AT242706B

AT242706B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: AT242706B
Application number: AT325464A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1962-11-28
Filing date: 1963-02-26
Publication date: 1965-10-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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Der Ausdruck Alkyl-, Alkenylgruppe bezieht sich auf geradkettige und verzweigte niedere Alkylbzw. Alkenylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Allylgruppe u. dgl. Der Ausdruck Alkanoylgruppe betrifft geradkettige und verzweigte niedere aliphatische Carbonsäuregruppen, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder lsova1eroylgruppe u. dgl.. In ähnlicher Weise bezieht sich der Ausdruck Aroylgruppe aui Gruppen wie die Benzylgruppe u. dgl..

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IT :
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worin R,. R, und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Anhydrid, Sulfid oder Halogenid einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure umsetzt, erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert, gegebenenfalls das erhaltene Produkt vor oder nach der Hydrolysierung mit einem Alkanol umsetzt, eine in l-Stellung unsubstituierte Verbindung gegebenenfalls alkyliert oder alkenyliert und/oder erwünschtenfalls die Verbindung in ein Salz überführt.

Die Umsetzung des Ausgangsmaterials mit einem Säureanhydrid, Diacylsulfid oder Säurehalöge- nid (die Chloride sind bevorzugt) bewirkt eine Abspaltung des Sauerstoffatoms in 4-Stellung unter gleichzeitiger Acyloxylierung des Kohlenstoffatoms in 3-Stellung. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin od. dgl., durchgeführt..

Bei Verwendung eines Säureanhydrids oder eines Diacylsulfids als Acylierungsmittel können diese Säureanhydride oder Diacylsulfide auch direkt als Reaktionsmedium dienen. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder auch oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden.
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kalische Hydrolyse oder durch saure Hydrolyse vorgenommen werden. Die letztere wird vorzugsweise durch Behandlung des Ausgangsmaterials mit einer wässerigen Lösung einer Mineralsäure, wie Chlorwas- serstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure od. dgl., oder einer organischen Säure, wie Toluol- sulfonsäure od. dgl., vorgenommen. Die Säurebehandlung wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl dies nicht kritisch ist und auch höhere oder tiefere Temperaturen angewendet werden können.

Es ist selbstverständlich, dass die Temperatur nicht so hoch sein soll, dass eine Zersetzung des gewünschten Endproduktes eintritt. Es wurde festgestellt, dass die saure Hydrolyse besonders vorteilhaft ist und stets hohe Ausbeuten liefert Diese saure Hydrolyse wird zweckmässigerweise in einem wässerigen
Medium durchgeführt, das ein organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran od. ähnl. mit
Wasser mischbare Lösungsmittel enthält.

Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Alkylgruppe ist, können aus den entsprechenden Verbin- dungen der Formel I, worin R eine andere Bedeutung als eine Alkylgruppe hat, durch Umsetzung mit einem Alkanol hergestellt werden. Diese Reaktion wird zweckmässigerweise durch Behandlung eines Säu - readditionssalzes, z. B. eines Hydrohalogenides, wie des Hydrochlorides, einer Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkanol, Aroyl oder Aralkanoylgruppe ist, mit einem Alkanol durchgeführt. Man kann diese Verbindung der Formel I auch in Form der Base oder in Form eines Säure- additionssalzes mit einem Alkanol in Anwesenheit einer Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B.

Chlorwasserstoffsäure, umsetzen. Die Reaktion mit einem Alkanol kann zweckmässigerweise unter Ver- wendung des in der Reaktion verwendeten Alkanols als Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Behandlung kann ausserdem in Anwesenheit oder Ab- wesenheit von Wasser erfolgen. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen vorgenommen werden. Vorteilhafterweise arbeitet man bei derRückflusstempera- tur des Alkanols, z. B. im Falle von niedermolekularen Alkanolen, zwischen etwa 60 und 800C.

Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, können entsprechend der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden. Man kann auch eine Alkyl-oder Alkenyl- gruppe in eine Verbindung der Formel I einführen, worin R. ein Wasserstoffatomist, z. B. durch Um- setzung mir Natriummethoxyd und anschliessender Behandlung mit einem Alkylhalogenid oder Alkenylha- logenid.

Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit sowohl anorganischen als auch organischen
Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäu- re, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl.

Die Verbindungen der Formel I können als Sedativa, Anticonvulsiva und Muskelrelaxaniien verwen- det werden. Diese Verbindungen oder ihre pharmazeutisch) verwendbaren Säureadditionssalze können als
Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in
Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, orga- nischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierung- Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Bei s pi el 1: Eine Suspension von 25 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on-4-oxyd in 100 ml Essigsäureanhydrid wird 1 hauf 800C erhitzt. Beim Kühlen scheidet sich ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Äther und Petroläther gewaschen und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält farblose Prismen von 3-Acetoxy-7-chlor-5-phenyl-3H- -1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on vom Schmelzpunkt 246 bis 2470C.

A) Eine Suspension von 32 g 3-Acetoxy-7-chlor-5-phepyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-onineiner Mischung von 700 ml Äthanol und 200 ml 1 n Natronlauge wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 10 min auf 40 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser verdünnt, weitere 45 min bei Raumtemperatur gerührt und hierauf auf 25 C abgekühlt. Man versetzt mit 100 ml 1 n Salzsäure und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle von 7-Chlor-3-hydroxy-5-pheny] -3H-1, 4-benzodiazepin- -2(1H)-on ab. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 205 bis 206 C.

Eine Lösung von 2, 3 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on in 75 ml warmem Dioxan wird in einem Eisbad gekühlt und mit 1 ml konz. Salzsäure versetzt. Das reine kristallisierte Hydrochlorid von 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on scheidet sich aus und wird durch Filtration abgetrennt. Der Schmelzpunkt beträgt 161 - 1630C und variiert entsprechend der Erhitzungsgeschwindigkeit infolge von Zersetzung.

Eine Lösung von 2, 4 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on-hydrochlorid in 100 ml Äthanol wird 1 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther umkristallisiert und liefert 7-Chlor-3-äthoxy-5-phenyl- - 3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on als Reaktionsprodukt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid bildet das gereinigte Produkt farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 225 bis 226 C.

B) Eine Lösung von 3, 7 g 3-AcetOxy-7-ch10r-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on in 300 ml siedendem Äthanol wird auf 250C abgekühlt und mit 10 ml 1 n Salzsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 20 h gerührt und hierauf das kristallisierte Reaktionsprodukt von 7-Chlor- - 3-äthoxy-S-phenyl-3H-1. 4-benzodiazepin-2 (lH)-on durch Filtration abgetrennt. Durch Einengen des Filtrates im Vakuum erhält man zusätzliches Reaktionsprodukt.

Beis pie I 2 : 1,. 9 g 5-Phenyl-7 - trifluormethyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on-4-oxyd werden mit 10 ml Essigsäureanhydrid 1 h auf einem Dampfbad (85 - 900C) erhitzt. Die klare Lösung ändert ihre Farbe von rosa in gelb. Nach dem Stehen während einer weiteren Stunde wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingeengt, und der Rückstand aus einer Mischung von Benzol und'Hexan kristallisiert. Man erhält 3-Acetoxy-5-phenyl-7-trifluor-methyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-öndas nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan kleine farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 230 bis 2310C, liefert.
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in 50 ml Äthanol werden bei 500C 111 ml 1 xi Natronlauge zugesetzt.

Man rührt die Reaktionsmischung
20 min bei 40-50 C, wobei sich nach einigen Minuten ein kristallisiertes Produkt ausscheidet. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Zu dieser Lösung setzt man 11 ml 1 n Salzsäure zu. Nach dem Abkühlen kristallisiert 3 - Hydroxy - 5 -phenyl-7-trifluormethyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on aus, das bei 190 - 1920C unter Zersetzung schmilzt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Büschel von farblosen Nadeln mit unverändertem Schmelzpunkt.

Beispiel 3 : Eine Suspension von 39,5 g 1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin- - 2 (lH)-on-4-oxyd in400 ml Essigsäureanhydrid wird 1 h auf einem Dampfbad erhitzt. Beim Erhitzen löst sich das Ausgangsmaterial auf und das Reaktionsprodukt, 3-Acetoxy-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H- - l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on kristallisiert beim Kühlen aus. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Hexan oder Tetrahydrofuran und Hexan erhält man Büschel von farblosen Nadeln, die bei 248 - 2490C schmelzen.

A) Zu einer Lösung von 3, 5 g 3-Acetoxy-1-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin - 2 (lH)-on in 100 ml Tetrahydrofuran setzt man 10 ml 1 n Salzsäure zu. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gerührt.

Es scheidet sich ein dickes Öl aus, das mit Chloroform extrahiert wird. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, wobei man 3-Hydroxy-1-methyl-7-nitro-45-phenyl-3H-1,4-benzodiazeipin-2(1H)-on erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 202-2030C.

BZu einer Lösung von 10,0 g 3-Acetoxy-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in 300 ml Tetrahydrofuran setzt man 28 ml 2 n Salzsäure zu. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Ruck {stand kristallisiert nach Erwärmen mit 50 ml Äthanol. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene3-Hydroxy-1-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1, 4 -benzodiazepin-2 (1H) -on abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man grosse gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 200 bis 202 C.

Beispiel 4 : Eine Lösung von 2 g 7-Chlor-5- (2' -chlor-phenyl) -1-methyl-3H-1, 4-benzodiazepin- - 2 (lH) -on-4-oxyd in 50 ml Essigsäureanhydridwird 3 hauf einemDampfbaderhitzt. Sodann entfernt man den Essigsäureanhydrid im Vakuum und kristallisiert den Rückstand durch Verreiben mit Äther. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Dichlormethan und Äther erhält man 3 - Acetoxy - 7-chlor- - 5- (2'-chlor-phenyl)-l-methyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-onin Form von weissen Prismen, die bei 219 - 2210C schmelzen.

Bei Verwendung von Diacetylsulfid an Stelle von Essigsäureanhydrid erhält man ebenfalls Prismen
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identisch ist.

Zu einer gerührten Suspension von 3g 3-Acetoxy-7-chlor-5- (2'-chlor-phenyl)-l-methyl- - 3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in 40 ml Methanol setzt man im Verlaufe von 30 min 3,75 ml 2 n Natronlauge zu. Die Reaktionsmischung wird hierauf 30 min gerührt. Der ausgeschiedene kristallisierte Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt und aus einer Mischung von Dichlormethan und Äther umkristall siert. Man erhält 7-Chlor-5- (2'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-l-methyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on
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von Tetrahydrofuran und Hexan ändert den Schmelzpunkt nicht.

Zu einer Lösung von 12, z g 3-AcetOxy-7-nitro-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in 500 ml Tetrahydrofuran setzt man bei SO C 72 ml 1 n Natronlauge zu. Man rührt 20 min bei 40-50 C, kühlt hierauf die Mischung auf Raumtemperatur ab und versetzt mit 72 ml 1 n Salzsäure. Die Lösung wird so- dann im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt. Nach dem Zusatz von 500 ml Wasser kristallisiert 3-Hy-
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von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man farblose Plättchen des gereinigten Produktes vom Schmelzpunkt 220 bis 2210C (Zers.).

Beispiel 6 : Eine Suspension von 8,0 g 7-Methylthio-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on- - 4-oxyd in 80 ml Essigsäureanhydrid wird l h auf einem Dampfbad erhitzt. Das Ausgangsmaterial scheint sich aufzulösen und das Reaktionsprodukt auszukristallisieren. Nach Kühlen wird das ausgeschiedene 3-Acetoxy-1-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on abultriert und mit Hexan gewaschen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Hexan erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 253 bis 2540C (Zers.).

Zu einer Lösung von 4,2 g 3-Acetoxy-1-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 250 ml Tetrahydrofuran setzt man für 13 ml 2 n Salzsäure zu. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroiorm und Wasser verteilt, die organische Schicht mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand kristallisiert beim Erhitzen mit Aceton. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man 3-Acetoxy-1-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in Form von Nadelbüscheln vom Schmelzpunkt 200 bis 2010C (Zers.). Weiteres Umkristallisieren ändert den Schmelzpunkt nichc.

Beispiel 7 : Eine Suspension von 398 g 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodizazepin- - 2 (lH) - on - 4 -oxyd in 2 I Essigsäureanhydrid wird auf einem Dampfbad 45 min erhitzt und gerührt. Die Reaktionsmischung wird hierauf auf etwa 10 C abgekühlt und das Reaktionsprodukt durch Filtration ent- fernt. Man erhält 3-Acetoxy-1-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on vom Schmelzpunkt 263 bis 2650C.

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Dieses Produkt wird in- 300 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 200 g Eis und 200 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird sodann bis zur vollständigen Auflösung des Reaktionsproduktes in Methylenchlorid gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und der wässerige Anteil noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das'Filtrat im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird aus Äther oder einer Mischung von Methylenchlorid, Äther und Petroläther kristallisiert und liefert 7-Chlor-3-hydroxy-l-methyl-5-phenyl- - 3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on. Am besten kristallisiert man dieses Produkt aus einer grossen Menge Äther um. Das Reaktionsprodukt ist dimorph.

Wenn man es aus Cyclohexan bei 500C umkristallisiert, enthält man Prismen vom Schmelzpunkt 115 bis 116 C. Kristallisiert man aus Äther um, so bilden sich Nadeln, die bei 120 - 1220C schmelzen.
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40 ml warmem Dioxan wird im Eisbad gekühlt und mit 0,5 ml konz. Salzsäure behandelt. Es bildet sich ein öliger Niederschlag der nach Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert. Die gereinigten Kristalle von 7-Chlor-3-hydroxy-l-methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiaz. epin-2 (lH)-on-hydrochlorid werden durch Filtration abgetrennt und schmelzen bei 153-1550C.

Eine Lösung von 0, 9 g 7 - Chlor - 3-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H) -on- - hydrochlorid in 50 ml Äthanol wird 1 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum
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-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on durch Filtration entfernt. Das Produkt schmilzt bei 240 - 2420C.

B) Eine gerührteSuspensionvon6. 8g3-Acetoxy-7-chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin- - 2 (lH)-on in einer Mischung von 600 ml Äthanol und 20 ml 1 n Salzsäure wird 20 min auf einem Dampf- bad erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird hierauf 30 min bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum . auf ein kleines Volumen eingeengt und der kristallisierte Niederschlag von 7-Chlor-3-äthoxy-1-methyl- - 5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on durch Filtration abgetrennt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther erhält man das reine Produkt in Form von farblosen Plätt- chen vom Schmelzpunkt 240 bis 242 C.

Beispiel 8 : Eine Lösung von 8, 1 g 7-Chlor-3-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodi- azepin-2 (lH)-on-hydrochlorid in 250 ml Methanol wird 1 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in einer Mischung von Methylen- chlorid und Wasser gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trok-
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Beispiel 9 : Eine Lösung von3,2 g 1-Methyl--henyl-7-trif1uor-methyl-3H-1, 4-benzodiazepin- - 2 (lH)-on-4-oxyd in 35 ml Essigsäureanhydrid wird auf einem Dampfbad 1 h erhitzt. Man destilliert hierauf das überschüssige Essigsäureanhydrid im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan kristallisiert und liefert 3-Acetoxy-1-methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H- - 1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on vom Schmelzpunkt 189 bis 190, 50C. Weiteres Umkristallisieren ändert den Schmelzpunkt nicht.

Zu einer Lösung von 6,7 g 3-Acetoxy-1-methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-1, 4-benzodiazepin- -2 (1H)-on in 200 ml Tetrahydrofuran setzt man 17,8 ml 2 n Salzsäure zu. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die Chloroformschicht mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Chloroform im Vakuum abdestilliert. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Aceton und Hexan erhält man Büschel von farblosen Plättchen von 3-Hydroxy-1-methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl- - 3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on.

Umkristallisieren aus derselben Lösungsmittelmischung liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 184 bis 185 C.

Claims

EMI6.1 :1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI6.2 worinR ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyl-, Aroyl-, AralkanoyI-oderAlkylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, ru ein Wasserstoff oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Alkylthio oder Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :

EMI6.3 worin R,R,und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Anhydrid, Sulfid oder Halogenid einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure umsetzt, erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert, gegebenenfalls das Reaktionsprodukt vor oder nach der Hydrolyse mit einem Alkanol umsetzt, eine in l-Stellung unsubstituierte Verbindung gegebenenfalls alkyliert oder alkenyliert und/oder erwünschtenfalls die Verbindung in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III : EMI6.4 worin R2 z und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Anhydrid oder Halogenid <Desc/Clms Page number 7> einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure umsetzt, erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung alkalisch hydrolysiert und/oder erwünschtenfalls die Verbindung in ein Salz überführt.

3. Verfahren nachAnspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For- EMI7.1 einenoxy-l-alkyl-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on mit wässeriger Mineralsäure behandelt.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Halogen-3-alkanoyl- oxy-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on mit wässeriger Mineralsäure behandelt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3-Alkanoyloxy- - 3-Aroyloxy- oder 3-Aralkanoyloxy-Verbindung mit einem Alkanol unter Bildung einer Benzodiazepinverbindung umsetzt, die in 3-Stellung einen dem verwendeten Alkanol entsprechenden Alkoxy-Substituenten aufweist.

. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Alkanol in Anwesenheit einer Säure durchgeführt wird. EMI7.2 bonsäure umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daO man 7-Chlor-5-phenyl- - 3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)- on-4-oxyd mit Essigsäureanhydrid oder einem Acetylhalogenid umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmanT-Trifluormethyl-S-phe- nyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on-4-oxyd mit einem Anhydrid oder Halogenid einer aliphatischen Carbonsäure umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Halogen- -5-phenyl-3-acyloxy-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on hydrolysiert.