DE1925423C - 2,2-Dimethyl-omega-aryloxy alkanoic acids and their derivatives - Google Patents

2,2-Dimethyl-omega-aryloxy alkanoic acids and their derivatives

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DE1925423C
DE1925423C DE1925423C DE 1925423 C DE1925423 C DE 1925423C DE 1925423 C DE1925423 C DE 1925423C
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acid
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German (de)
Inventor
Paul LeRoy Ann Arbor Mich. Creger (V.St.A.). C07c 67-02
Original Assignee
Parke, Davis & Co., Detroit, Mich. (V.StA.)
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Description

bedeutet, in welcher R2 eine niedere Alkylgruppe oder Chlor in 2- oder 3-Stellung des Phenylrings und R3 eine niedere Alkylgruppe oder Chlor in 5-Stellung des Phenylrings bedeuten.means in which R 2 is a lower alkyl group or chlorine in the 2- or 3-position of the phenyl ring and R 3 is a lower alkyl group or chlorine in the 5-position of the phenyl ring.

2. 2,2-DimethyI-6-phenoxyhexansäure.2. 2,2-Dimethyl-6-phenoxyhexanoic acid.

3. 2,2-Dimethyl-5-(2,5-xylyloxy)-valeriansäure.3. 2,2-Dimethyl-5- (2,5-xylyloxy) valeric acid.

4. 2,2-Dimethyl-5-(3,5-xylyloxy)-valeriansäure.4. 2,2-Dimethyl-5- (3,5-xylyloxy) valeric acid.

Die Erfindung betrifft 2,2-Dimethyl-a>-aryloxyalkansäuren und deren Derivate der allgemeinen FormelThe invention relates to 2,2-dimethyl-α> -aryloxyalkanoic acids and their derivatives of the general formula

CH3 CH 3

Ar — O — (CH2)„ — C — COOR
CH3 Ar - O - (CH 2 ) "- C - COOR
CH 3

in der η der Tür die Zahlen 3,4,5 oder 6 steht, R Wasserstoff, ein salzbildendes Kation oder einen niederen Alkylrest und Ar den Phenylrest oder eine Gruppe der Formelin the η of the door the numbers 3, 4, 5 or 6 are, R is hydrogen, a salt-forming cation or a lower alkyl radical and Ar is the phenyl radical or a group of the formula

bedeutet, in welcher R2 eine niedere Alkylgruppe oder Chlor in 2- oder 3-Stellung des Phenylrings und R3 eine niedere Alkylgruppc oder Chlor in 5-Stellung des Phenylrings bedeutet.denotes in which R 2 is a lower alkyl group or chlorine in the 2- or 3-position of the phenyl ring and R 3 is a lower alkyl group or chlorine in the 5-position of the phenyl ring.

In den vorstellenden Formeln enthalten die niederen Alkylrcsle vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome, bevorzugt ist die Metliylgruppe.In the formulas presented, the lower alkyl groups preferably contain no more than 6 carbon atoms, the methyl group is preferred.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein Alkaliderival einer Verbindung der FormelThe compounds according to the invention can thereby be prepared by having an alkali equivalent of a compound of the formula

CH, CH — COOR
umsetzt mit einem AryloxyalkylhalogenidCH, CH - COOR
reacts with an aryloxyalkyl halide

Ar—O —(CH,)n—HalAr-O - (CH,) n -Hal

in welcher h, R und Ar die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet. Das erwähnte Alkaliderivat entspricht der Formelin which h, R and Ar have the above meaning and Hai is a halogen, preferably chlorine or bromine, means. The alkali derivative mentioned corresponds to the formula

CH3 CH 3

CH, — C — COOR'CH, - C - COOR '

in der M ein beliebiges Alkalimetall und R' ein salzbildendes Kation oder einen niederen Alkylrest bedeutet. Die Herstellung erfolgt auf übliche Weise in situ, indem man Isobuttersäure oder ein Salz oder einen Ester dieser Säure mit einer starken Base umsetzt. Als Beispiele für derartige starke Basen seien erwähnt: Triphenylmethide, Alkalihydride, Alkaliamide und Alkali-tert.-alkoholate. Bevorzugt als starke Basen sind für diesen Zweck Lithiumamide der allgemeinen Formelin which M is any alkali metal and R 'is a salt-forming cation or a lower alkyl radical. The preparation takes place in the usual way in situ by using isobutyric acid or a salt or an ester of this acid reacts with a strong base. Examples of such strong bases are: triphenyl methides, alkali hydrides, alkali amides and alkali tertiary alcoholates. Preferred as strong bases are lithium amides of the general formula for this purpose

(niedr. Alkyl)2N — Li(lower alkyl) 2 N - Li

insbesondere Lithiumdimethylamid und Lithiumdiisopropylamid. Als Lösungsmittel für die Reaktion eignen sich unter anderem wasserfreie polare Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther und Dimethylsulfoxid. Bei niedrigeren Temperaturen ist Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bevorzugt, während sich Diäthylenglykoldimethyläther in erster Linie Tür höhere Temperaturen eignet. Das Lösungsmittel kann auch Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Heptan, Benzol oder Toluol, enthalten. Die Reaktionsteilnehmer können in äquimolaren Mengen verwendet werden, obwohl es manchmal zweckmäßiger ist, das Aryloxyalkylhalogenid im Überschuß anzuwenden, vor allem dann, wenn Natriumhydrid und ähnliche Basen anwesend sind. Zeit und Temperatur der Reaktion hängen von den jeweils verwendeten Reaktionsmitteln ab. Der Temperaturbereich liegt zwischen etwa -50 und + 175' C und die Reaktionszeit zwischen 1 Stunde und 5 Tagen. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion nach Bildung des Alkaliderivats mit Lithiumamid bei einer Temperatur zwischen 0 und 30° C innerhalb 4 bis 12 Stunden. Nach Ablauf der Reaktion wird das Produkt isoliert, vorzugsweise nachdem das Gemisch mit Wasser hydrolysiert wurde. Wenn R' für ein Erdalkalimetall, wie Magnesium, steht, ist eine saure Hydrolyse bevorzugt, um die Bildung von unlöslichem Magnesiumhydroxyd zu vermeiden. Die erfindungsgemäßen Ester, d. h. die Verbindungen der Formelespecially lithium dimethyl amide and lithium diisopropyl amide. Suitable solvents for the reaction include anhydrous polar solvents, such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether and dimethyl sulfoxide. At lower temperatures, tetrahydrofuran is preferred as the solvent, while Diethylene glycol dimethyl ether is primarily suitable for higher temperatures. The solvent can also contain hydrocarbons such as pentane, heptane, benzene or toluene. The respondents can be used in equimolar amounts, although it is sometimes more convenient to use the aryloxyalkyl halide in excess, especially when sodium hydride and similar bases are present. Time and temperature the reaction depend on the particular reactants used. The temperature range is between about -50 and + 175 ° C and the reaction time between 1 hour and 5 days. The reaction is preferably carried out after the alkali derivative has been formed with lithium amide at a temperature between 0 and 30 ° C within 4 to 12 hours. After expiration After the reaction, the product is isolated, preferably after the mixture has been hydrolyzed with water. When R 'is an alkaline earth metal such as magnesium, acid hydrolysis is preferred for formation to avoid of insoluble magnesium hydroxide. The esters according to the invention, i.e. H. the connections the formula

CH,CH,

Ar — O - (CW2I11 — C ■— COO — nicdr.-AlkylAr - O - (CW 2 I 11 - C ■ - COO - non-dr. Alkyl

CH3 CH 3

werden durch Umsetzen der entsprechenden erfindungsgemäßen Carbonsäure oder eines reaktionsfähi-6S gen Derivates dieser Säure mit einem niederen Alkanol oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate hergestellt. In den obigen Formeln haben 11 und Ar die eingangs angegebene Bedeutung. Die niederen Alkanole undbe prepared by reacting the corresponding carboxylic acid according to the invention or a gene reaktionsfähi- 6 S derivative of this acid with a lower alkanol or a reactive derivative thereof. In the above formulas, 11 and Ar have the meanings given at the beginning. The lower alkanols and

ihre reaktionsfähigen Derivate dienen als Veresterungsmittel. Einige Beispiele für geeignete reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure sind das Säureanhydrid, die Säurehalogenide und die Alkalisalze der Säure. Einige Beispiele Tür geeignete reaktionsfähige Derivate von niederen Alkauolen sind verschiedene Ester, wie Methylbromid, Methyl-, Äthyl- oder Propyljodid. Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. Andere reaktionsfähige Derivate, wie Diazomethan, können ebenfalls verwendet werden.their reactive derivatives serve as esterifying agents. Some examples of suitable responsive Carboxylic acid derivatives are acid anhydride, acid halides and alkali metal salts Acid. Some examples of suitable reactive derivatives of lower alkanols are various Esters such as methyl bromide, methyl, ethyl or propyl iodide. Dimethyl sulfate and diethyl sulfate. Other reactive derivatives such as diazomethane can also be used.

Wenn das Veresterungsmittel ein niederes Alkanol ist. wird das Verfahren vorzugsweise so durchgeführt, daß man die freie Säure oder ihr Anhydrid oder Halogenid mit dem niederen Alkanol im Überschuß erwärmt. Bei Verwendung der freien Säure oder ihres Anhydrids sollte vorzugsweise ein saurer Katalysator, wie Chlorwasserstoff. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, anwesend sein, üblicherweise wird das niedere Alkaiiol im grüßen Überschuß verwendet. Gegebenenfalls kann ein zusätzliches Lösungsmittel, wie Heptan, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, anwesend sein, jedoch ist dies nicht notwendig. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa 75 und 175 C, jedoch nicht höher als die Rückflußtemperatur durchgeRihrt; der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 100 und 145 C. Unter üiesen Bedingungen ist die Umsetzung innerhalb 4 bis 24 Stunden praktisch vollständig.When the esterifying agent is a lower alkanol. the procedure is preferably carried out in such a way that that the free acid or its anhydride or halide is heated in excess with the lower alkanol. When using the free acid or its anhydride, an acidic catalyst should preferably be used, like hydrogen chloride. Sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, be present, usually the lower alkali is used in large excess. Optionally, an additional solvent such as heptane, toluene, xylene or chlorobenzene can be present but this is not necessary. The reaction is generally carried out at a temperature between about 75 and 175 C, but not higher than the reflux temperature; the preferred temperature range is between 100 and 145 C. Under these conditions, the conversion is within 4 practically complete within 24 hours.

Wenn das Veresterungsmittel ein Ester eines niederen Alkanols ist, führt man das Verfahren vorzugsweise so durch, daß man die Carbonsäure oder deren Salz mit dem betreffenden Halogenid. Sulfat oder anderem Esterderivat in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base erwärmt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Diäthylenglykoldimethyläther. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalihydroxyd oder -carbonate, Erdalkalihydroxyde und Alkalialkoholate. Von dem Veresterungsmittel verwendet man mindestens ein Äquivalent, vorzugsweise jedoch einen Überschuß. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen 15 und 150 C, vorzugsweise 65 bis 135' C, durchgeführt und ist unter diesen Bedingungen innerhalb 24 Stunden praktisch vollständig.When the esterifying agent is a lower alkanol ester, the process is preferably carried out so by that one the carboxylic acid or its salt with the halide in question. Sulfate or another ester derivative heated in a solvent in the presence of a base. Examples of suitable Solvents are lower alkanols, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide and diethylene glycol dimethyl ether. Examples of suitable bases are alkali metal hydroxide or carbonates, alkaline earth metal hydroxides and alkali alcoholates. At least one equivalent of the esterifying agent is preferably used however, an excess. The reaction is usually carried out at a temperature between 15 and 150 ° C., preferably 65 to 135 ° C., and is within 24 hours under these conditions practically complete.

Wenn das Veresterungsmittel Diazomethan ist, wird das Verfahren vorzugsweise so durchgeRihrt, daß man die Carbonsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther oder Dioxan, mit Diazomethan behandelt. Die Umsetzung verläuft sehr rasch und ist innerhalb 5 Minuten praktisch vollständig, wenn man die Carbonsäure bei 0 bis 25 C mit Diazomethan in äquivalenter Menge oder leichtem Überschuß behandelt. When the esterifying agent is diazomethane, the process is preferably carried out so that that the carboxylic acid in an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether or dioxane, treated with diazomethane. The implementation is very quick and within 5 minutes practically completely if the carboxylic acid at 0 to 25 C with diazomethane in treated equivalent amount or a slight excess.

Ferner können die erfindungsgcmäßen Carbonsäuren und deren Salze, d. h. die Verbindungen der Formel The carboxylic acids according to the invention can also be used and their salts, d. H. the compounds of the formula

CH,CH,

Ar — O — (CTI2),, — C — CC)OR"Ar - O - (CTI 2 ) ,, - C - CC) OR "

cn,cn,

durch Umsetzen der entsprechenden Niedrig-alkylester mit einem Hvdrolysemillcl hergestellt werden. In der vorstellenden hormel !.,''-. η η und Ar die ein- »■•"V-. angegebene Bedeutung, und R" steht für Wasserstoff oder ein salzbildendes Kation. Beispiele für geeignete Hydrolysemittel sind: Wasser, wäßrige basische Lösungen, wie Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkalialkoxide und Trialkylammoniumhydroxyde; wäßrige Lösungen von Säuren, wie Mineralsäuren und starken organischen Säuren sowie saure Ionenaustauscherharze. Die bevorzugten Hydrolysemittel sind wäßrige Lösungen von Alkalihydroxyden. Als Lösungsmittel für diebe prepared by reacting the corresponding lower alkyl ester with a Hvdrolysemillcl. In the introducing hormel!., '' -. η η and Ar has the meaning given above, and R "stands for hydrogen or a salt-forming cation. Examples of suitable hydrolysis agents are: water, aqueous basic solutions, such as alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal alkoxides and trialkylammonium hydroxides; aqueous solutions of acids, such as mineral acids and strong organic acids, and acidic ion exchange resins. The preferred hydrolysis agents are aqueous solutions of alkali hydroxides. As a solvent for the

ίο Umsetzung eignen sich Wasser oder wäßrige Lösungen \ on niederen Alkanolen, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykol, Propylenglykol, niedere Alkyläther von Äthylenglykol oder von Diäthylenglykol. Ein unter basischen Bedingungen bevorzugtes Lösungsmittel ist Äthylenglykolmonoäthyläther mii J0% Wasser. Unter sauren Bedingungen ist ein bevorzugtes Lösungsmittel Aceton mit 10% Wasser. Man verwendet das Hydrolysemittel mindestens in der berechneten Menge, vorzugsweise im großen Überschuß. Die Zeit und Temperatur der Reaktion sind nicht entscheidend, üblicherweise führt man die Hydrolyse zwischen 10 und 250 C oder unter Rückflußtemperatur durch und läßt sie 15 Minuten bis 96 Stunden laufen, wobei für niederere Temperaturen längere Reaktionszeiten gelten. Werden wäßrige Lösungen von Alkalihydroxyden verwendet, die gegebenenfalls ein zusätzliches Lösungsmittel enthalten können, so sind die bevorzugten Reaktionsbedingungen 80 bis 135" C über eine Periode von bis zu 18 Stunden. Das Produkt wird durch Einstellen des betreffenden pH-Wertes entweder als freie Säure oder als Salz isoliert.ίο Water or aqueous solutions are suitable for the implementation \ on lower alkanols, acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol, propylene glycol, lower alkyl ethers of ethylene glycol or of diethylene glycol. One under basic conditions The preferred solvent is ethylene glycol monoethyl ether with 10% water. Under acidic conditions a preferred solvent is acetone with 10% water. The hydrolysis agent is used at least in the calculated amount, preferably in a large excess. The time and temperature of the Reaction are not critical, usually one carries out the hydrolysis between 10 and 250 C or under reflux temperature and let it run for 15 minutes to 96 hours, with lower temperatures longer response times apply. If aqueous solutions of alkali hydroxides are used, which may optionally contain an additional solvent, the preferred reaction conditions are 80 to 135 "C over a period of to to 18 hours. The product is either as a free acid or by adjusting the pH in question isolated as salt.

Die erfindungsgemäßen Carbonsäuren bilden mit den verschiedensten anorganischen und organischen Basen Salze. Pharmakologisch verträgliche Salze werden gebildet mit Basen, wie Natriumhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat; Kaliumhydroxyd, CaI-ciumhydroxyd. Ammoniak und Aminen. Durch Behandlung mit einer Säure können die Salze in die Carbonsäuren übergeführt werden. Die Carbonsäuren und ihre Salze unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Löslichkeitseigenschaften, sind aber im allgemeinen sonst gleichwertig in ihren pharmaklogischen Eigenschaften. The carboxylic acids according to the invention form with the most varied of inorganic and organic Bases salts. Pharmacologically acceptable salts are formed with bases such as sodium hydroxide, carbonate or bicarbonate; Potassium hydroxide, calcium hydroxide. Ammonia and amines. The salts can be converted into the carboxylic acids by treatment with an acid. The carboxylic acids and their salts differ in their solubility properties, but are generally otherwise equivalent in their pharmacological properties.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neuartige chemische Stoffe, die als Arzneimittel, welche den Triglyceridspiegel im Serum herabsetzen, wertvoll sind. Eine wichtige Eigenschaft der Verbindungen ist, daß sie den Gehalt an Triglyceriden im Serum herabsetzen, ohne gleichzeitig eine Herabsetzung des Cholesterinspiegels im Serum zu verursachen. Ihre Wirksamkeit bei der Verringerung der Serumtriglyceride kann durch Standardmethoden nachgewiesen werden. Hierbei hält man beispielsweise männliche Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g auf einer normalen Pillendiät. In der zu behandelnden Gruppe wird jedem Tier 7 Tage lang täglich eine orale Dosis von 250 mg der zu prüfenden Verbindung je Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Daneben hält man eine unbehan-The compounds according to the invention are novel chemical substances that are used as drugs, which lower serum triglyceride levels are valuable. An important property of the connections is that they lower the level of triglycerides in the serum without a simultaneous lowering of the cholesterol level cause in the serum. May be their effectiveness in reducing serum triglycerides can be detected by standard methods. Here, for example, you keep male rats with one Weight from 200 to 250 g on a normal pill diet. In the group to be treated, each animal will An oral dose of 250 mg of the test compound per kilogram of body weight daily for 7 days administered. In addition, one holds an untreated

(>o delte Kontrollgruppc. Nach 1 lagen werden die Tiere gewogen und abgetötet, und in Blutproben aus der Vena Cava werden das Scrumcholcslerin und die Scrumlriglyccride bestimmt. Die angewandten Methoden sind beschrieben in »Journal of LaboratoryAfter 1 lying the animals are weighed and killed, and the scrumcholcslerin and scrumliglyccride are determined in blood samples from the vena cava. The methods used are described in the Journal of Laboratory

fi5 and Clinical Medicine«, 50, 318 (1957). und »Journal οΓ Laboratory und Clinical Medicine«. 50. 152 (1957). Es wird angenommen, daß die Testverbindung eine Nebenwirkung aulweist, wenn das Gewicht der Tierefi5 and Clinical Medicine ", 50, 318 (1957). and »Journal οΓ Laboratory and Clinical Medicine «. 50, 152 (1957). The test compound is believed to be a Side effect if the weight of the animals

in der Behandlungsgruppe wesentlich geringer ist als in der Versuchsgruppe. Bei eirrr repräsentativen Bestimmung führte die 7 Tage lange Verabreichung von täglich 250 mg/kg 2,2-Dimethyl-5-phenoxyvaleriansäure zu einer 76%igen Verringerung der Serumtriglyceride relativ zur unbehandelten Kontrollgruppe, wobei keine Wirkung auf das Serumcholesterin oder das Gewicht der Tiere zu beobachten war. Unter den gleichen Bedingungen führte der Äthylester dieser Säure ebenfalls zu einer 76%igen Reduktion der Serumtriglyceride ohne Wirkung auf das Serumcholesterin oder das Gewicht der Tiere. Diese Resultate sind typisch für die bei den verschiedensten erfindungsgemäßen Verbindungen zu beobachten. Geringere Wirkung auf Serumtriglyceride treten auf, wenn man die orale Dosis von täglich 250 mg/kg verringert. Die Verbindungen können gegebenenfalls auch über den parenteralen Weg verabreicht werden.in the treatment group is significantly lower than in the experimental group. With eirrr representative determination performed the daily administration of 250 mg / kg 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid for 7 days a 76% reduction in serum triglycerides relative to the untreated control group, no effect on serum cholesterol or animal weight was observed. Under the Under the same conditions, the ethyl ester of this acid also led to a 76% reduction in serum triglycerides with no effect on serum cholesterol or animal weight. These results are typical of those observed in the most varied of compounds according to the invention. Lesser ones Effects on serum triglycerides occur when the oral dose is reduced from 250 mg / kg daily. the Compounds can also optionally be administered by the parenteral route.

Als weitere Beispiele für die Beeinflussung des Triglyceridspiegels im Serum durch erfindungsgemäße Verbindungen seien die folgenden genannt, wobei die Prozentzahlen die prozentuale Senkung angeben:As further examples of the influencing of the triglyceride level in the serum by the invention The following compounds are mentioned, the percentages indicating the percentage reduction:

Butyl-2,2-dimethyl-5-phenoxyvalerat 70% 2,2-Dimethyl-6-phenoxyhexansäure .. 78% Äthyl-2.2-dimethyl-6-phenoxy-Butyl-2,2-dimethyl-5-phenoxyvalerate 70% 2,2-dimethyl-6-phenoxyhexanoic acid .. 78% Ethyl-2.2-dimethyl-6-phenoxy-

hexanoat 71 %hexanoate 71%

2,2-Dimethyl-7-phenoxyheptansäure 76% 2,2-Dimethyl-8-phenoxyoctansäure .. 74% 5-(Carvacryloxy)-2,2-dimethyl-2,2-dimethyl-7-phenoxyheptanoic acid 76% 2,2-dimethyl-8-phenoxyoctanoic acid .. 74% 5- (carvacryloxy) -2,2-dimethyl-

valeriansäure 71 %valeric acid 71%

5-[(6-tert.-Butyl-m-tolyl)oxy]-5 - [(6-tert-butyl-m-tolyl) oxy] -

2,2-dimethylvaleriansäure 71%2,2-dimethylvaleric acid 71%

5-(3,5-di-tert.-Butylphenoxy)-5- (3,5-di-tert-butylphenoxy) -

2,2-dimethylvaleriansäure 49%2,2-dimethylvaleric acid 49%

5-[(5-Chlor-o-tolyl)oxy]-5 - [(5-chloro-o-tolyl) oxy] -

2,2-dimethylvaleriansäure 79%2,2-dimethylvaleric acid 79%

5-(2,5-Dichlorphenoxy)-5- (2,5-dichlorophenoxy) -

2,2-dimelhylvaleriansäure 27%2,2-dimelhylvaleric acid 27%

2,2-Dimethyl-6-(2,5-xylyloxy)-hexan-2,2-dimethyl-6- (2,5-xylyloxy) -hexane

säure 44%acid 44%

8-(2,5-Dichlorphenoxy)-8- (2,5-dichlorophenoxy) -

2.2-dimethyloclansäure 27%2.2-dimethyloclanic acid 27%

Die Resultate wurden, wie vorstehend beschrieben, bei 7lägiger Verabreichung von täglich 250 mg/kg erhalten. Eine Beeinflussung des Cholesterinspiegels im Serum war in keinem Fall zu beobachten und ebensowenig eine Gewichtsveränderung gegenüber der Kontrollgruppe.The results were as described above when administered at 250 mg / kg daily for 7 days receive. An influence on the cholesterol level in the serum was not observed in any case and just as little a change in weight compared to the control group.

Vergleichsversuche mit chemisch verwandten Verbindungen, die aus den britischen Patentschriften 1 098 Π 2 und 1 111 361 und der fra.izösischen Patentschrift 4933 M als Arzneimittel bekannt sind, ergaben dagegen in allen Fällen, wie auch aus den genannten Patentschriften hervorgeht, eine wesentliche Senkung des Cholesterinspiegels im Serum.Comparative experiments with chemically related compounds derived from British patents 1 098 Π 2 and 1 111 361 and the French patent specification 4933 M are known as medicinal products, however, resulted in all cases, as well as from those mentioned Patents suggests a substantial lowering of serum cholesterol.

Ein Vergleichsversuch mit dem aus der französischen Patentschrift 4933 M bekannten Athylesicr der «-(4-C'hlorphenoxy)-isobuttersäure ergab folgende Werte beim oben beschriebenen 7-Tagc-Versuch:A comparison experiment with the Athylesicr known from French patent specification 4933 M. der - (4-chlorophenoxy) isobutyric acid gave the following Values in the 7-day c experiment described above:

3535

4040

Tngliili verabreich!
75 mg kg Tngliili administered!
75 mg kg

125 mg kg
250 mu.ku125 mg kg
250 mu.ku

Si-nkuni! ; ("holeslerinspiegelSi-nkuni! ; ("holeslerin mirror

21 % 20% 30%21% 20% 30%

6060

f'5 Der Triglyceridspiegel wurde ebenfalls gesenkt. Der Vergleichsversuch zeigt die nicht zu erwartende Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel in Fällen, wo eine Senkung des Cholesterinspiegels nicht erwünscht ist. f'5 The triglyceride level was also lowered. The comparative experiment shows the unexpected superiority of the compounds according to the invention as medicaments in cases where a lowering of the cholesterol level is not desired.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind einige bevorzugt, da sie schon in geringer Dosis eine wesentliche Herabsetzung des Serumtriglyceridspiegels bewirken. So ergab beispielsweise 2,2-Dimethyl-5-(2,5-xyIyloxy)-valeriansäure innerhalb 7 Tagen bei täglich 7,5 mg/kg bereits eine 34%ige Verringerung der Serumtriglyceride ohne Beeinflussung des Serumcholesterins oder des Gewichtes der Tiere. In ähnlicher Weise ergab 2,2-Dimethyl-5-(3,5-xylyloxy)-valerian~ säure innerhalb 7 Tagen bei täglich 7,5 mg/kg eine 38%ige Verminderung der Serumtriglyceride ohne Einfluß auf Serumcholesterin und Körpergewicht. Allgemein sind die Verbindungen mit zwei Substituenten am Phenylring der Aryloxygruppe erfindungsgemäß bevorzugt.Among the compounds according to the invention, some are preferred since they are a cause a significant reduction in serum triglyceride levels. For example, 2,2-dimethyl-5- (2,5-xyloxy) valeric acid gave already a 34% reduction within 7 days at 7.5 mg / kg daily the serum triglycerides without affecting the serum cholesterol or the weight of the animals. In a similar way Thus, 2,2-dimethyl-5- (3,5-xylyloxy) valeric acid yielded within 7 days at 7.5 mg / kg daily 38% reduction in serum triglycerides with no effect on serum cholesterol and body weight. In general, the compounds with two substituents on the phenyl ring of the aryloxy group are according to the invention preferred.

Die Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.The examples serve to explain the invention in more detail.

Beispiel 1example 1

Unter Rühren und Außenkühlung, um die Temperatur unter 10° C zu halten, fügt man zu einer Lösung von 41 g Diisopropylamin und 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff 250 ml einer 1,6 n-Lösung von n-Butyllithium zu. Das Gemisch enthält Lithiumdiisopro'pylamid. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 17,6 g Isobuttersäure in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten bei 0° und dann noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann wieder auf 0' gekühlt und mit einer Lösung von 43,0 g 3-Phenoxypropylbromid in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt, wobei die Temperatur unterhalb 10" C gehalten wird. Nach 15 Minuten läßt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur anwärmen und rührt noch 16 Stunden weiter. Danach wird das Gemisch mit 500 ml Wasser hydrolysiert und die wäßrige Schicht abgetrennt, mit 200 ml Äther gewaschen und mit 70 ml 6 η-Schwefelsäure angesäuert. Die ausfallende 2,2 - Dimethyl - 5 - phenoxyvaleriansäure wird zur Reinigung in Äther gelöst und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das aus Isooctan umkristallisierle Produkt schmilzt bei 73 bis 75 C.With stirring and external cooling in order to keep the temperature below 10 ° C., it is added to a solution of 41 g of diisopropylamine and 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran under nitrogen, 250 ml of a 1.6 N solution of n-butyllithium too. The mixture contains lithium diisopropylamide. After 10 minutes a Solution of 17.6 g of isobutyric acid in 25 ml of tetrahydrofuran was added and the reaction mixture Stirred for a further 10 minutes at 0 ° and then for a further 30 minutes at room temperature. It will then again cooled to 0 'and with a solution of 43.0 g of 3-phenoxypropyl bromide in 50 ml of tetrahydrofuran treated, the temperature being kept below 10 "C. After 15 minutes, the mixture is left warm to room temperature and stir for a further 16 hours. After that, the mixture hydrolyzed with 500 ml of water and the aqueous layer separated, washed with 200 ml of ether and acidified with 70 ml of 6 η-sulfuric acid. The precipitating 2,2 - dimethyl - 5 - phenoxyvaleric acid is dissolved in ether for cleaning and washed the ether solution with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The product recrystallized from isooctane melts at 73 to 75 C.

Zur direkten Herstellung des Äthylesters arbeitet man wie oben, verwendet jedoch an Stelle der Isobuttersäure 23,2 g Äthylisobutyrat und halbiert die Mengen an Diisopropylamin und n-Butyllithium. Unmittelbar nach der Behandlung des Reaktionsgemisches mit 500 ml Wasser, wie oben beschrieben, wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält Äthyl-2.2-dimeth\i-5-phcnoxyvalcral: Kp.,, s KW bis III C. Man kann den Älhylesler auch wie folgt aus der freien Saure gewinnen:The direct preparation of the ethyl ester is carried out as above, but instead of isobutyric acid, 23.2 g of ethyl isobutyrate are used and the amounts of diisopropylamine and n-butyllithium are halved. Immediately after treating the reaction mixture with 500 ml of water as described above, the organic layer is separated, washed with water, dried and evaporated. Ethyl-2,2-dimethi-5-phcnoxyvalcral is obtained: Kp. ,, s KW to III C. The Älhylesler can also be obtained from the free acid as follows:

Ein Gemisch aus 22.2 g 2.2-Dimclhyl-5-phcnoxyvalcriansäbiC. '3.5 g absolutem Äthanol. 1,0 g p-Toluolsulfonsüurcmonohvdrat und 125 ml Toluol wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei kontinuierlich das bei der Reaktion gebildete Wasser abgezogen wird. Das Gemisch wird gekühlt, mit 100 ml 2 n-Natronlauge verrührt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt nach Einengen einen Rückstand vonA mixture of 22.2 g of 2,2-dimethyl-5-phynoxyvalcrianic acid. 3.5 g absolute ethanol. 1.0 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 125 ml of toluene Maintained under reflux for 5 hours, the water formed in the reaction being continuously drawn off will. The mixture is cooled with 100 ml of 2N sodium hydroxide solution stirred and extracted with ether. The ether layer is washed with water and dried and after concentration gives a residue of

Äthyl-2.2-dimelhyl-5-pheno.\yvalcrat: Kp.u5 KW bis lirC. Der Butylesler wird wie folgt erhallen:Ethyl-2,2-dimethyl-5-pheno. \ Yvalcrate: Kp. U5 KW to lirC. The butylist will receive the following:

Ein Gemisch aus 22,2 g 2.2-Dimethyl-5-phenoxyvaleriansäurc, 22 g 1-Bulanol. 1.5 g p-Toluolsulfonsäurcmonohydrat und 150 inl Toluol wird 24 Stunden unler Rückfluß gehalten, wobei das gebildete Wasser kontinuierlich entfernt wird. Das Gemisch wird gekühlt, mit Äther verdünnt und mit 10%iger Natriumcarbonatlösung und daraufhin mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und gibt beim Eindampfen zur Trockne einen Rückstand von BulyI-2,2-dimethyl-5-phenoxyvalerat; Kp.o A 124 bis 126" C.A mixture of 22.2 g of 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid and 22 g of 1-bulanol. 1.5 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 150 ml of toluene are kept under reflux for 24 hours, the water formed being continuously removed. The mixture is cooled, diluted with ether and washed with 10% sodium carbonate solution and then with water. The organic layer is dried over magnesium sulfate and, on evaporation to dryness, gives a residue of BulyI-2,2-dimethyl-5-phenoxyvalerate; Kp. O A 124 to 126 "C.

Eine Lösung von 2,22 g 2,2-Dimethyl-5-phenoxyvaleriansäure in 10 ml heißem Äthanol wird mit '5 10 ml lnormaler wäßriger Natronlauge behandelt. Beim Eindampfen der Lösung erhält man als Rückstand das Natriumsalz der 2,2-Dimethyl-5-phenoxyvaleriansäure. 2,45 g dieses Salzes werden in 50 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 1,4 g Cholinchlorid in 10 ml Äthanol zugegeben. Nach Ablauf einer Stunde wird das unlösliche Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft; man erhält als Rückstand das Cholinsalz der 2,2-Dimethyl-5-phenoxyvaleriansäure. A solution of 2.22 g of 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid in 10 ml of hot ethanol is treated with 5 10 ml of normal aqueous sodium hydroxide solution. When the solution is evaporated, the sodium salt of 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid is obtained as the residue. 2.45 g of this salt are dissolved in 50 ml of methanol and a solution of 1.4 g of choline chloride added in 10 ml of ethanol. After one hour, the insoluble sodium chloride is filtered off and the filtrate evaporated to dryness; the residue obtained is the choline salt of 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid.

Das Kalium-, Ammonium- und Äthylaminsalz werden erhalten durch Umsetzung der 2,2-Dimethyl-5-phenoxyvaleriansäure mit Natriumhydroxyd bzw. Ammoniak bzw. Äthylamin.The potassium, ammonium and ethylamine salts are obtained by reacting 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid with sodium hydroxide or ammonia or ethylamine.

Die Gewinnung der freien Säure aus dem Ester erfolgt auf folgende Weise:The free acid is obtained from the ester in the following way:

Eine Lösung von 2,5 g Äthyl-2,2-dimethyl-5-phenoxyvalerat, 10 ml lnormaler Natronlauge und 35 ml Äthylenglykolmonoäthylather mit 10% Wasser wird 16 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergeben beim Eindampfen einen Rückstand von 2,2-Dirnethyl-5-phenoxyvaleriansäure: Fp. 73 bis 75 C nach Umkristallisieren aus Isooctan.A solution of 2.5 g of ethyl 2,2-dimethyl-5-phenoxyvalerate, 10 ml of normal sodium hydroxide solution and 35 ml Ethylene glycol monoethyl ether with 10% water is refluxed for 16 hours and then under concentrated under reduced pressure to a small volume, diluted with water and washed with ether. The aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extracts are washed with water and dried and give a residue on evaporation of 2,2-dimethyl-5-phenoxyvaleric acid: m.p. 73 to 75 C after recrystallization from isooctane.

Beispiel 2Example 2

4545

Man arbeitet nach Beispiel 1, wobei jedoch das 3-Phenoxypropylbromid in Tetrahydrofuran ersetzt wird durch 45„8 g 4-Phenoxybutylbromid in 100 ml Tetrahydrofuran. Man erhält dann 2,2-Dimethyl-6-phenoxyhexansäure; Fp. 106 bis 107,5cC nach Um- so kristallisieren aus Acetonitril.The procedure is as in Example 1, except that the 3-phenoxypropyl bromide in tetrahydrofuran is replaced by 45 "8 g of 4-phenoxybutyl bromide in 100 ml of tetrahydrofuran. 2,2-Dimethyl-6-phenoxyhexanoic acid is then obtained; Melting point 106 to 107.5 ° C. after recrystallization from acetonitrile.

Zu einer Lösung von 1,05 g Diäthanolamm in 20 ml Aceton fügt man 2,36 g2,2-Dimethyl-6-phenoxyhexansäure in 30 ml Aceton hinzu. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, mit 30 ml Petroläther verdünnt und stehengelassen. Es scheidet sich das unlösliche Diäthanolaminsalz der 2,2 - Dimethyl - 6 - phenoxyhexansäure aus.To a solution of 1.05 g of diethanol lamb in 2.36 g of 2,2-dimethyl-6-phenoxyhexanoic acid are added to 20 ml of acetone in 30 ml of acetone added. The mixture is stirred for 10 minutes and diluted with 30 ml of petroleum ether and left standing. The insoluble diethanolamine salt of 2,2 - dimethyl - 6 - phenoxyhexanoic acid separates out.

Aus 2,2-Dimethyl-6-phenoxyhexansäure kann man (analog wie im Beispiel laus 2.2-Dimethyl-5-phenoxy- «> valeriansäure) den Butylester herstellen.From 2,2-dimethyl-6-phenoxyhexanoic acid you can (analogous to the example from 2.2-dimethyl-5-phenoxy- «> valeric acid) to produce the butyl ester.

Ersetzt man dabei das 1-Butanol durch 1-Hexanol bzw durch Äthanol, so erhält man Hexyl-2,2-dimethyl-6-phenoxyhexanoat bzw. Äthyl^-dimethyl-o-phenoxyhexanoat; Kp^ 119 bis 121°C °5 If the 1-butanol is replaced by 1-hexanol or by ethanol, hexyl 2,2-dimethyl-6-phenoxyhexanoate or ethyl ^ -dimethyl-o-phenoxyhexanoate is obtained; Kp ^ 119 to 121 ° C ° 5

Ebenso läßt sich analog Beispiel 1 die freie Saure aus den Estern zurückgewinnen:Likewise, as in Example 1, the free acid can be omitted recover the esters:

Ersetzt man das im Beispiel 1 verwendete Atnyl-2.2-dimethyl - 5 - phcnoxyvalerat durch 2.6 g Äthyl-2.2-dimethyl-6-phcnoxyhcxanoat oder 3,2 g Hexyl-2.2-dimethyl-6-phcnoxyhcxanoat,soerhältman2,2-Dimethyl-6 phenoxyhexansäure: Fp. 106 bis 107.5 C nach Umkristallisieren aus Acetonitril.If the atnyl-2,2-dimethyl used in Example 1 is replaced - 5 - Phynoxyvalerate by 2.6 g of ethyl 2,2-dimethyl-6-phynoxyhxanoate or 3.2 g of hexyl 2,2-dimethyl-6-phenoxyhydroxanoate, thus obtaining 2,2-dimethyl-6 phenoxyhexanoic acid: mp 106-107.5 ° C. after recrystallization from acetonitrile.

Beispiel 3Example 3

Man arbeitet nach Beispiel 1, ersetzt jedoch das 3-Phenoxypropylbromid durch 48,6 g 5-Phenoxypentylbromid. Man erhält dann 2,2-Dimethyl-7-phenoxyheptansäure; Fp. 83 bis 84,5 C nach UmkristallisierenThe procedure is as in Example 1, but the 3-phenoxypropyl bromide is replaced by 48.6 g of 5-phenoxypentyl bromide. 2,2-Dimethyl-7-phenoxyheptanoic acid is then obtained; Mp. 83 to 84.5 ° C. after recrystallization

aus Acetonitril. n · · , .
Beispiel 4from acetonitrile. n · ·,.
Example 4

Man arbeüet nach Beispiel 1, ersetzt jedoch das 3-Phenoxypropylbromid durch 51,4 g 6-Phenoxyhexylbromid. Man erhält dann 2,2-Dimethyi-8-phenoxyoctansäure; Fp. 92 bis 93,5 C nach UmkristallisierenThe procedure is as in Example 1, but the 3-phenoxypropyl bromide is replaced by 51.4 g of 6-phenoxyhexyl bromide. 2,2-Dimethyl-8-phenoxyoctanoic acid is then obtained; Mp. 92 to 93.5 ° C. after recrystallization

aus Acetonitril. n ■ -ic
Beispiel 5from acetonitrile. n ■ -ic
Example 5

Zu einem Gemisch aus 51,0g Diisopropylamin, 23,2 g einer 57%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 350 ml Tetrahydrofuran fügt man unter Rühren 44,1 g Isobuttersäure zu. Wenn die Gasentwicklung nachläßt, wird das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß gehalten, auf 00C gekühlt und mit 345 ml einer 1,45-m-Lösung von n-Butyllithium in Heptan behandelt. Nach 5 Stunden wird das Gemisch 1I1 Stunde auf 30c C erwärmt, wieder auf 0c C gekühlt und mit 122,0 g 3-(2,5-Xylyloxy)-propylbromid behandelt. Nach einer weiteren Stunde wird es mit 500 ml Wasser verrührt und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 150 ml 6 n-Salzsäurc angesäuert. Das saure Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, annähernd zur Trockne eingedampft und im Vakuum destilliert. Man erhält als Destillat 2,2 - Dimethyl-5-(2.5-xylyloxy)-valeriansäure vom Kp.OO2 158 bis 159 C; Fp. 61 bis 63' C nach Umkristallisieren aus Hexan.44.1 g of isobutyric acid are added with stirring to a mixture of 51.0 g of diisopropylamine, 23.2 g of a 57% strength dispersion of sodium hydride in mineral oil and 350 ml of tetrahydrofuran. When gas evolution subsides, the mixture is kept for 15 minutes under reflux, cooled to 0 0 C and treated with 345 ml of a 1.45 M solution of n-butyllithium in heptane treated. After 5 hours the mixture is heated for 1 hour at 30 I 1 c C, cooled again to 0 c C and treated with 122.0 g of 3- (2,5-xylyloxy) propyl bromide. After a further hour, it is stirred with 500 ml of water and the aqueous layer is separated off and acidified with 150 ml of 6N hydrochloric acid. The acidic mixture is extracted with ether and the ether extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, evaporated to approximately dryness and distilled in vacuo. The distillate obtained is 2,2-dimethyl-5- (2.5-xylyloxy) valeric acid with a boiling point of 158 to 159 ° C .; Mp. 61 to 63 ° C. after recrystallization from hexane.

Ersetzt man das Natriumhydrid durch 4,4 g Lithiumhydrid, so erhält man das gleiche Produkt.If the sodium hydride is replaced by 4.4 g of lithium hydride, the same product is obtained.

Ebenfalls das gleiche Produkt erhält man auf folgende Weise: Ein Gemisch aus 26,4 g Isobuttersäure, 6,0 g Magnesiumoxidpulver und 250 ml Toluol wird gerührt und unter Rückfluß erhitzt, wobei man kontinuierlich das gebildete Wasser abzieht. Wenn die Wasserbildung aufhört, wird das Gemisch, das Magnesiumisobutyrat enthält, auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt, in einem Eisbad gekühlt und mit 31,0g Diisopropylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran und daraufhin mit 179 ml 1,68 m n-Butyllithium in Heptan behandelt, wobei die Temperatur unter 100C gehalten wird. Nach 15 Minuten wird das Gemisch V2 Stunde auf 300C gehalten, dann wieder auf 0 bis 100C gekühlt und mil 75,0 g 3-(2,5-Xylyloxy)-propylbromid behandelt. Da: Gemisch wird dann 18 Stunden bei Raumtemperatui gerührt und mit 125 ml 6 η-Salzsäure und 250 ml Was ser verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt eingeengt und der Rückstand destilliert; man erhäl 2,2-Dimethyl-5-(2,5-xylyloxy)-valeriänsäure.The same product is also obtained in the following manner: A mixture of 26.4 g of isobutyric acid, 6.0 g of magnesium oxide powder and 250 ml of toluene is stirred and heated under reflux, the water formed being continuously removed. When the formation of water ceases, the mixture, which contains magnesium isobutyrate, is concentrated to half its original volume, cooled in an ice bath and treated with 31.0 g of diisopropylamine in 200 ml of dry tetrahydrofuran and then with 179 ml of 1.68 M n-butyllithium in heptane treated, the temperature being kept below 10 0 C. After 15 minutes the mixture is kept for V2 hour at 30 0 C, then cooled again to 0 to 10 0 C and 75.0 g mil 3- (2,5-xylyloxy) propyl bromide treated. Since: mixture is then stirred for 18 hours at room temperature and diluted with 125 ml of 6 η-hydrochloric acid and 250 ml of water. The organic layer is separated, concentrated and the residue is distilled; 2,2-dimethyl-5- (2,5-xylyloxy) valeric acid is obtained.

Ersetzt man das oben verwendete 3-{2,5-Xylyloxy) propylbromid durch andere Aryloxyalkylhalogenidi so erhält man folgende Produkte:If you replace the 3- {2,5-xylyloxy) used above propyl bromide by other aryloxyalkyl halides the following products are obtained:

Mit 3-(Carvacryloxy)-propylbromid die 5-(Carv acryloxy)-2^-dimethylvaleriansäure; Kp^02 151 bisl54cC;With 3- (carvacryloxy) propyl bromide the 5- (carv acryloxy) -2 ^ -dimethylvaleric acid; Bp ^ 02 151 to 154 c C;

209 637/36J 209 637 / 36J

mil 3-(2-lcrt.- Butyl -5- methylphenoxy)-propylehlorid die 5-[(6-tert.-Butyl-m-tolyl)oxy]-2,2-dimelhylvalcriansäure: Fp. 87 bis 89 C nach Umkristallisieren aus Acetonitril:with 3- (2-liter-butyl -5-methylphenoxy) propyl chloride 5 - [(6-tert-butyl-m-tolyl) oxy] -2,2-dimethylvalcric acid: Mp. 87 to 89 C after recrystallization from acetonitrile:

mit 3-(2,5-di-lert.-Butylphcno\) (-propylchlorid die 5-(2,5-di-tcrl.-Butylphenoxy)-2.2-d'imethylvalcriansäure; Fp, 121 bis 123 C nach Umkristallisieren aus Acetonitril;with 3- (2,5-di-lert.-Butylphcno \) (-propylchloride 5- (2,5-di-tert-butylphenoxy) -2.2-d'imethylvalcric acid; Mp, 121 to 123 ° C. after recrystallization from acetonitrile;

mit 6 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - hexylbromid die 8-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,2-dimethyloctansäure; Fp. 75bis76°Cnach Umkristallisieren aus Acetonitril. with 6 - (2,5 - dichlorophenoxy) - hexyl bromide, 8- (2,5-dichlorophenoxy) -2,2-dimethyloctanoic acid; Mp. 75-76 ° C after recrystallization from acetonitrile.

Beispiel 6Example 6

Arbeitet man nach Beispiel 1, ersetzt jedoch das 3-Phenoxy propylbromid durch eine äquivalente Menge eines anderen Aryloxyalkylhalogenids. so erhält man die folgenden Produkte:If you work according to Example 1, however, the 3-phenoxy propyl bromide is replaced by an equivalent one Amount of another aryloxyalkyl halide. this is how you get the following products:

Mit3-(3,5-di-tert.-Buty]phenoxy)-propylchlorid die 5-(3,5-di-tert.-Buty]phenoxy)-2,2-dimethyI-valeriansäure; Fp. 121,5 bis 123r C nach Umkristallisieren aus Acetonitril;
mit 3-[(5-Chlor-o-tolyl)oxy]-propyIchlorid die 5 - [(5 - Chlor- ο - tolyl)oxy] - 2,2 - dimethyl valeriansäure; Fp. 46 bis 48r C nach Umkristallisieren aus Hexan;With 3- (3,5-di-tert-buty] phenoxy) propyl chloride, 5- (3,5-di-tert-buty] phenoxy) -2,2-dimethyI-valeric acid; Melting point 121.5 to 123 ° C. after recrystallization from acetonitrile;
with 3 - [(5-chloro-o-tolyl) oxy] -propyl chloride the 5 - [(5-chloro-o-tolyl) oxy] - 2,2 - dimethyl valeric acid; Melting point 46 to 48 ° C. after recrystallization from hexane;

mit 3-(2,5-Dichlorphenoxy)-propylbromid die 5 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 2,2 - di - methyl valeriansäure; Fp. 83 bis 84.5' C nach Umkristallisieren aus Äther;with 3- (2,5-dichlorophenoxy) propyl bromide the 5 - (2,5 - dichlorophenoxy) - 2,2 - dimethyl valeric acid; Mp. 83 to 84.5 ° C. after recrystallization from ether;

mit 3 - (3,5 - Dichlorphenoxy) - propylbromid die 5 - (3,5 - Dichlorphenoxy) - 2,2 - di - methyl valeriansäure; Fp. 105 bis 1O7'JC nach Umkristallisieren aus Äther;with 3 - (3,5 - dichlorophenoxy) - propyl bromide, 5 - (3,5 - dichlorophenoxy) - 2,2 - dimethyl valeric acid; Mp 105 to 1O7 'J C after recrystallization from ether.

mir 4-(2,5-Xyly!oxy)-butylbromid die 2,2-Dimethyl-6-(2,5-xylyloxy)-hexansäure; Fp. 74 bis 75° C nach Umkristallisieren aus Äther—Hexan;
mit5-(2,5-Xyryloxy)-pentylbromiddie2,2-Dimethyl-7-(Z5-xylyloxy)-heptansäure: Kp. 168 bis 177CC bei 0,15 mm Hg; Fp. 55 bis 5TC
mit 6-(Z5-Xylyloxy)-hexylbromid die 2,2-Dimethyl-8-(Z5-xylyloxy)-ociansäure:Fp.68bis70°C. with 4- (2,5-xylyloxy) -butyl bromide the 2,2-dimethyl-6- (2,5-xylyloxy) -hexanoic acid; Mp. 74 to 75 ° C after recrystallization from ether-hexane;
with 5- (2,5-xyryloxy) -pentyl bromide, 2,2-dimethyl-7- (Z5-xylyloxy) -heptanoic acid: b.p. 168 to 177 C C at 0.15 mm Hg; M.p. 55 to 5TC
with 6- (Z5-xylyloxy) -hexyl bromide, 2,2-dimethyl-8- (Z5-xylyloxy) -ocianic acid: mp 68 to 70 ° C.

Beispiel 7Example 7

4545

Zu einer Lösung von 31,0g Diisopropylamin in ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren 33,Og trockenes Natriumisobutyrat (hergestellt aus Isobuttersäure und Natriumhydroxyd) zugegeben. Man kühlt äußerlich, um die Temperatur unter 10°C zu halten und fügt 217 ml einer l,45molaren Lösung n-Butyllithium in Heptan zu. Das Gemisch wird dann 1I2 Stunde bei 30° C gerührt und mit 75,0 g 3-(3,5-XyIyloxy)-propylbromid, gelöst in Tetrahydrofuran, behandelt. Nach 15 Minuten läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt noch 16 Stunden weiter. Das Gemisch wird dann mit ml Wasser hydrolysiert und die wäßrige Schicht abgetrennt, mit 200 ml Äther gewaschen und mit η-Schwefelsäure angesäuert; man erhält 2,2-Dimethyl-5-(3,5-xylyloxy)-valeriansäure als unlösliches Produkt. Zur Reinigung wird das Produkt in Äther gelöst und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Nach dem Umkristallisieren aus Hexan schmilzt die Säure bei 92 bis 93° C.33.0 g of dry sodium isobutyrate (prepared from isobutyric acid and sodium hydroxide) are added to a solution of 31.0 g of diisopropylamine in ml of anhydrous tetrahydrofuran with stirring. It is cooled externally in order to keep the temperature below 10 ° C. and 217 ml of a 1.45 molar solution of n-butyllithium in heptane are added. The mixture is then stirred for 1 l for 2 hours at 30 ° C. and treated with 75.0 g of 3- (3,5-xyloxy) propyl bromide, dissolved in tetrahydrofuran. After 15 minutes, the temperature is allowed to rise to room temperature and stirring is continued for a further 16 hours. The mixture is then hydrolyzed with ml of water and the aqueous layer is separated off, washed with 200 ml of ether and acidified with η-sulfuric acid; 2,2-dimethyl-5- (3,5-xylyloxy) valeric acid is obtained as an insoluble product. For purification, the product is dissolved in ether and the ether solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated.After recrystallization from hexane, the acid melts at 92 to 93 ° C.

Ein Gemisch aus 24,3 g Z2-Dimethyl-5-(3,5-xyIyloxy)-valeriansäure, 13,5 g absolutem Äthanol. 1,0 g p-Toluolsulfonsäurcmonohydrat und 125 ml Toluo wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei das gebildete Wasser kontinuierlich abgezogen wird. Da< Gemisch wird gekühlt, mit 2 n-Nalronlauge basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschichl wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt beim Eindampfen einen Rückstand von Äthyl-2,2-dimethyl-5-(3,5-xylyloxy)-valerat; Kp.o5 123 bis 124'C.A mixture of 24.3 g of Z2-dimethyl-5- (3,5-xyIyloxy) valeric acid, 13.5 g of absolute ethanol. 1.0 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 125 ml of toluo are refluxed for 5 hours, the water formed being continuously drawn off. The mixture is cooled, made basic with 2N sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether layer is washed with water and dried and on evaporation gives a residue of ethyl 2,2-dimethyl-5- (3,5-xylyloxy) valerate; Bp . O5 123 to 124'C.

Herstellung der AusgangsstoffeManufacture of the raw materials

Zu einer Aufschlämmung von 12 g Natriumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran fügt man unter Rühren 75 g Carvacrol (2 - Methyl - 5 - isopropyl - phenol) zu. Nach dem Aulhören der Gasentwicklung wird das Gemisch im Eisbad gekühlt und mit 95 g 1-Brom-3-chiorpropjn versetzt, Io Stunden auf 50pC erwärmt und dann mit 500 ml Wasser verrührt. Die organische Schicht wird mit 2 η-Natronlauge und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert. Im Destillat erhält man 3-(Carvacrylo\ylpropylbromid; Kp.o5 85 bis 1000C.75 g of carvacrol (2-methyl-5-isopropyl-phenol) are added to a suspension of 12 g of sodium hydride in 300 ml of tetrahydrofuran, with stirring. After Aulhören of gas evolution, the mixture is cooled in an ice bath and treated with 95 g of 1-bromo-3-chiorpropjn heated Io hours at 50 C p and then stirred with 500 ml of water. The organic layer is washed with 2η sodium hydroxide solution and then with saturated sodium chloride solution, dried, concentrated and distilled under reduced pressure. Kp C. o5 85 to 100 0; in the distillate is obtained 3- (Carvacrylo \ ylpropylbromid.

Ein Gemisch aus 14.4 a Natriumhydrid in 300 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit einer Lösung von 98,5 g 2-tert.Butyl-5-methylphenol in 100 ml Dimethylformamid behandelt, während die Reaktionstemperatur unterhalb 35 C gehalten wird. Nach 16stündigem Rühren wird das Gemisch mit 91.5 g l-Brom-3-chlorpropan bei einer Temperatur unter 35' C behandelt. Das Rühren wird noch 22 Stunden fortgesetzt, worauf das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird m Hexan gelost und die Lösung mit 10%igcr Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält als Destillat 3-(2-tert.-Butyl-5-meth> 1-phenoxy)-propylchlorid; Kp.0O5 82 bis 93° C.A mixture of 14.4 a sodium hydride in 300 ml of dimethylformamide is treated dropwise with a solution of 98.5 g of 2-tert-butyl-5-methylphenol in 100 ml of dimethylformamide while the reaction temperature is kept below 35.degree. After stirring for 16 hours, the mixture is treated with 91.5 g of 1-bromo-3-chloropropane at a temperature below 35.degree. Stirring is continued for a further 22 hours, after which the mixture is diluted with water and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in hexane and the solution is washed with 10% sodium hydroxide solution and with water, dried, concentrated and distilled under reduced pressure. The distillate obtained is 3- (2-tert-butyl-5-meth> 1-phenoxy) propyl chloride; Bp . 0O5 82 to 93 ° C.

Aus den entsprechenden Phenolen und 1-Bronv 3-chlorpropan erhält man folgende Verbindungen: 3-(2,5-Di-tert.-buty]phenoxy)-propylchlorid; Kp.n n< iOO bis 112 C; 3-(3,5-Di-tert.-butylphenoxy)-propylchlorid; Kp-Q-04 125 bis 133C.The following compounds are obtained from the corresponding phenols and 1-bronv 3-chloropropane: 3- (2,5-di-tert-buty] phenoxy) propyl chloride; Bp nn <100 to 112 C; 3- (3,5-di-tert-butylphenoxy) propyl chloride; Kp-Q -04 125 to 133C.

Ein Gemisch aus 30,6 g 2-Methyl-5-chlorphenol und 47,3 g l-Brom-3-chlorpropan wird bei 1000C gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 8,6 g Natriumhydroxyd in 134 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt und mit Hexan verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10%iger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert. Als Destillat erhält man 3-[(5-Chlor-o-tolyl}-oxy]-propylchlorid; Kp.lo 181 bis 186°C.A mixture of 30.6 g of 2-methyl-5-chlorophenol and 47.3 g of 1-bromo-3-chloropropane is stirred at 100 ° C. and a solution of 8.6 g of sodium hydroxide in 134 ml of water is added dropwise. The mixture is refluxed for 16 hours, cooled and diluted with hexane. The organic layer is separated, washed with 10% sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate, concentrated and distilled under reduced pressure. The distillate is obtained 3 - [(5-chloro-o-tolyl} oxy] propyl chloride; Kp lo 181-186 ° C..

Setzt man das entsprechende Phenol mit einem a,c.i-Dibromalkan um, so erhält man die folgenden Verbindungen:If the corresponding phenol is reacted with an a, c.i-dibromoalkane, the following are obtained Links:

3-(3,5-Dichlorphenoxy)-propyIbroniid;3- (3,5-dichlorophenoxy) propylbronide;

Kp^5 1300C;Kp ^ 5 130 0 C;

4-(Z5-Xylyloxy)-butylbromid; Kp.2 95 bis 126°C; 5-(2,5-Xylyloxy)-pentylbroniid;4- (Z5-xylyloxy) butyl bromide; Bp 2 95 to 126 ° C; 5- (2,5-xylyloxy) pentylbroniide;

Kp.u 106 bis 112°C;
6-iZ5-Xylyloxy)-hexylbromid;Bp 106 to 112 ° C;
6-iZ5-xylyloxy) hexyl bromide;

Kp.^ 121 bis 123°C;
6-(Z5-DichIorphenoxy)-hexylbromid;B.p. ^ 121 to 123 ° C;
6- (Z5-dichlorophenoxy) hexyl bromide;

Kp-o.,5 140 bis 155°C.Bp o. 5 140-155 ° C.

Claims (1)

der Formel Patentansprüche:the formula claims: 1.2.2-DimethyI-nj-aryloxyalkansäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel1.2.2-Dimethyl-nj-aryloxyalkanoic acids and their Derivatives of the general formula CH3 CH 3 Ar — O — (CH2Jn — C — COOR
CH3 Ar - O - (CH 2 J n - C - COOR
CH 3 in der η für die Zahlen 3,4,5 oder 6 steht; R Wasserstoff, ein salzbildendes Kation oder einen niederen Alkylrest und Ar den Phenylrest oder eine Gruppe der Formelin which η stands for the numbers 3, 4, 5 or 6; R is hydrogen, a salt-forming cation or a lower alkyl radical and Ar is the phenyl radical or a group of the formula

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