<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolderivaten Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R für Wasserstoff oder Phenyl, R, für eine Alkylgruppe mit, L bis 4 Kohlenstoffatomen und X für Wasserstoff oder Halogen stehen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin, R., R, und X obige Bedeutung besitzen, mit einem Schwefelungsmittel behandelt.
Für die erfindungsgemäf3e Umsetzung werden als Schwefelungsmittel vorzugsweise Erdalkalimetallhydrosulfide oderAlkalimetallhydrosulfide wie Natrium- oder Kaliumhydrosulfid verwendet, doch ist es ebenfalls möglich, andere Schwefelungsmittel, wie Phosphorpentasulfid, zu gebrauchen. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem polaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Pyridin, Chinolin oder Sulfolan, bei Temperaturen zwischen 10 und 1200C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur (20 bis 250C), durchgeführt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus dem entsprechenden Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Ausfällen auf Eis oder beim Verdünnen mit Wasser und Abfiltrieren, isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt. Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Öl anfallen, können sie durch
<Desc/Clms Page number 2>
Extraktion, beispielsweise mit Hilfe von Benzol, und anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.
Zu den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann man gelangen, indem man entweder a) Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin Rl und X obige Bedeutung besitzen, mit einer Säure und/oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure der allgemeinen Formel
HHal worin Hal obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls zusammen mit einer andern Mineralsäure umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin R,, R, und X obige Bedeutung besitzen, mit einer Halogenwasserstoffsäure der allgemeinen Formel HHal, gegebenenfalls zusammen mit einer andern Mineralsäure, in Gegenwart einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen,
funktionellen Säurederivates einer Säure der allgemeinen Formel VI behandelt.
Das unter a) angegebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen 60 bis 150 C, vorzugsweise zwischen 80 und 100 C, mit einer Säure und/oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel VI bzw. einem ( ;
emisch mehrererreaktionsfähiger, funktioneller Säurederivate der gleichen Säure, gegebenenfalls zusammen mit der Säure, entweder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Dioxan, oder in einem Überschuss einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivates einer Säure der allgemeinen Formel VI und in Gegenwart von mindestens 2 Mol, vorzugsweise jedoch 2, 5 bis 3 Mol der Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, pro Mol an Verbindungen der allgemeinen Formel III, während einiger Minuten bis, h umsetzt. Die zugesetzte Menge an Halogenwasserstoffsäure soll so gross sein, dass eine Probe der Losung noch bei 10facher Verdünnung mit Wasser einen pH-Wert von höchstens 2, vorzugsweise jedoch von 0, :) bis 1, 5, besitzt.
Gegebenenfalls kann die Halogenwasserstoffsäure, von der gewisse Anteile bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Halogeniden von Verbindungen der allgemeinen Formel VI auch in situ entstehen können, zusammen mit einer andern Mineralsäure, wie Schwefelsäure, verwendet werden. Als reaktionsfähiges, funktionelles Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel VI kann. ; beispielsweise deren Säureanhydrid oder Säurehalogenid, vorzugsweise deren Säurechlorid, verwendet werden.
<Desc/Clms Page number 3>
Das unter b) angegebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II kann vorzugsweise so durchgeführt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit der Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls zusammen mit einer ändern Mineralsäure wie Schwefelsäure, in Gegenwart einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionel- len Säurederivates einer Säure der allgemeinen Formel VI bzw.
eines Gemisches mehrerer reaktions- fähiger, funktioneller Säurederivate der gleichen Säure, gegebenenfalls zusammen mit der Säure bei Temperaturen zwischen 60 und 150 C, vorzugsweise zwischen 80 und 110oC, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Dioxan, oder vorzugsweise in einem Überschuss einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivates einer Säure der allgemeinen Formel VI, behandelt.
Hiebei soll die Halogenwasserstoffsäure in einem Verhältnis von mindestens 2 Mol, vorzugsweise jedoch von 2, 5 bis 3 Mol pro Mol an Verbindungen der allgemeinen Formel IV, angewendet werden und das Reaktionsgemisch so sauer sein, dass eine Probe der Lösung noch bei 10facher Verdünnung mit Wasser einen PH-Wert von höchstens 2, vorzugsweise von 0, 5 bis 1,5, besitzt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II werden aus dem entsprechenden Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Ausfällen auf Eis oder beim Verdünnen mit Wasser und Abfiltrieren, isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise Umkristallisation, gereinigt. Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel II als Öl anfallen, können sie durch Extraktion, beispielsweise mit Hilfe von Benzol, und anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.
Die Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel II aus Verbindungen der allgemeinen Formel III, entsprechend dem unter a) angegebenen Verfahren, ist überraschend. Es war bisher bekannt, dass (x-Oximinoketone in saurem Medium eine sogenannte Beckmannsche Umlagerung zweiter Ordnung erleiden, wobei die Kohlenstoffbindung zwischen dem Keton und dem Oximino-Kohlenstoffatom aufgespalten wird. Überraschenderweise erhält man bei diesem Verfahren neben einem gewissen Anteil an Nebenprodukten, die durch die o. e. Aufspaltung der Kohlenstoffbindung entstanden sind, hauptsächlich Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neu und können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einer Säure und/oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Saurederivat einer Säure der allgemeinen Formel VI bzw. einem Gemisch mehrerer reaktionsfähiger, funktioneller Säurederivate der gleichen Säure, gegebenenfalls zusammen mit der Säure umsetzt. Als reaktionsfähiges, funktionelles Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel VI kann beispielsweise deren Säureanhydrid oder Säurehalogenid, vorzugsweise deren Säurechlorid, verwendet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, die als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV verwendet werden, sind neu und können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin Rl und X obige Bedeutung besitzen, nitrosiert. Die Nitrosierung kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Di- äthyläther, mit Hilfe eines niederen Alkylnitrits, beispielsweise Äthylnitrit, Butylnitrit oder Amylnitrit, bei Temperaturen von 200C und darunter, in Gegenwart einer starken, wasserfreien Base, wie Natriummethoxyd, oder einer starken, wasserfreien Säure, wie einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff, durchgeführt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V sind entweder bekannt oder können aus bekannten Verbindungen auf an sich bekannte Weise dargestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind bei Zimmertemperatur kristalline Verbindungen.
<Desc/Clms Page number 4>
Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Im besonderen zeigen sie beruhigende und entzündungshemmende Wirkungen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I soll sich zwischen 5 und 50 mg/kg Körpergewicht bewegen, die vorzugsweise in kleineren 2- bis 4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden soll.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharma- kologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.
EMI4.1
für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungenu. a. für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Jeder der oben erwähnten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z. B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden : 1- 3% Bindemittel (z. B. Tragacanth) 3-10010 Stärke
2-10% Talk 0, 25- 1% Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100% Füllsubstanz, z. B. Lactose.
In den allgemeinen Formeln I, II, III, IV und V kann der Substituent Xan allen freien Stellen des Phenylringes stehen.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
EMI4.2
gasförmiger Schwefelwasserstoff durchgeleitet, wobei sich Kaliumhydrosulfid bildet. Unter weiterem Durehleiten von gasförmigem Schwefelwasserstoff wird auf 50 abgekühlt und 15 g 2-Methyl-9, 10-di- hydro-4H-benzo [5, 6] cyclohepta [l, 2-d] oxazol-4-on hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 30 min bei 250 gerührt und anschliessend über 400 g Eis geschüttet. Nach vorsichtigem Ansäuern auf PH. 1 mit konzentrierter Salzsäure wird abfiltriert und das Filtrat 2mal mit je 150 ml Benzol extrahiert.
Die vereinigten Benzulextrakte werden mit 60 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zu 30 ml Diäthyläther gegeben und der ausfallende Niederschlag abfiltriert, wobei 2-Methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cycloheptal[1,2-d]thiazol-4-on vom Smp.
138 bis 1410 erhalten wird.
Die Herstellung des im Beispiel als Ausgangsverbindung verwendeten-'-Methyl-i), 10-dihydro-
EMI4.3
Reaktionsgemisches durch äussere Kühlung zwischen 15 und 200 gehalten wird. Nach Eintritt der Kristallisation wird Petroläther hinzugefügt, der ausfallende kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Das erhaltene 6-Isonitroso-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on schmilzt bei 139 bis 1410. b) 2-Methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on
Durch ein Gemisch von 45 ml Eisessig und 7, 8 ml Essigsäureanhydrid wird während 15 min Chlor- wahserstoffgas durchgcleitet, wobei dieTemperatur desGemisches bei 1000 güiialtenwird.
Anschliessend werden sofort 2, 997 g 6-Isonitroso-S, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on zugegeben, wobei Chlorwasserstoffgas durchgeleitet und während der Zugabe des Ketons und danach noch während 15 min die Reaktionstemperatur bei 1000C gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird auf Eis, enthaltend 45 g Natriumcarbonat, geschüttet. Der hiebei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und der Filterrückstand zuerst mit Wasser und dann mit kleinen Mengen Äthylacetat gewaschen und getrocknet.
Das
<Desc/Clms Page number 5>
erhaltene 2-Methyl-9, 10-dihydro-4H-benzo [5, 6]cyclohepta [l, 2-d]oxazol-4-on schmilzt bei 174 bis 1770.
EMI5.1
Zu einem Gemisch, enthaltend 160 ml Eisessig und 30 ml Essigsäureanhydrid, werden 15 g 6-Iso- nitroso-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 1100 gehalten wird.
Nach 15 min wird das Gemisch auf Eis geschüttelt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. 6-Acetoxyimino- - 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on schmilzt bei 93 bis 950. b) 2-Methyl-9, 10-dihydro-4H-benzo [5, 6Jcyclohepta [1, 2-dJoxazol-4-on
Durch ein Gemisch von 160 ml Eisessig und 30 ml Essigsäureanhydrid wird während 15 min Chlorwasserstoffgas durchgeleitet, wobei die Temperatur des Gemisches bei 100C : C gehalten wird. Anschliessend werden sofort 13, 2 g 6-Acetoxyimino-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on zugegeben, wobei Chlorwasserstoffgas durchgeleitet und während der Zugabe des Ketons und danach noch während 15 min die Reaktionstemperatur bei 1000 gehalten wird.
Das erhaltene Gemisch wird auf Eis, das 100 g Natriumcarbonat enthält, geschüttet. Der hiebei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit kleinen Mengen Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 2-Methyl- - 9, 10-dihydro-4H-benzo [5, 6]cyclohepta [1, 2-d]oxazol-4-on schmilzt bei 174 bis 1770.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thaizolderivaten der allgemeinen Formel
EMI5.2
worin Ri für Wasserstoff oder Phenyl, R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X für Wasserstoff oder Halogen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI5.3
worin Rl, R, und X obige Bedeutung besitzen, mit einem Schwefelungsmittel behandelt.
2. Verfahren nachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schwefelungsmittel Alkalimetallhydrosulfide verwendet.