DE2405255A1 - Neue tetrazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue tetrazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2405255A1
DE2405255A1 DE19742405255 DE2405255A DE2405255A1 DE 2405255 A1 DE2405255 A1 DE 2405255A1 DE 19742405255 DE19742405255 DE 19742405255 DE 2405255 A DE2405255 A DE 2405255A DE 2405255 A1 DE2405255 A1 DE 2405255A1
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trialkylsilyl
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Eugene Ervin Galantay
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Sandoz AG
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    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

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Description

Dip! :.:.
Γ;. Y. 3' · ;-:'·'. wcrzik
Die1.-'.-:-'. G. D-W-: -berg
Dr. P. V/,i,h,U, D-. D. Gudai
6 Fron!Ji;!..\\.,Cr. jsc'-.cniit-imer Str.39
Sandoz AG
Basel / Schweiz Case 100-3933
1o Februar 1974 SK/Fr..-
Neue Tetrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive Tetrazolderivate der Formel I (siehe Formelblatt), ihre Spiegelbilder oder racemische Verbindungen dieser Formel, worin D einen der vier Carbocyclen der Formeln Ha, Hb, Hc oder II d darstellt, R1 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R_ und R-
XY 2 3
für eine niedere Alkylgruppe stehen ,,/sowie Verfahren zu deren Herstellung. Beispiele für eine niedere Alkylgruppe sind die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe.
x) in freier Form, in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze
x)
Die neuen Tetrazolderivate der Formel l/werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel III, worin E einen der drei Carbocyclen IV a, IV b oder IV c darstellt (wobei in der Formel IV c der Rest R. für einen
Trialkylsilyl- oder einen Tetrahydropyranylrest steht), R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 und R3 eine niedere Alkylgruppe, R5 Trialkylsilyl oder Tetrahydropyranyl bedeuten, mit Verbindungen der Formel V, worin R6 für Wasserstoff oder Trialkylsilyl und X für Halogen steht, umsetzt, anschliessend im Fall der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin D einen der Carbocyclen der Formeln Ha, Hb oder II d darstellt,
oxydiert und schliesslich in sämtlichen Fällen die Trialkylsilyl- und Tetrahydropyranyloxygruppen der Umsetzungsprodukte in Hydroxylgruppen umwandelt.
x) in freier" Vorm, in' Form ihrer Alkali- oder .Erdalkali sal ze
409833/10/Γ6 - s
Die so erhaltenen Tetrazolderivate der Formel I) können hierauf gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre Alkali- oder Erdalkalisalze übergeführt werden«
— 409833/1046
100-3933
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass Verbindungen der Formel III, worin Ef R1, R„, R3, R- und R5 obige Bedeutung haben durch Wittig-Reaktion, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethyisulfoxyd bei Temperaturen von ca. 20 bis 80 °, mit Verbindungen der Formel V,
worin R, und X obige Bedeutung haben, umsetzt. Ano
schliessend wird im Fall der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin D einen der Carbocyclen Ha, Hb oder II d darstellt, oxydiert.
Geeignete Reagentien für die Oxydation sind Collins-Reagenz (Pyridin-CrO )t Jones-Reagenz (CrO_/H /
CH3
Aceton) sowie Sulfid-Reagenz (Z-S Z=Cl oderl N-)
.;>■ Y
Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin D einen Carbocyclen II b darstellt, kann die Oxydation auch mit Diciiiordicyanbenzochinon oder aktiviertem Mangandioxyd durchgeführt werden.
Die Hydrolyse vorhandener Tetrahydropyranyl- und/oder Trialkylsilylgruppen erfolgt in bekannter Weise, vorzugsweise mit Essigsäure / Tetrahydrofuran / Wasser mit Methanol / Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen -20 und 6O0C.
In zahlreichen Tests wurde gezeigt, dass die neuen Tetrazolderivate der Formel I/Wirkungen besitzen, die den der natürlichen Prostaglandinen verwandt sind.
x) in freier Form, in Porm ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze
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- if- 100-3933
Diese Tests umfassen unter anderem Tests für die Wirkung auf isolierte Muskelstreifen aus dem Magen/ Dünndarm, Ileum, Uterus und Aorta von Versuchstieren wie Ratten, Kaninchen oder Meerschweinchen; einen Test für die Schutzwirkung von durch Histamin induziertem Bronchialkrampf bei Meerschweinchen; Tests für die Beeinflussung des Blutdruckes bei Ratten und Hunden; Tests für die Hemmung der Magensekretion bei Ratten und Hunden; ein Test für die Wirkung auf den Uterus in situ bei der Ratte; ein Test für die Hemmung der Blutplättchenaggregation in vitro.
Bei diesen Tests zeigt es sich, dass die neuen Tetrazolderivate der Formel I sich gegenüber den natürlichen Prostaglandinen günstig unterscheiden. Dank der grösseren metabolischen Stabilität der beiden Seitenketten besitzen die neuen Tetrazolderivate der Formel I eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Wegen dieser Stabilität und ihrer leichten Absorbierbarkeit können sie insbesondere auch auf peroralem Weg verabreicht werden. In verschiedenen Fällen zeigt sich auch eine günstige Trennung zwischen den verschiedenen Arten der biologischen Wirksamkeit.
Bei der Verwendung der neuen Tetrazolderivate der Formel I zur Bronchialerweiterung und zur Erhöhung der nasalen Durchgänglichkeit wird eine Menge von 3 bis 500 pg/Dosis, vorzugsweise in Form eines Aerosols, angewandt.
Bei der Verwendung als Antihypertensivum verwendet man die neuen Tetrazolderivate der Formel I in einer Tagesdosis von 3pyig bis. ^.mgA^vorzugsweise in Form einer intravenösen Infusion.
Bei der Verwendung als Hemmer der Magensekretion verwendet man vorzugsweise die neuen Tetrazolderivate der Formel I in einer Tagesdosis von 30->ug Ms 1 .mg/kg, vorzugsweise in Form einer oralen Verabreichung.
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- 4t - 100-3933
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken. Alle Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
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100
1-3933
H'
,CH,
-C=C;
.(CH2) 3-
CH=CH' .H R,
HO R,
H N
iCH2}3-5~CH3
II a
II b
HO
HC/ O
sor II c
II d
A09833/1-0
JBL
=C
R5O' ^R1
HO
HO
III
IV a IV b
IV c
(Phe)
,N N
^N N
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1O0-3933
Beispiel 1; Tetrazol-Analog des 16,16-Dimethyl-prosta-
glandin-F (nat-2-Descarboxy-16 ,16-dimethyl-J^-S'-tetrazolyl^ctjllcXflScx-trihyäroxy-prosta-5-cis-13-trans-diensäure)
a) Ein Gemisch von. 432 mg Natriumhydrid und 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird bei 70 ° gerührt bis die Wasserstoffentwicklung aufhört und eine blaue Lösung entsteht. Man kühlt und gibt 4,20 g Triphenyl-4-(5-tetrazolylbutyljphosphoniumbromid hinzu. 6 ml der so erhaltenen Lösung gibt man zu einer Lösung von 290 mg 2ß- (3 ' a-Tetrahydropyranyloxy-^'y^-dimethyl-l' -transoctenylJ-Sa-tetrahydropyranyloxy-Scc-hydroxycyclopentan-la-acetaldehyd-lactol in 0,5 ml Dimethylsulfoxyd zu. Nach 5 Stunden bei 50 ° gibt man nochmals 6 ml der weiter oben beschriebenen Lösung hinzu. Nach weiteren zwei Stunden bei 50 ° giesst man auf Eis, stellt mit 10 % Kaliumhydrogensulfatlösung auf pH 4 ein, rührt mit 50 ml Essigsäureäthylester und filtriert von ungelöstem Phosphorsalz ab. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene viskose OeI wird an einer Kieselgelsäule chxOmatographiert, wobei das 11,15-Bis-tetrahydropyranyl-Derivat der Titelverbindung mit Chloroform / Methanol eluiert wird.
Rf-Wert (Kieselgelplatte Merck Art. 5715, Chloroform / Methanol 85 : 15): 0,43. Im NMR-Spektrum (aufgenommen in CDC1_/D2O bei 90 MHz) erscheinen die folgenden charakteristischen Banden: 4 Protone bei 488 cps (m) ; 2 bei 424 (m); 2 bei 382 (m); 5 um 330 (m); 2 bei 270 (m); ungefähr 35 zwischen 240 und 94; und 9 bei 80 cps,
b) Eine Lösung des unter a) erhaltenen Bis-Tetrahydropyranyläthers in 0,31 ml Eisessig und 0,17 ml Wasser wird 4 Stunden bei 40 bis 45 ° gehalten. Nach Einengen
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- a - 100-3933
im Hochvakuum wird der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Mit Chloroform / Methanol 95 : 5 eluiert man das Tetrazol-Analog des 16,16-Dimethyl-prostaglandin-F-.
H_-Wert (Benzol / Dioxan / Eisessig 20 : 20 : 1): Of125. NMR-Spektrum (CDCl./D 0, 90 MHz): 2 Protone bei 422 cps (t); 2 bei 484 (m); 4 um 395 (m); 2 bei 270 (m); 16 zwischen 240 und 140, 6 bei 120 (s) und 3 bei 88 (d).
Beispiel 2; Tetrazol-Analog des 16,16-Dimethyl-prosta-
glandin-E (nat-2-Descarboxy-llcc,15a-dihydroxy-
16,16-dimethyl-9-keto-2.-5'-tetrazolylprosta-
5-cis-13-trans-diensäure)
Zu einer Lösung des unter Beispiel 1 a) beschriebenen 11,15-Bis-tetrahydro-Derivates des Tetrazol-Analogs von 16,16-Dimethyl-prostaglandin-F in 0,87 ml Aceton wird bei - 20 ° 0,02 ml des sog. "Jones-Reagenz" (hergestellt aus 2,67 g CrO , 2,3 ml cc. H SO., Wasser ad 10 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten bei - 15 ° wird 0,2 ml Isopropanol eingespritzt, 7 ml Essigester zugegeben und mit Wasser gewaschen. Nach Aufarbeitung der organischen Phase zeigt die Hauptkomponente im so erhaltenen OeI einen Rf-Wert von 0,475 (Chloroform / Methanol 85 : 15). Letzteres wird in einem Gemisch von 0,18 ml Tetrahydrofuran und 0,64 ml 67 % Essigsäure 4 1/2 Stunden bei 40 ° gehalten. Nach Eindampfen im Hochvakuum wird der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert und die mit Chloroform / Methanol 95 : 5 eluierte Hauptfraktion noch auf Chromatoplatten im selben System nachgereinigt. Die Titelverbindung hat einen R--Wert von 0,225 (Benzol / Dioxan / Eisessig 20 : 20 : 1).
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Beispiel 3; Tetrazol-Analog des 16 ^16-^>imethyl-2O-äthylprostaglandin-F α (nat-20-Aethyl- 2-descarboxy-16,16-dimethyl-2-5'-tetrazolyl-9a,11a,15a-trihydroxyprosta-5cis-13trans-diensäure)
552 mg 2ß-(3'a-Dimethyl-t-butylsilyloxy-4l,4'-dimethyl-1'-trans-decenyl)-Sa-dimethyl-t-butylsilyloxy-Sahydroxycyclopentan-la-acetaldehyd-lactol werden wie in Beispiel 1 a) angegeben, umgesetzt. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird in 10 ml eines Gemisches von Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (3:2:1) gelöst und 20 Stunden bei 25 ° aufbewahrt. Anschliessend wird mit 30 ml Wasser verdünnt, ausgeäthert und die erhaltene Titelverbindung chromatographisch gereinigt.
Beispiel 4: Tetrazol-Analog des 16,16-Dimethy1-20-äthy1-prostaglandin-E 2 (nat-20-Aethyl-2-descarboxy 11a,15a-dihydroxy-16,16-dimethyl-9-keto-2-5' tetrazolylprostä-5cis,13trans-diensäure)
552 mg 2ß-(3'a-Dimethyl-t-butylsilyloxy-4',4'-dimethyl-1'-trans-decenyl) -Sa-dimethyl-t-butylsilyloxy-Sahydroxycyclopentan-la-acetaldehyd-lactol werden wie in
Beispiel 1 a) . ~ " * angegeben, umgesetzt und anschliessend wie in Beispiel 2 angegeben, weiterbehandelt, wobei nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung erhalten wird. Beispiel 5: (Siehe neue Seite 9 a) Das als Ausgangsmaterial verwendete Triphenyl-4-(5-tetrazolylbutyl)-phosphoniumbromid wird wie folgt hergestellt:
a) Eine heisse Lösung von 100 g Triphenyl-4-brombutylphosphoniumbromid in 420 ml Aethanol wird zu einer bei 70 ° gerührten Lösung von 13,5 g Natriumcyanid in 21 ml Wasser zugetropft. Nach 18 Stunden unter Rückfluss wird auf 5 ° gekühlt, wobei das Produkt kristallisiert. Nach Filtrieren dampft man das 409833/1046
Beispiel 5 :
Tetrazol-Analog des 16,1 G-Disiethylprostaglandin-Ag (nat-2-Descarboxy-16,16-diinethyl-15 °C-hydroxy-9-keto-2-5r-tetrazolylprosta-5cis,10,13trans-triensäure)
250 mg 2ß-(3lö6-Tetrahydropyranyloxy-4l,4'-dimethyl-1'-trans-octenyl)-5o6-hydroxy-3-cyclopenten-1 «X—acetaldehydlactol werden wie in Beispiel 1 a) angegeben umgesetzt. Das dabei erhaltene obige Produkt wird mit einer sog. "Collins-Lösung11, hergestellt aus 500 mg Chromsäure, 750 mg Pyridin und 7,5 ml Methylenchlorid b.ei - 23° versetzt. Nach 8 Minuten gibt man 2 g feinkörniges Eatriumbisulfat hinzu und rührt das Gemisch während 30 Minuten b.ei - 23° weiter. Anschließend wird der nach Filtrieren und Eindampfen erhaltene Rückstand in 4 ml Essigsäure / Wasser (3:1) während 4 Stunden bei 40° hydrolysiert. Die nach Verdünnen mit Wasser mit Methylenchlorid extrahierte Titelverbindung wird durch Kieselgel-Chronatographie gereinigt.
In einen Lösungsmittelsystem Chloroform / Methanol (85 : 15) hat das Produkt einen IL,- Wert von 0,582.
Beispiel 6 ;
Tetrazol-Analog des 16,16-Dimethvl-11 -desoxy—Orosta^landin-DAr-,
ι "■ -1 - «
(nat-2-Descarboxy-16,16-dimethyl-15°6~hydroxy-9-keto-2-5' tetrazolylprosta-5cis-i3"fc3?ans-diensäure)
250 mg 2ß-(3'<aC'-Tetrahydropyranyloxy-41,4'-dimethyl-1-transoctenyl)-5°C-hydroxy-cyclopentan-1-<>i--acetaldehyd-lactol wird wie in Beispiel 1 a) angegeben umgesetzt und anschließend wie in Beispiel 5 angegeben weiterbehandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Rf-Wert = 0,597 im Lösungsmittelsystem Chloroform / Methanol (85 : 15).
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Filtrat ein. Der Rückstand wird in 500 ml Chloroform gelöst, filtriert und das über Natriumsulfat getrocknete Filtrat wieder eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Aether und filtriert. Das so erhaltene Triphenyl-4-cyanbutyl-phosphoniumbromid schmilzt bei 220 - 223 °.
b) 21,2 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit einem Gemisch von 3,25 g Natriumazid, 2,65 g Ammoniumchlorid und 25 ml Dimethylformamid 12 Stunden auf 120 ° erhitzt. Man engt im Hochvakuum ein, nimmt den Rückstand in einer 5 % Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig (50 ml) auf und dampft wieder ein. Man extrahiert hierauf mehrmals mit heissem Chloroform. Beim Einengen und Abkühlen der Chloroformlösung kristallisiert die Titelverbindung aus, Smp. 206 - 207 °.
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Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    Optisch aktive Tetrazolderivate der Formel I (siehe Formelblatt), ihre Spiegelbilder oder racemische Verbindungen dieser Formel, worin D einen der vier Carbocyclen der Formeln II a, II b, II c oder II d darstellt, R. für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R3 für eine niedere Alkylgruppe stehen in freier Form, in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Tetrazolderivaten der Formel I (siehe Formelblatt), ihrer Spiegelbilder oder racemischer Verbindungen dieser Formel, worin D einen der vier Carbocyclen der Formeln II a, lib, Hc oder II d darstellt, Rn für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R_
    χ \
    und R3 für niedere Alkylgruppe stehen,/dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III, worin E einen der drei Carbocyclen der Formeln IV a, IV b oder IV c darstellt (wobei in der Formel IV c der Rest R4 für einen Trialkylsilyl- oder einen Tetrahydropyranylrest steht), R1 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R0 und R- eine niedere Alkylgruppe, R_ Trialkylsilyl oder Tetrahydropyranyl bedeuten, mit Verbindungen der Formel V, worin Rg für Wasserstoff oder Trialkylsilyl und X für Halogen steht, umsetzt, anschliessend im Fall der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin D einen der Carbocyclen der Formeln II a, II b oder II d darstellt, oxydiert und
    x) in freier Form, in Form ihrer Alkali-oder Erdalkalisalze schliesslich in sämtlichen Fällen die Trialkylsilyl- und Tetrahydropyranyloxygruppen der Ümsetzungsprodukte in Hydroxylgruppen umwandelt, und die so erhaltenen Tetrazolderivate der Formel I) gegebenenfalls in ihre Alkalioder Erdalkalisalze überführto
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    - V2- - 100-3933
  3. 3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I enthalten.
    Dei* ^ Patentanwalt r-\
    409833/1046
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NL (1) NL7401493A (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2010029925A1 (ja) 2008-09-10 2010-03-18 旭硝子株式会社 新規なプロスタグランジンｉ２誘導体
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IL44154A0 (en) 1974-05-16
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DD110878A5 (de) 1975-01-12
NL7401493A (de) 1974-08-12
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