkohole, Äthanol, Glycerin, Benzylalkohol, Formal und nichtionische, anionische und kationische oberflächenaktive Mittel.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI5.1
worin R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R" Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, Alk eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ph die Phenylgruppe oder ein Rest der folgenden Formel ist:
EMI5.2
in welcher Formel X" 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Substituenten darstellt, und zwar Halogen, Nitro, Cyan, Formyl, Carboxy, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Äthylendioxymethyl, Dialkoxymethyl, worin jeder Alkoxyteil 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, oder Alkoxycarbonyl, worin der Alkoxyteil 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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nitriert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ia nitriert, worin Ph für Phenyl steht, das durch Formyl, Äthylendioxymethyl, Dialkoxymethyl oder Alkoxycarbonyl substituiert ist, und unter gleichzeitiger Oxydation der Phenylsubstituenten eine Verbindung der Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to the preparation of new compounds of the formula
EMI1.1
where R 'is hydrogen or an alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, R "is hydrogen or the methyl group, Z is the mercapto, sulfinyl or sulfonyl group, Alk is an alkylene radical having 1 to 7 carbon atoms and Ph is a phenyl radical or a radical of the formula
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represent, wherein X "represents 1 to 5 identical or different substituents which are selected from halogen, nitro, cyano, formyl or carboxy groups, alkyl radicals with 1 to 7 carbon atoms, the ethylenedioxymethyl radical, a dialkoxymethyl radical with alkoxy groups with 1 to 7 Carbon atoms, alkoxycarbonyl radical with alkyloxy groups with 1 to 7 carbon atoms or a radical of the formula -CCO-M +, in which M is an alkali metal,
Alkaline earth metal / 2 or ammonium means.
Equivalent to the above compounds for the purposes of the present invention are the corresponding nontoxic pharmaceutically acceptable acid addition salts of the formula
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wherein R ', R ", Z and Alk have the above meaning, Ph' is identical to the above symbol Ph, with the exception that Ph 'does not include any alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salt carboxy-substituted compounds of the formula I, and T is an equivalent an anion, e.g. chloride, bromide, iodide, nitrate, phosphate, sulfate, sulfamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate or the like, which in combination with the cationic portion of the salt is neither biologically nor otherwise undesirable.
These salts are prepared by mixing the appropriate bases with equivalent amounts of the various inorganic and strong organic acids defined by HT. Conversely, compounds of the formula I can of course be prepared by neutralizing the corresponding salts of the formula II.
Preferred alkyl radicals in the above formula are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert. Butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl and heptyl radicals and similar monovalent, saturated, acyclic, straight-chain or branched hydrocarbon radicals of the formula CnH2n + 1 in which n is a number from 1 to 7.
Alkylene radicals Alk are the methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, l, l-dimethylethylene, pentamethylene and 2,2-dimethyltrimethylene radical and similar, divalent, saturated, acyclic, straight-chain or branched hydrocarbon radicals of the formula CnH2n where n has the above meaning.
Alkoxy radicals in dialkoxymethyl and alkoxycarbonylsub stituenten X "are methoxy, ethoxy, isopropoxy and the like.
As halogens, the symbol X "includes fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, with bromine being preferred.
While the phenyl ring Ph can carry up to 5 identical or different substituents, a single substituent is preferred. The position of the substituent (s) in relation to the point of attachment of the ring to the oxygen atom and, if appropriate, to one another is not critical.
Preferred compounds according to the present invention correspond to the formula
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where Ph has the above meaning. Furthermore, the non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts of the above compounds, wherein Ph of
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is different.
The compounds according to the invention are useful because of their valuable biological properties, in particular their selective action against gonococci. They also have antibacterial activity against Erwinia sp., Antiprotozoal activity against Trichomonas vaginalis and Tetrahymena pyriformis and antifungal activity against Trichophyton mentagrophytes and Verticillium albo-atrum.
The gonococcal effect of the present compounds is shown in a standardized test for the bactericidal effect in Neisserin gonorrhoeae. The test is carried out in a liquid medium which has been enriched with 0.1% agar. The medium is prepared by making a mixture of
Peptone 10 g beef extract 1 g
Dextrose 5g
Sodium chloride 5 g
Phenyl red 0.018 g
L-cysteine hydrochloride 0.5 g
Agar 1g which is made up to 1000 ml with distilled water, heated to boiling. The medium is filled in portions of 9.6 ml each into test tubes of 20 × 125 mm, which are provided with screw caps, and then sterilized by autoclaving at 121 ° C. for 1/4 hour.
The test tubes are then cooled to room temperature, 0.3 ml of Dubos medium serum are added to each, whereupon an appropriate dilution of the test compound in 0.1 ml of methanol or acetone and finally 2 drops of a 48-hour culture of N. gonorrhoeae (e.g. BATCC
19424 or 23050, available upon request from the American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, U.S.A.). The tubes are then flushed with 5% carbon dioxide in air for 20 seconds, tightly closed and incubated for 72 hours at 37 ° C. Each dilution is tested in duplicate. The growth of the organism generates acid which causes a color change in the medium from red to yellow The survival of the organism is checked by spreading it on a suitable nutrient medium. The effectiveness is expressed as the smallest concentration at which no gonococci survive.
Compounds according to the invention which were found to be particularly effective in this test are 2 - {[2- (p-cyanophenoxy) ethyl] thio} - 1-methylimidazole, 2- {[2- (p-carboxyphenoxy) ethyl] thio} - 1 -methyl-5-nitroimidazole, 2 - {[2- (p-cyanophenoxy) ethyl] thio) -l-methyl-5-nitroimidazole and the sodium salt of 2- ([2- (p-carboxyphenoxy) ethyl] thio) -1-methyl-5-nitroimidazole.
The antiprotozoal activity of the present compounds is demonstrated in standardized tests in which the ability of the test compounds to inhibit the growth of Trichomonas vaginalis is determined. The tests are carried out as follows: a modified diamond medium is prepared by adding 1200 parts trypticase, 600 parts yeast extract, 300 parts maltose, 60 parts L-cysteine hydrochloride, 12 parts L-ascorbic acid, 48 parts dihydrogen potassium phosphate, 48 parts monohydrogen - Dipotassium phosphate and 54 parts of distilled water mixed. The pH is adjusted to 6.8 with 40% sodium hydroxide solution and 30 parts of agar are incorporated. The mixture is boiled for 1 minute to dissolve the agar and then sterilized in an autoclave. 20 parts by volume of sterile Dubos medium serum are aseptically added to 80 parts by volume of the resulting medium.
The resulting medium is inoculated with 1% by volume of a 72 hour culture of Trichomonas vaginalis, and 1 ml of the inoculated medium is mixed with 10 mg of test compound. The mixture is incubated anaerobically at 37 ° C. for 48 hours and then examined microscopically for the presence of motile trichomonads. If these are observed, the connection is considered to be inactive.
If no motile trichomonads are observed, 0.1 ml of the incubated mixture is serially diluted and mixed with amounts of inoculated medium sufficient to produce concentrations of 1000, 100, 10 and 1 micrograms of test compound per milliliter. The resulting mixtures are incubated anaerobically at 37 ° C. for 48 hours as above and then examined microscopically for the presence of motile trichomonads. Comparative experiments are performed by performing identical incubations in the absence of test compound.
Compounds according to the invention which were found to be particularly effective in this test are l-methyl-5-nitro-5 - ([2- (p-nitro-phenoxy) ethyl] thio) -imidazole, 2 - {[2- ( p-carboxyphenoxy) ethyl] thio} 1-methyl-5-nitroimidazole and its sodium salt and 2 - {[2 (p-cyanophenoxy) ethyl] thio) 1-methyl-5-nitroimidazole.
Because of their pharmacological properties, the compounds according to the invention can be combined with pharmaceutical carriers and administered orally, locally or parenterally in various known pharmaceutical forms.
The sulfides of the formula I are obtained according to the invention by nitration of the corresponding compounds of the formula I in which there is hydrogen instead of the nitro group.
Suitable nitrating agents are nitric acid, nitric acid / sulfuric acid, sodium or potassium nitrate / sulfuric acid and acetic anhydride / nitric acid. Furthermore, the nitration can also be carried out with nitronium salts such as nitronium tetrafluoroborate or nitronium hexafluorophosphate in nitromethane, tetramethylene sulfone or another inert solvent. If the starting material of the formula I contains a formyl, ethylenedioxymethyl, dialkoxymethyl or alkoxycarbonyl substituent, the choice of nitrating agent influences the nature of the end product. For example, heating the starting material with aqueous nitric acid leads to the oxidation of the aforementioned groups with the formation of a carboxyl group, while when a nitronium salt is used as the nitrating agent, formyl, protected formyl or alkoxycarbonyl substituents are retained in the end product.
The sulfides of the formula I which contain a formyl substituent can also be prepared by Gattermann synthesis from the corresponding compounds in which Ph is an unsubstituted phenyl substituent. In this reaction, the starting material is treated with hydrogen cyanide and hydrogen chloride, in the presence or absence of an acid halide catalyst. Instead of hydrogen cyanide, zinc cyanide or another heavy metal cyanide can be used. Suitable catalysts are Lewis acids such as zinc chloride, tin (IV) chloride or, preferably, aluminum chloride.
Furthermore, formyl-substituted sulfides of the formula I can be obtained by hydrolysis of corresponding compounds with a protected formyl group (i.e. ethylenedioxymethyl or dialkoxymethyl group).
Another possibility for the preparation of carboxy-substituted sulfides of the formula I consists in the mild oxidation of corresponding compounds with formyl substituents. Oxidation occurs easily by bubbling air through the reaction mixture or by treating it with silver oxide.
Another possibility for the preparation of carboxy-substituted sulfides of the formula I consists in the acid hydrolysis of the corresponding cyano-substituted compounds. It is advisable to use strong acids such as sulfuric acid or hydrochloric acid.
Another way of preparing the carboxy-substituted sulfides of the formula I consists in the hydrolysis of the corresponding alkoxycarbonyl-substituted compounds. The hydrolysis can take place in the presence of acids (e.g. hydrochloric acid) or base (e.g. potassium hydroxide).
Another additional reaction for the preparation of carboxy-substituted sulfides of the formula I consists in subjecting the corresponding bromine-substituted compounds of the formula I to the conditions of a Grignard reaction.
Typically, this process is carried out by reacting the bromo-substituted starting material with magnesium (preferably in tetrahydrofuran), whereupon the resulting Grignard reagent is contacted with carbon dioxide; then the resulting magnesium salt of the carboxylic acid is treated with mineral acid to obtain the desired product.
The alkoxycarbonyl-substituted sulfides of the formula I can also be prepared by esterification of the corresponding carboxy-substituted compounds. The esterification is preferably carried out by reacting the carboxy-substituted starting material with an alcohol having 1 to 7 carbon atoms in the presence of more than 1 equivalent of a strong acid, e.g. B. gaseous hydrogen chloride, brings into contact. The reaction is conveniently carried out at the reflux temperature and using excess alcohol as the solvent.
The sulfides of the formula I can be converted into the corresponding sulfoxides and sulfones by oxidation using known techniques. The amount of oxidant and the reaction time generally determine the nature of the end product. If, for example, the sulfide is brought into contact with 1 equivalent of m-chloroperbenzic acid in chloroform, methylene chloride or another inert solvent at room temperature or below for a short time (e.g. 1 hour), the sulfoxide is obtained; if 2 or more equivalents of peracid, especially with longer contact times (e.g. 18 hours), the sulfone is formed Other peracids, e.g. periodic acid, perbenzoic acid, or peracetic acid, can be used instead of the chloroperbenzoic acid.
If sulfones are sought, the oxidation can also be carried out with excess hydrogen peroxide in acetic acid.
The alkali metal, alkaline earth metal / 2 and ammonium salts of the carboxy-substituted compounds of the formula I are usually not formed in the above processes. Rather, these salts are prepared by bringing the carboxy-substituted compounds into contact with 1 equivalent of lithium, sodium, potassium, barium, strontium, calcium or ammonium hydroxide or a similar hydroxide in an aqueous medium.
The preparation of the starting materials for the process according to the invention can advantageously be carried out according to the process of the parent patent.
In the following examples, amounts of material are given in parts by weight, unless otherwise stated. The relationship between parts by weight and parts by volume corresponds to the relationship between grams and milliliters.
example 1
A mixture of 53 parts of 2 - {[2- (p-bromophenoxy) ethyl] thio} - 1 -methylimidazole, 71 parts of concentrated nitric acid and 125 parts of water is heated for 6 hours and then poured onto 1000 parts of ice. The resulting mixture is neutralized with aqueous 5% sodium carbonate solution, then extracted with methylene chloride, the extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. This gives the crude 2 - {[2 (p-bromophenoxy) ethyl] thio} - 1-methyl-5-nitromidazole. This product is purified by chromatography on silica gel eluting with 2% by volume ethanol in benzene.
When the solvent evaporates, 2 - {[2- (p-bromophenoxy) ethyl] thio} -1 -methyl-5-nitrolmidazole, which melts at about 104 to 105 ° C., is obtained.
Example 2
A mixture of 74 parts of 1-methyl-2 - {[7- (o-nitro phenoxy) -heptyl] thio) -imidazole, about 100 parts concentrated:
Nitric acid and 50 parts of water are heated to 90 ° C. until the development of brown vapors practically ceases, whereupon the mixture is poured into 5 parts by volume of water.
Then 5% aqueous sodium carbonate solution is added until neutrality and the mixture is extracted with methylene chloride.The methylene chloride extract is diluted with an equal volume of benzene, the methylene chloride is distilled off and the remaining solution is chromatographed on silica gel using mixtures of benzene and increasing amounts Ethyl acetate for development.
The eluates containing 5% by volume of ethyl acetate in benzene initially contain 1,7-bis (o-nitrophenoxy) heptane. Later eluates of the same composition, after removal of the solvent by vacuum distillation and trituration of the residue with ether, give 1-methyl-5-nitro-2 - {[7- (o-nitrophenoxy) heptyl] thio} imidazole with a melting point of 66 to 68 " C.
Example 3
13 parts of 67.5 are added to a solution of 20 parts of 1-methyl-5-nitro-2 - {[7 (o-nitrophenoxy) heptylthio) imidazole in 750 parts of chloroform, which is kept at about 5 ° C. with stirring % pure m-chloroperbenzoic acid was added.
After the addition has ended, the reaction mixture is left to stand at room temperature overnight, then washed with 5% strength aqueous sodium carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and finally the solvent is stripped off by vacuum distillation. The oily residue consists of 1-methyl-5-nitro-2 - {[7- (o-nitrophenoxy) heptyl] sulfinyl) imidazole.
Example 4
If the amount of m-chloroperbenzoic acid used in Example 3 is doubled, then if this example is repeated otherwise, l-methyl-5-nitro-2 - ([7- (o-nitrophenoxy) heptyl] sulfonyl) imidazole is obtained, which is purified by chromatography on silica gel using benzene as the solvent. The initial eluate contains a chlorinated product. When the solvent evaporates from later eluates, 1-methyl-5-nitro-2 - {[7- (o nitrophenoxy) heptyl] sulfonyl) imidazole is obtained as a residue.
Example 5
A solution of about 28 parts of 1-methyl-2 - {[2- (p-nitrophenoxy) ethyl] thio) imidazole in 42 parts of concentrated nitric acid and 20 parts of water is heated to about 90 ° C. for 45 minutes and then to Poured 10 parts by volume of ice. It is then neutralized with aqueous 5% sodium carbonate solution. The resulting mixture is extracted with methylene chloride, the extracts are combined, concentrated by distillation to the point where precipitation begins, treated with decolorizing charcoal and filtered. On cooling, the 1-methyl-5-nitro-2 - {[2- (p nitrophenoxy) ethyl] thio} -imidazole precipitates from the filtrate. This product, when recrystallized from acetone, melts at about 137.5 to 138.5 "C.
Example 6
A solution of 79 parts of 2 - {[2- (p-cyanophenoxy) ethyl] - thio} -1-methylimidazole in about 140 parts of concentrated nitric acid and 225 parts of water is heated to 90 "C for 1 hour, then more 110 parts concentrated
Nitric acid is added and the mixture is heated to 900 C for a further 3 hours. Excess acid is neutralized with aqueous 5 HO aqueous sodium carbonate solution and the resulting mixture is extracted with methylene chloride. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is stripped off by vacuum distillation. The residue is taken up in benzene and chromatographed on silica gel using benzene and increasing amounts of ethanol as the eluent.
From the eluate
5% by volume of ethanol in benzene is obtained on evaporation of the solvent and crystallization of the residue from a mixture of acetone and ethyl ether, the 2 {[2- (p-cyanophenoxy) äthyljthio} - 1 -methyl-5-nitroimidazole of F. 142, 5 to 145 C.
Example 7
To a solution of 22 parts of 2 - {[2- (p-cyanophenoxy) ethyl] thio) -1-methyl-5-nitroimidazole in 375 parts of chloroform, which is kept at about 5 ° C., 19 parts of 67 are slowly added with stirring , 5% pure m-chloroperbenzoic acid was added. The reaction mixture is left to stand at room temperature overnight and then filtered. The filtrate is chromatographed on silica gel using chloroform as the eluent. Initial eluates containing impurities are discarded. The 2 - {[2- (p-cyanophen oxy) ethyl] sulfinyl} - 1-methyl-5-nitroimidazole with a melting point of 159.5 to 1613 ° C. is obtained from later eluates when the solvent is evaporated and the residue is recrystallized from acetone.
Example 8
A mixture of 8 parts of 2 - {[2- (p-formylphenoxy) ethyl] thio} -1-methylimidazole, 78 parts of concentrated nitric acid and 22 parts of water is heated for 2 hours and then poured into 5 volumes of water. A gum forms, which is separated and rubbed with acetate. The resulting solid is filtered off and recrystallized from acetic acid, which gives 2 - {[2- (p-carboxyphenoxy) ethyl] thio) -1-methyl-5-nitroimidazole with a melting point of about 212 to 213.5 "C.
Example 9
If the 2 - ([2- (p-formylphenoxy) ethyl] thio) -l-methylimidazole from Example 8 is replaced by 10 parts of 2 - {[2- (p-carb oxyphenoxy) ethyl] thio) -l-methylimidazole, so the 2 - {[2- (p-carboxyphenoxy) ethyl] thio) -1-hexyl-5-nitroimidazole is obtained by following the procedure of Example 8.
Example 10
If in Example 8 the 2 - {[2- (p-formylphenoxy) ethyl] thio} -1-methylimidazole is replaced by about 10 parts of 2 - {[5 (m-formylphenoxy) -3 -methylpenthyl] thio) -l- methylimidazole, 2 - ([5- (m-carboxyphenoxy) -3-methylpentyl] thio) -1 -methyl-5-nitroimidazole is obtained.
Example 11
To a mixture of 1 part of 2 - {[2- (p-carboxyphenoxy) ethyl] thio) -1-methyl-5-nitroimidazole and 5 parts of water, enough 10% aqueous sodium hydroxyl solution is added that solution occurs. Then the water is removed by vacuum distillation and the residue is triturated with acetone. The resulting mixture is filtered and the solid isolated in this way consists of the sodium salt of 2 - {[2- (p-carboxy phenoxy) ethyl] thio) -1 -methyl-5-nitroimidazole.
Example 12
A solution of 46 parts of 2 - {[2- (p-cyanophenoxy) ethyl] thio) -l-hexylimidazo1 in approx. 130 parts of 75% H2SO4 was heated with stirring to 1500 C for 2 hours and to 1900 C for a further 2 hours, the mixture then cooled and poured onto 10 parts by volume of ice. The mixture obtained was extracted with dichloromethane, the extracts dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent evaporated in vacuo. 2 - {[2- (p-carboxyphenoxy) ethyl] thio} -1 were obtained.
methyl-5-nitroimidazole from F. about 212 to 213 C.
Example 13
To a solution of 32 parts of 1-methyl-5-nitro-2 - [(2phenoxyethyl) thio] imidazole (prepared by nitration of 1-methyl-2- [(2-phenoxyethyl) thio] imidazole) in 88 parts of benzene are below Cooling 14 parts of dry hydrogen cyanide and 30 parts of aluminum chloride were added. Hydrogen chloride gas is passed through the reaction mixture at 35 ° C. for 4 hours. The mixture is then left to stand at this temperature for 18 hours. It is then poured into a mixture of hydrochloric acid and ice. The organic layer, which contains the crude 2 - ([ 2- (p-Formylphenoxy) ethyl] thio) -1-methyl-5-nitroimidazole is separated off and washed with water, and oxygen is passed through the solution for about 24 hours.
The precipitate which forms is filtered off, this gives 2 - ([2- 2 - {[2- (p-carboxyphenoxy) - ethyl] thio) -l-methyl-5-nitroimidazole, which after appropriate recrystallization at about 212 to Melting 213.5 "C.
Example 14
A solution of 35 parts of 2 - {[2- (p-bromophenoxy) ethyl] thio) -l-methyl-5-nitroimidazole in 890 parts of dry tetrahydrofuran slowly becomes a mixture of 2.5 parts of magnesium turnings, a trace of iodine and 89 Parts of dry tetrahydrofuran are added. The reaction mixture is refluxed for about 1 hour, then cooled and poured onto a large excess of solid carbon dioxide. As soon as the carbon dioxide has evaporated, aqueous hydrochloric acid is added. After distilling off the solvent under reduced pressure and filtering off the precipitate, 2 - ([2- (p-carboxyphenoxy) - ethyl] thio) -1-methyl-5-nitroimidazole is obtained, which after appropriate recrystallization at about 212 to 213, 5 "C melts.
Example 15
Replacing in the procedure of Example 8 the 2 - {[2- (p-For mylphenoxy) ethyl] thio) -1-methylimidazole by an equivalent amount of 2- {[2- (p-dimethoxymethylphenoxy) ethyl] - thio) -1 -methylimidazole, the 2 - {[2-carboxyphen oxy) ethyl] thio) -1-methyl-5-nitroimidazole with a melting point of about 212 to 213.5 ° C. is obtained.
Example 16
5.0 parts of 2 - ([2- (p-ethoxycarbonylphenoxy) ethyl] thio) -1-methylimidazole are dissolved in 200 parts by volume of tetramethylene sulfone and 2.0 parts of nitronium tetrafluoroborate are added. The solution is heated to 40 ° C. for about 3 hours and then poured into 500 parts of water containing 6.3 parts of sodium bicarbonate. The solid which separates out is separated off and dried, 2 - {[2 (p-ethoxycarbonylphenoxy) ethyl] thio} - 1-methyl-5-nitroimidazole is obtained.
Example 17
5.0 parts of 2- {[2- (p-ethoxycarbonylphenoxy) ethyl] thio} - 1-methyl-5-nitroimidazole are dissolved in 48 parts of N, N-dimethylformamide and mixed with 20 parts by volume of an aqueous 2N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is then heated to 90 ° C. for 4 hours, cooled, acidified with aqueous hydrochloric acid to pH 4 and diluted with water.
The solid formed from 2 - ([2- (p-carboxyphenoxy) ethyl] - thio) -l-methyl-5-nitroimidazole melts after appropriate purification at about 212 to 213.5 C.
Example 18
5.0 parts of 2- {[2- (p-carboxyphenoxy) ethyl] thio} -1-methyl-5-nitroimidazole are combined with 200 parts of methanol, then 1.0 part of gaseous hydrogen chloride is bubbled through the reaction mixture. The mixture is refluxed until the thin-layer chromatogram shows complete conversion. Aqueous sodium carbonate solution is then added until neutral, whereupon 160 parts of methanol are distilled off under reduced pressure. Water is then added and the solid that forms is filtered off, 2 - {[2- (p-methoxycarbonylphenoxy) ethyl] thio} -1-methyl-5-nitroimidazole being obtained.
Example 19
If in Example 8 the 2 - {[2- (p-formylphenoxy) ethyl] thio) -1-methylimidazole is replaced by an equivalent amount of 2- {[2- (p-carboxyphenoxy) ethyl] thio} -1-methylimidazole, so the 2 - {[2- (p-carboxyphenoxy) ethyl] thio) -1-methyl-5-nitroimidazole is obtained from about 212 to 213.5 C.
Particularly suitable compounds for use in tablets and capsules are 2 - {[2- (p-carboxyphenoxy) ethyl] thio) -1-methyl-5-nitroimidazole and its sodium salt.
Permissible pharmaceutical carriers for use in formulations of the type described above are e.g. B.
Sugars such as lactose, sucrose, mannitol and sorbitol, starch such as corn starch, tapioca starch and potato starch, cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and methyl cellulose, gelatine, calcium phosphates such as dicalcium phosphate and tricalcium phosphate, sodium sulphate, calcium sulphate such as calcium stearic acid stearic acid, stearic acid stearate Peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil and corn oil, nonionic, cationic and anionic surfactants, ethylene glycol polymers, ss -cyclodextrin, fatty alcohols and hydrolyzed grain solids, as well as other non-toxic and compatible fillers, binders, disintegrants and lubricants commonly used in pharmaceutical formulations.
The new compounds of the formula I are present in such formulations in the amount intended to achieve the desired effect. Although 200 to 300 mg of active ingredient per dose unit are often sufficient, larger or smaller amounts of active ingredient can be incorporated into a dose unit. The daily dose will depend on various factors such as the particular compound, the condition being treated and the individual response of the patient. Typical doses when used as an antiprotozoal or antigonococcal agent are between about 100 and 10,000 mg / day when administered orally.
Carriers and bases for use in suppository masses of this type are the trigyclerides of oleic, palmifinic and stearic acids, partially hydrogenated cottonseed oil, cocoa butter, branched saturated fatty alcohols such as e.g. B. Suppository base G, hydrogenated coconut oil triglyceride, triglycerides from coconut and palm kernel oils, triglycerides of C12 to C18 fatty acids, water-dispersible carriers such as polyethylene glycols, glycerol, gelatin, polyoxy-40-stearate, poly-ethylene-4-sorbitol -monostearates and substances that can increase the melting point of the suppository base, such as B.
Beeswax and whale rat.
Although an amount of active ingredient of 500 mg is often sufficient in suppositories, considerably larger or smaller amounts of active ingredient can optionally be incorporated into each dose unit. Typical doses when administered as antiprotozoal or antigonococcal agents in vaginal suppositories are between 100 and 10,000 mg / day.
Approved carriers and solubilizers for use in parenteral products are e.g. B. saline solution, phosphate buffer solution, ethylene glycol polymers, urea, dialkyl acetamides dioxolanes, ethyl carbonate, ethyl lactate, propylene glycol and other polyalcohols, ethanol, glycerine, benzyl alcohol, formal and nonionic, anionic and cationic surfactants.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of compounds of the formula
EMI5.1
where R 'is hydrogen or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, R "is hydrogen or the methyl group, Alk is an alkylene group having 1 to 7 carbon atoms and Ph is the phenyl group or a radical of the following formula:
EMI5.2
in which formula X "represents 1 to 5 identical or different substituents, namely halogen, nitro, cyano, formyl, carboxy, alkyl having 1 to 7 carbon atoms, ethylenedioxymethyl, dialkoxymethyl, in which each alkoxy part has 1 to 7 carbon atoms, or alkoxycarbonyl, in which the alkoxy part has 1 to 7 carbon atoms, characterized in that a compound of the formula
EMI5.3
nitrided.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that a compound of the formula Ia is nitrated in which Ph is phenyl which is substituted by formyl, ethylenedioxymethyl, dialkoxymethyl or alkoxycarbonyl, and a compound of the formula with simultaneous oxidation of the phenyl substituents
EMI5.4
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