DE1770183A1

DE1770183A1 - Neue tertiaere Estersalze und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1770183A1
Application number: DE19681770183
Authority: DE
Inventors: Pal Dr Agocs; Kovacs Kalman Prof Dr; Karoly Dr Thuransky; Imre Dr Weisz
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1967-04-12
Filing date: 1968-04-11
Publication date: 1971-09-23
Also published as: GB1223130A; IL29744A0; NL6805130A; AT279814B; BE713629A; IL29744A; CH500986A; DK118251B; CS155804B1; SE346108B; FR1562433A; NL7214876A

Description

Or. Ing. Jürgen Schmidt

Dr.rer.rC .-:;..; f J;:.nz />, i'.-.j ■-·-■

8 München 2,lIermann-Sack-Str.2

11, April 1968

Unser Zeichen:P-33O8-1

Patentanmeldung

für

Egyesült Gyogyszer £s ülipszergyar, Budapest X«,, Keresisturi ut (Ungarn)

betreffend

:Neue tertiäre Estersalze und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame, neue tertiäre EBtersalze und ihre quaternären Derivate der allgemeinen Formel I

OH-O-O-R-

(D

worin R₁ Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aralkyl-Oruppe 62/80 dlt* 109839/1704

bedeutet, Rp Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe bedeutet, R₃ 9-Xanthyl-, 9-Anthracyl oder <H-Furanyl-Gruppe bedeutet, und Y ein Chlor- oder Bromatom oder einen organischen AcyIrest bedeutet, wobei die Estergruppe im Verhältnis zum Stickstoffatom in syn- oder anti-Stellung stehen kann.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zweckmäßig derart hergestellt werden, daß ein 3-oC-Tropanol oder ein 3 /3~Tropanol der allgemeinen Formel II

CHt₅ C CH₂

R₁-N CH-OH (II)

CH η C

oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindungen, zweck mäßig das Hydrochlorid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

umgesetzt wird.

In den allgemeinen Formeln II und III besitzen die Substituenten R-, , Rp und R~ die im Zusammenhange mit der Formel I angegebenen Bedeutungen, und X bedeutet ein Chloratom oder eine Hydroxyl-Gruppe oder eine O-Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 kohlenstoffatomen.

Bei der Synthese der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen entweder enthält die AusgangBverbinQui^ schon eine Rj-Gruppe, oder wird diese Gruppe darauffolgend in das Molekül derart hineingeführt, daß die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVt

10~9§3~9/17(H

R₁-Z (IV)

umgesetzt wird . In der Formel IV hat der Substituent R^ die im Zusammenhang mit Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und Z bedeutet ein Chlor- oder Bromatom oder einen organischen Säurerest.

Wie oben angegeben, bilden die erfindu.ngagemäßen neuen Verbindungen quaternäre Ammonium-Derivate. Die letzteren Verbindungen können in bekannter Weise zweckmäßig derart hergestellt werden, daß das tertiäre 'Estersalz mit einer Halogenalkyl-Verbindung, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, umgesetzt wird.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre quaternären Ammonium-Derivate können in an sich bekannter Weise in Arzneipräparate, gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen und/oder Träger-, Binde-, Netz-, Füll-, Geschmacks- usw. Mitteln in Form von Tabletten, Pillen Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Suppositorien usw. übergeführt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen eine ausgezeichnete antiulzeröse Wirkung und auch einen starken lokalanästhetischen Effekt auf. Die experimentelle antiulzeröse Wirkung des Dimethylpseudotropin-xanthen-9-karbonsäureester-methobromids überschreitet in beträchtlichem Maße die ähnliche Wirkung des Atropins und des Pryamids und ist ähnlich stark wie dieselbe Wirkung des Gastrixons, doch besitzt die erfindungsgemäße Verbindung beträchtlich vorteilhaftere Nebenwirkungen. Die lokalanästhetische Wirkung dieser Verbindung 1st weit besser als dieselbe Wirkung dea Gastrixons und der bisher bekannten Lokalanästhesierungs-

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Die erfindungegemäßen neuen Verbindungen, sowie das Verfahren zur Herstellung derselben werden anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 ·

2.05 g Dimethyl-pseudotropin-hydrochlorid und 5 g Xanthen-9-karbonsäurechlorid werden am ölbade unter Wasserstrahlpumpe-Vakuum bei einer Temperatur von 140-16O⁰O zusammengeöohmol- zen. Die Reaktion läuft unter Entwicklung von Chlorwasserstoffgas in 20-30 Minuten ab. Das erhaltene heiße Produkt wird in ABe-) ton gelöst. Aus.der azetonischen Lösung fällt das Bster-hydrochlorid aus. Die erhaltene kristalline Substanz wird filtriert, mit kaltem Azeton mehrmal gewaschen und aus einem Gemisch von abs. Äthanol und η-Hexan umkristallisiert. Das Produkt besteht aus 3,1 g Dimethylpseudotropin-xanthen-9-karbonsäureester-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 253-255°C.

Dieses Salz wird in Wasser gelöst und aus der erhaltenen Lösung wird die Base mit Kal^umkarbonat bei 0°0 freigesetzt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Extraktionslösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das erhaltene öl wird in Azeton gelöst.

Die azetonische Lösung wird mit Hethylbromld von zehn fachen Überschuß behandelt. Das ausgeschiedene quaternäre Salz wird filtriert und mit Azeton mehrmal gewaschen. Das erhaltene Produkt besteht aus Dimethylpseudotropin-xanthen-9-karbonsäureester-methobromid, mit einem Schmelzpunkt von 260⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2

3,2 g Dirnethyltropin-Base und 7,2 g Xanthen-9-karbonetture-methyleeter werden mit 0,3 g Natriummetall am ölbade bei

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120-14O⁰C, unter Wasserstrahlpumpe-Vakuum geschmolzen. Die Reaktion spielt sich in 3O-4O Minuten ab. Das Reaktionsprodukt wird in einem Gemisch von Chloroform und verdünnter Salzsäure gelöst. Nach Ausschütteln befindet sich das Ester-hydrochlorid in der chloroform!sehen Phase. Die chloroformische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, dann eingedampft, und las erhaltene öl wird mit absolutem Äther behandelt, worauf sich das Ester-hydroohlorid auskristallisiert. Wenn es mit Äther zerrieben wird, erhält man eine leicht filtrierbare Substanz. Die filtrierten Kristalle werden mehrmal mit absolutem Äther gewaschen und dann aus einem Gemisch von absolutem Äthanol, Äther und η-Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise werden 3,5 g Dimethyltropin- ~xanthen-9-karbonsäureeater-hydroehlorid mit einem Schmelzpunkt von 256-258⁰C erhalten.

Das auf diese Weise erhaltene Salz wird in Wasser gelöst und die Lösung wird bei O⁰C mit Kaliumkarbonat behandelt. Die Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, dann eingedampft und das erhaltene öl wird in Azeton gelöst. *

Die azetonische Lösung wird mit Methylbromid von zehnfachem Überschuß behandelt. Das ausgeschiedene quaternäre Salz wird filtriert und mehrmal mit Azeton gewaschen. Auf diese Weise wird Pseudotropin-xanthen-9-karbonsäureester-methobromid mit einem Schmelzpunkt von 345-350⁰C (Zersetzung) erhalten. Beispiel 4

Die Schmelze von 1 g Dimethyl-pseudotropin-hydrochlorid wird mit 2 g Puran-2-karbonsäureohlorid bei 100-120⁰C 2,5 Stunden lang umgesetzt« Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit

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Azeton behandelt, worauf sich das erwünschte Produkt in kristalliner Form ausscheidet. Es wird filtriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise wird Dirne thylpeeudo trop in-furan-2-kar boneäuree st er-hydrochlor id mit einem Schmelzpunkt von 234⁰C erhalten.

Aus dem Produkt wird, die Base mit einen Alkali, wie Alkalikarbonat, freigesetzt, und die Base wird nit Methylbromid behandelt. Auf diese Weise wird Dirnethyl-pseudotropin-furan-2- -karbonaäureester-methobromid mit einem Schmelzpunkt von 249-250 erhalten.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Tertiäre Estersalze und ihre quaternären Derivate der allgemeinen Formel I

■OH,

ϊ^w - CH₃ CH - O -

CH,

(D

worin R, Wasserstoff atom oder eine Methyl- oder Aralkyl-Griippe bedeutet, R₂ Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe bedeutet, R^ eine 9-Xanthyl-, 9-Anthracyl- oder oC-Puranyl-Gruppe bedeutet, und Y ein Chlor- oder Bromatom oder einen organischen Acyl reet bedeutet, wobei die Estergruppe im Verhältnis zum Stickstoffatom in syn- oder anti-Stellung stehen kann.

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2. Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Estersalzen der allgemeinen Formel I und deren quaternären Derivaten

CH;

fs

^Rl ~ ? ^σΐ3 ⁰^ ~ ° ~ ^C ~ ^R3

•CH_O 5

in der R, WaaaerBtoffatom oder eine Methyl- oder Aralkyl-Gruppe bedeutet, R2 WaaaerBtoffatom oder eine Methyl-Gruppe bedeutet, Rt eine 9-Xanthyl-, 9-Anthracyl- oder oi -Furanyl-Gruppe bedeutet, und Y ein Chlor- oder Bromatom oder einen organischen Acylreet bedeutet, wobei die Estergruppe im Verhältnis zum Stickstoffatom in syn- oder anti-Stellung stehen kann, dadurch gekennzeichnet , daß ein 3~o<,-Tropanol oder ein 3-/$~Tropanol der allgemeinen Formel II

CH;

R₁ -

CH?

•C-N

R₂

-CH,

- OH

(II)

in der R^ und R₂ die obigen Bedeutungen besitzen, oder ein reak tionsfähiges Derivat dieser Verbindungen, zweckmäßig das Hydrochlorid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

Y-C-R,

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in der R die obige Bedeutung besitzt, und X ein Chloratom oder eine Hydroxyl-Gruppe oder eine O-Alkyl-Gruppe rait I bia 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umgesetzt wird, and falls in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II R, Hydrogenatom bedeutet, dann die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R₁-Z (IV)

in der R, die obige Bedeutung besitzt und Z ein Chlor- oder Bromatom oder einen organischen SäurereBt bedeutet, umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneipräparaten antiulzeröser und/oder lokalanästhetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R^, R₂, R, und Y die in Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ihre quaternäre, Ammoniumderivate, gegebenenfalls zusammen mit anderen, pharmakologisch wirksamen Produkten und/oder Träger-, Binde-, Netz-, Füll-, Geschmacks- usw. Mitteln, in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Suppositorien usw. in an sich bekannter Weise in Arzneipräparate übergeführt werden.

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