AT332405B

AT332405B - Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridine

Info

Publication number: AT332405B
Application number: AT177175A
Authority: AT
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1972-06-10
Filing date: 1975-03-07
Publication date: 1976-09-27
Also published as: ATA177175A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 4-Dihydropyridine, die als Arzneimit- tel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende Mittel, verwendet sind.

Es ist bereits bekanntgeworden, dass 1, 4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen (F. Bossert und W. Vater, Die Naturwissenschaften 1971,58. Jahrgang, Heft 11, S. 578).

Es wurde gefunden, dass die neuen 1, 4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel
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in welcher R für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphati- sehen Rest steht und Ri und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- rest stehen, und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff-
Rest oder einen geradkettigen oder verzweigten oder cyclische Alkoxy-oder Alkenoxyrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch 1 bis 2 Sauerstoffato- me in der Kette unterbrochen ist, stehen, und A für Sauerstoff, Schwefel oder NH steht und
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(-Rest,heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls noch durch ein Heteroatom wie 0, S, oder die
NH-,

oder N-Alkyl-Gruppe unterbrochen ist, und
R5 für Wasserstoff oder 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alk- oxy, Nitro, Acylamino, Alkylamino, Amino, Nitril oder Halogen steht und
Y für eine gegebenenfalls verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 4 C-Atomen steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, als solche oder in Form ihrer Salze starke kreislaufbeeinflussende Wirkung besitzen.

Weiterhin wurde gefunden, dass man die 1, 4-Dihydropyridine der Formel (I) erhält, wenn man Dihydro- pyridine der allgemeinen Formel
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in welcher R, R1, R2, R3, R4 und R5 die oben genannte Bedeutung besitzen und Z für Halogen oder Alkoxy steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Ha#YB , (XIII) in welcher A, Y und B die oben genannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, umsetzt, oder Dihydropyridine der
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für eine entsprechende q oder 4-Epoxy-alkoxy-GrAppe steht, mit Aminen der allgemeinen Formel
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in welcher R'"und R""die oben genannte Bedeutung besitzen, vorzugsweise in einem inerten organischen
Lösungsmittel umsetzt.

Falls der für Y stehende Alkylenrest durch Hydroxy substituiert ist, kann der Rest-AYB auch stufen- weise aufgebaut werden, indem man Epoxyde mit Aminen umsetzt.

Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen 1,4-Dihydropyridine eine wesentlich bessere Löslichkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen und zeichnen sich durch einen gleichzeitig vorhandenen zusätzlichen Wirkungseffekt aus. Sie stellen somit eine Bereicherung der
Pharmazie dar.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand des nachstehenden Formelschemas veranschaulicht
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Die erfindungsgemäss verwendeten 1, 4-Dihydropyridine der Formel (XII) sind heute bereits bekannt und können nach bekannten Verfahren (Hantzsch: Liebigs Ann. Chem. Bd. 215 [1882], S. 1, deutsche Offenlegungsschrift 1923990) hergestellt werden.

Als Beispiele seien genannt : 1, 4-Dihydropyridine :
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methylester.

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hiezu gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Methanol, Isopropanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther, oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril und Pyridin.

Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 150 C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Amin bzw. dessen Salz wird zweckmässig im Überschuss von 1 bis 2 Mol zugegeben.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt :
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3, 5-dicarbonsäure-dibutylester.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbar. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.

Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden :
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler und oraler, vorzugsweise perlingualer Applikation eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefässe. Diese Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Ilerzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.

2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.

3. Die Verbindungen besitzen ss-blockierende Eigenschaften.

4. Der Tonus der glatten Gefässmuskulatur wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert.

5. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.

6. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.

7. Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie

Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösun- gen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungs- mittel. Hiebei soll die therapeutisch wirksame Verbindung in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosiei rungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösun- gen und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergier- mitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lö- sungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt :
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle
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B. Erdnuss-/Sesamöl),lenglykol) ; feste Trägerstoffe, wie z. B. naturliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Krei- de), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch-und
Traubenzucker) ; Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fett- säure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B.

Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelantine u. dgl. enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden.

Im Falle wässeriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden.
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Man erhitzt lOg 2, 6-Dimethyl-4- (3t-nitro-41-ohlorphenyl)-1, 4-dihydropyridin-3, 5-diearbonsäuredl- methylester und 8 g N-Diäthylamino-Kthylamin über Nacht auf 1000C (A. T.), gibt nach dem Abkühlen Äther

zu, saugt ab und erhält aus 80 cm3 Methanol Kristalle (orange) vom Fp. 1610C.

Ausbeute : 80% d. Th.
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setzt mit Aceton-Äther und fällt das Hel-Salz.

Weisse Kristalle vom Fp. 121 bis 1240C, Ausbeute : 85% d. Th.

Der 2, 6-Dimethyl-4[3- (2, 3-epoxy-prop-1-oxy)-phenyl]-1,4-dihydropyridin-1,4-dicarbonsäurediäthyl- ester wird durch 14-stündiges Erhitzen von 34 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-
3, 5-dicarbonsäurediäthylester mit 28 gEpichlorhydrin und 14 g Kaliumcarbonat in 250 cm3 Aceton am Rück- fluss in weissen Kristallen vom Fp. 1160C (Benzol) erhalten.

Beispiel 3 : 1,2, 6-Trimethyl-4-[4-(&gamma;-isopropylamino-ss-hydroxy-n-propoxy)-phenyl]-1, 4-dihydro- pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester.
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g 1,carbonsäuredimethylester (Fp. 1260C), 3 g Isopropylamin und 40 cm3 Alkohol über Nacht zum Sieden, engt im Vakuum ein, versetzt mit Aceton und fällt als HCl-Salz.

Weisse Kristalle vom Fp. 211 bis 212 C, Ausbeute 90% d. Th.
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Man erhitzt 19,7 g 1, 2,6-Trimethyl- (2'-chlor-5'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester (Fp. 190 C) in 200 cm3 Alkohol zum Sieden, gibt dazu 60 cm3 einer Lösung von 2, 3 g Natrium in 100 cm3 Alkohol zusammen mit 13, 2 gMercaptoessigs ure thylester und hält 15h am Sieden. Anschliessend wird abgesaugt, eingedampft und der nach Zusatz von wenig Äther gewonnene Niederschlag aus Methanol umkristallisiert.

Gelbe Kristalle vom Fp. 118 C, Ausbeute 72% d. Th.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydropyridinen der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher R für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphati- sehen Rest steht und R1 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- rest stehen, und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff-Rest oder einen geradkettigen oder verzweigten oder cyclische Alkoxy- oder Alkenoxyrest, der gege- benenfalls durch 1 bis 2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen, und A für Sauerstoff,

Schwefel oder NH steht und EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 einen heteroeyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls noch durch ein Heteroatom wie 0, S, oder die NH-, oder N-Alkyl-Gruppe unterbrochen ist, und R5 für Wasserstoff oder 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alk- oxy, Nitro, Acylamino, Alkylamino, Amino, Nitril oder Halogen steht und Y für eine gegebenenfalls verzweigte Alkylenkettemit 1 bis 4 C-Atomen steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, <Desc/Clms Page number 7> dadurch g e k e n z e i c h n e t , dass man Dihydropyridine der allgemeinen Formel EMI7.1 in welcher EMI7.2 dieZ für Halogen oder Alkoxy steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel HA-YB, (Xm) in welcher A, Y und B die oben genannte Bedeutung besitzen,

gegebenenfalls in Form ihrer Alkali- oder Erd- alkalisalze, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, umsetzt, oder Dihydropyridine der allgemeinen Formel (XII), in welcher R, Ri, R2, R3, R4 und R5 die oben genannte Bedeutung besitzen und Z für eine entsprechende C3 oder 4 - Epoxy-alkoxy- Gruppe steht, mit Aminen der allgemeinen Formel EMI7.3 in welcher R"' und R"" die oben genannte Bedeutung besitzen, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro- 4'-chlorphenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester mit N-Diäthylaminoäthylamin umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dimethyl-4-[3- (2, 3- ep- oxy-prop-1-oxy)-phenyl]-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäthylester mit Isopropylamin umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1, 2, 6-Trimethyl-4-[4i2, 3- epoxy-prop-1-oxy) -phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylestermitIsopropylaminumsetzt.

5. Verahrne nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichent, dass ma n1, 2, 6-Trimethyl- (2'-chlor- 5'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester mit Mercaptoessigsäureäthylester umsetzt.