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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiazepin-Derivaten
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Alkyl, Rg, R und Rg Wasserstoff oder Alkyl, R6 Wasserstoff, R7 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl oder R6 und R7 zusammen eine CN-Bindung bedeuten, und worin, im Falle X für die Gruppe --SO2--steht, R6 und R7 zusammen zusätzlich eine Sauerstoffbrücke, eine CNBindung oder eine CN-Bindung und ein N-Oxyd, und worin, im Falle X für die Gruppe -S02- steht und R6 und R7 zusammen eine CN-Bindung bedeuten, die 2, 3-Stellung ungesättigt sein kann.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Säureadditionssalzen von basischen Verbindungen der vorstehenden Formel I.
Rl in Formel I ist vorzugsweise in 7-Stellung des Benzothiazepinkernes, und R ist vorzugsweise Wasserstoff. Falls R2 eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, ist dieser Substituent bevorzugt in 2'-Stellung des Phenylradikals. Rg und R4 sind vorzugsweise Wasserstoff. Ähnlich ist Rg vorzugsweise Wasserstoff.
Eine bevorzugte Verbindungsklasse sind Verbindungen von Formel I, worin X, -S-, R2 Phenyl, Halogenphenyl, Alkylphenyl oder Trifluormethylphenyl, Ra, R4 und Rg Wasserstoff oder Alkyl und R6 und R7 zusammen eine CN-Bindung bedeuten und Rund Rl die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X, R, Ri, Rg, Rt, Rg, Rg und R7 die im vorhergehenden Absatz angegebene Bedeutung haben und R2 eine Alkylgruppe
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und ein N-Oxyd, und worin, im Falle X die Gruppe -S02- und R6 und R7 zusammen eine CN-Bindung bedeuten, die 2, 3-Stellung ungesättigt sein kann und von Säureadditionssalzen davon.
Der in dieser Beschreibung benützte Ausdruck "Alkyl", entweder allein oder in Kombinationen (z. B.
"Alkoxy") bedeutet geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppen, welche maximal 7 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl. Dasselbe trifft für die Ausdrücke #Alkenyl" und "Alkinyl"zu, welche ebenfalls geradkettige oder verzweigte monoäthylenisch-ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen bzw. acetylenische Kohlenwasserstoffgruppen mit maximal 7 Kohlenstoffatomen
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bedeuten, wie 2. B. Allyl und Propargyl. Der Ausdruck "Halogen" steht für alle 4 Halogenatome, d. h.
Chlor, Brom, Jod und Fluor. Bevorzugt unter den Halogenen sind Brom und Chlor.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin in den Formeln II a und II b eines der Symbole Y und Z Halogen und das andere Mercapto bedeuten R, Rl und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R3, R4 und Rs Wasserstoff oder Alkyl und R9 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeuten, umsetzt, vorhandene schützende Gruppen abspaltet, offenkettige Verbindungen nach oder ohne Isolierung durch Anwendung von Hitze cyclisiert und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R, RI, R2, R3, Rt und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, einer oder mehreren der folgenden Reaktionsstufen unterwirft, Behandlung einer Verbindung der Formel III mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure, Erhitzung eines so erhaltenen Oxazirans in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, Deoxygenierung eines so erhaltenen N-Oxyds durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Phosphortrichlorid oder Hydrieren in Gegenwart von Raney-Nickel, Reduktion einer so erhaltenen Verbindung in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators ; Behandlung einer Verbindung der Formel III mit einem Perjodat oder einer berechneten Menge einer Persäure zur Bildung einer Sulfinylgruppe in l-Stellung ;
Reduktion einer Verbindung der Formel III mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, Behandlung einer so erhaltenen Verbindung mit einem Perjodat oder mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure, Behandlung eines erhaltenen
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1, 4-Trioxyds, welchesAlkenyl-, Alkinyl-, Acyl-, Alkylaminoalkyl-oder Dialkylaminoalkylrestes in eine Verbindung, welche ein Wasserstoffatom in 4-Stellung trägt, Nitrierung einer Verbindung, welche im 2nellierten Ring unsubstituiert ist, Umwandlung einer basischen Verbindung in ein Säureadditionssalz.
Eine spezielle Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel II a und II b wählt, worin eines der Symbole Y und Z Halogen und das andere Mercapto, R Wasserstoff, RI Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl, Trifluormethyl, Alkylthio,
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Rj, RgWasserstoif oder Alkylvorhandene schützende Gruppen abspaltet, offenkettige Verbindungen nach oder ohne Isolierung cyclisiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt einer oder mehreren der fakultativen Stufen unterwirft, welche im vorhergehenden Absatz angeführt sind, mit Ausnahme der katalytischen Hydrierung einer Verbindung der Formel III in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, Einführung eines Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylrestes in die 4-Stellung und der Nitrierung.
Eine Verfahrensvariante der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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atom ist, umsetzt, zweckmässigerweise in Gegenwart eines üblichen inerten Lösungsmittels, welches Wasser, ein Alkohol, wie Methanol od. dgl., sein kann, und einer Base, wie Natriumhydroxyd, wobei man eine Mischung von Reaktionsprodukten erhält, welche eine Verbindung der Formel III und eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R, R"R"R"R, und Rg die obige Bedeutung haben, enthält.
Verbindungen der Formel V werden nach oder ohne Isolierung aus dem Reaktionsmedium, in dem sie hergestellt wurden, weiter zu Verbindungen der Formel III umgesetzt. Z. B. kann man die Verbindungen der Formel III und der Formel V enthaltende Reaktionsmischung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Pyridin od. dgl. erhitzen, wobei die Cyclisation zu Verbindungen der Formel V eintritt. Auf diese Weise wird die Ausbeute an Verbindungen der Formel III gesteigert.
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worin R, Rl und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R3, R4 und R5 die obige Bedeutung haben, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Base, zweckmässigerweise einem Alkalihydroxyd oder einem Erdalkalihydroxyd oder einem Alkalihydrid, z. B.
Natriumhydrid, und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, gewonnen werden. Die erhaltenen Verbindungen der Formel V werden sodann cyclisiert. Sie können z. B. in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Pyridin u. dgl. erhitzt werden, wobei Ringschluss zu Verbindungen der Formel III eintritt.
In einer alternativen Ausführungsform zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V (Verbindungen, die nach Erhitzen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Pyridin u. dgl. zu Ver-
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Acetyl, Benzoyl, Phthaloyl, Succinyl und ähnliche Gruppen. Die einzige, jedoch wesentliche Bedingung ist, dass die schützenden Gruppen leicht hydrolysierbar sind.
Die erhaltene Verbindung, welche der allgemeinen Formel :
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worin R, Rl) R2, Ra, R4 und Rö die obige Bedeutung haben, und R9 eine geschützte Aminogruppe ist, entspricht, kann zu Verbindungen der allgemeinen Formel V unter z. B. sauren Bedingungen hydrolysiert und letztere, wie angegeben, cyclisiert werden.
Verbindungen der Formel VII, worin Rl Nitro ist und R Wasserstoff bedeutet, können in Gegenwart eines geeigneten Reduktionssystems, z. B. eines solchen, welches Eisen enthält, hydriert werden, wobei man entsprechende Verbindungen erhält, worin Rl Amino ist. Das erhaltene Aminoderivat kann sodann erwünschtenfalls in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, worin Rl Halogen bedeutet. Dies erfolgt zweckmässigerweise durch Behandlung mit salpetriger Säure in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, und anschliessender Behandlung der resultierenden Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart eines Kupferkatalysators, z. B. Cuprochlorid, Cuprobromid u. dgl.
Die erhaltene Verbindung, worin Rl Halogen bedeutet, wird unter sauren Bedingungen hydrolysiert, z. B. in Gegenwart von Essigsäure und einer Halogenwasserstoffsäure, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhält, worin Rl Halogen ist. Die zuletzt genannten Verbindungen werden, wie oben erwähnt, cyclisiert.
Im folgenden wird eine allgemeine Beschreibung von Synthesemöglichkeiten für einige Ausgangsmaterialien gegeben. Die Herstellung von Verbindungen der Formel IV a kann ausgehend von dem entsprechenden 2-Aminobenzol-keton erfolgen, dass man mit salpetriger Säure in Gegenwart eines Überschusses einer starken Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure od. dgl., diazotiert. Die erhaltene Mischung kann mit einem Salz einer Fluorborsäure, zweckmässigerweise einem Alkalisalz, z. B.
Natriumfluorborat, behandelt werden. Auf diese Weise erhält man eine Diazoniumverbindung der allgemeinen Formel :
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BF bedeutet.
Bei der Bildung von Verbindungen der Formel VIII kann die salpetrige Säure mit der vorhandenen Mineralsäure unter Bildung einer Verbindung, wie Nitrosylsulfat u. dgl., reagieren. Eine derartige Verbindung kann ebenfalls bei der Bildung von Verbindungen der Formel VIII mitwirken.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel VIII werden sodann mit einem Xanthogenat, d. h. einem Salz der Xanthogensäure, z. B. einem Alkalixanthogenat, wie Natriumxanthogenat undKaliumxanthogenat oder einem Erdalkalixanthogenat umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R, Rl und R2 die obige Bedeutung haben, erhält, die sodann hydrolysiert werden, vorzugsweise unter basischen Bedingungen und unter Anwendung üblicher Hydrolysiermassnahmen. Man erhält eine Verbindung der Formel IV a. Geeignete Xanthogenate sind Erdalkali- oder Alkalisalze von Alkylxanthogenaten.
Verbindungen der Formel IV a können noch auf andere Weise ausgehend von Verbindungen der Formel VIII gewonnen werden. Dazu behandelt man eine Verbindung der Formel VIII mit einem Metallthiocyanat, z. B. Kupferthiocyanat, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R, Rl und Ru obige Bedeutung haben, erhält. Diese Verbindung wird sodann hydrolysiert, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wobei man eine Verbindung der Formel IV a erhält.
Wie vorstehend allgemein ausgeführt, können die cyclisierten Verbindungen der Formel III einer Vielzahl von Folgereaktionen unterworfen werden. Eine detaillierte Darstellung wird im nachstehenden gegeben.
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In einer Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel III mit einer üblichen Persäure, z. B.
Peressigsäure, oder mit Wasserstoffperoxyd, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 1500 C, zweckmässigerweise zwischen 10 und 60 C, in Gegenwart einer Säure, z. B. Essigsäure od. dgl., behandelt, wobei man ein Oxaziran der allgemeinen Formel :
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worin R, R1, R2, R3, R4 und Rg die obige Bedeutung haben, erhält. Diese Verbindung liefert nach Erhitzen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Xylol, Toluol u. dgl., eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R, R1, R2, R3, R4 und R5 die obige Bedeutung haben.
Verbindungen der Formel XII können in 4-Stellung deoxygeniert werden durch Behandlung miteinem Reduktionsmittel, wie Phosphortrichlorid, oder durch Hydrieren in Gegenwart von Raney-Nickel. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, R1, R2, R3, R4 und R5 die obige Bedeutung haben, kann durch Hydrieren in Gegenwart eines üblichen Hydrierkatalysators, wie eines Edelmetallkatalysators, z. B. Platinoxyd od. dgl., oder eines Alkalioder Erdalkaliborhydrides, wie Natriumborhydrid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R, Ri, R2'R3, R4 und Rs die obige Bedeutung haben, umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel III können auch mit einem Oxydationsmittel, z. B. einem Perjodat, insbesondere einem Alkaliperjodat, oder mit einer berechneten Menge einer Persäure, behandelt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R, R"R"R"R, und R ; ; die obige Bedeutung haben, erhält.
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In einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel III mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt oder in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert, z. B. durch Platin, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R, R"R"R. , R, und R5 die obige Bedeutung haben, erhält.
Verbindungen der Formel XVI können selektiv mit einem Perjodat behandelt werden, wobei man die entsprechenden Verbindungen erhält, welche eine Sulfinylgruppe in l-Stellung aufweisen. Sie können auch mit einem starken Oxydationsmittel behandelt werden, z. B. einer Persäure, wie Peressigsäure oder Triflucrperessigsäure, oder mit Wasserstoffperoxyd, wobei man entsprechende Verbindungen erhält, welche eine Sulfonylgruppe in l-Stellung aufweisen.
Die Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid wird auf jeden Fall vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -20 und --'-90 ? C, zweckmässigerweise zwischen-5 und +40 C in Gegenwart eines üblichen inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, oder einem Äther, wie Diäthyläther, Dimethyl- äther u. dgl., durchgeführt. Die Behandlung mit einem Alkaliperjodat wird in jedem Fall vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol u. dgl., einem Keton, wie Aceton und Methyläthylketon, Dioxan u. dgl., bei einer Temperatur im Bereich von - 10 und +600 C, vorzugsweise zwischen -5 und +40 C durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R, R, R Rg und R5 obige Bedeutung haben, können z. B. mit einem Anhydrid einer Alkansäure, beispielsweise Essigsäureanhydrid, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R, Rl} R2, R3 und R5 obige Bedeutung haben, umgesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII können weiter durch sorgfältige Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid zu entsprechenden Verbindungen der Formel XIII, worin R4 Wasserstoff ist, umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel I, worin R7 Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet, können aus entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R7 Wasserstoff ist, durch Alkylierung, Alkenylierung oder Alkinylierung derartiger Verbindungen erhalten werden. Die Alkylierung kann z. B. durch Bildung des Natriumderivates der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R7 Wasserstoff ist, mit einem Natriumalkylat, wie Natriummethoxyd, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol u. dgl., und anschliessende Reaktion des Natriumderivates mit z. B. Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid, durchgeführt werden. Ein Beispiel für ein Dialkylsulfat ist Dimethylsulfat, ein geeignetes Alkylhalogenid ist Methyljodid.
In ähnlicher Weise kann die Alkenylierung durch Verwendung eines Alkenylhalogenides, z. B. Allylbromid, und die Alkinylierung durch Verwendung eines Alkinylhalogenids, z. B. Propargylbromid, durchgeführt werden. Alternativ dazu kann die Einführung einer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe auch ohne vorherige Bildung des Natriumderivats erfolgen.
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Die Acylierung in 4-Stellung kann durch Anwendung üblicher Acylierungsmittel, wie Alkansäurehalogenide oder-anhydride, z. B. Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid erfolgen.
Verbindungen der Formel I, worin R7 eine Alkylaminoalkyl- oder eine Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R7 Wasserstoff ist, durch Reaktion dieser Verbindungen mit einem Alkylaminoalkyl oder einem Dialkylaminoalkylchlorid,-bromid oder-jodid hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Medium unter Benützung von einem oder mehreren inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Chlorbenzol, Benzol, Dimethylformamid, Toluol od. dgl., durchgeführt werden. Die Temperatur und der Druck sind nicht kritisch und die Einführung der basischen Seitenkette in Verbindungen der Formel I in 4-Stellung kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen oder erhöhten Drücken durchgeführt werden.
Der durch Rl in den vorstehenden Formeln bezeichnete Substituent in einer anderen Bedeutung als
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Verbindungen der Formeln III, XIII und XV, worin R3 oder R4 Wasserstoff sind, könnenmit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid, behandelt werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel :
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Verbindungen der Formel I sind im allgemeinen basischer Natur, und derartige basische Verbindungen bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Unter den geeigneten Säuren sind Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl., Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, usw. und organische Säuren, wie Ameisensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure u. dgl.
Verbindungen der Formel I besitzen muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften. Verbindungen der Formel V besitzen appetithemmende Eigenschaften. Verbindungen der Formel XIX besitzen antikonvulsive Eigenschaften. Die pharmakologisch aktiven Verbindungen können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z. B. als Salben, oder in flüssiger Form, z.
B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1 : Zu 450ml auf 10'abgekühlte konz. Schwefelsäure setzt man langsam unter Rühren 76 g (1 Mol) Natriumnitrit zu. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 80 C erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Nach Abkühlen auf 300 versetzt man portionsweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 30-40 mit 232 g (1 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon. Nach Rühren während 1 h wird die Lösung langsam in 3 1 Eiswasser gegossen. Nach Filtrieren setzt man eine Lösung von 200 g Natriumfluorborat in 800 ml Wasser zu. 2-Benzoyl-4-chlor-benzol-diazonium-fluorborat scheidet sich ab.
Das Reaktionsprodukt wird durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen.
Das erhaltene Fluorborat wird im Verlaufe von 5 min zu einer gut gerührten auf 75 erhitzten Lösung von 240 g (1, 5 Mole) Kaliumäthylxanthogenat in 1, 51 Wasser zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 15 min gerührt, gekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene gebracht, wobei man den Äthylxanthogensäure-2-benzyl-4-chlorphenylester als Rückstand erhält.
Der erhaltene Rückstand wird zu einer Lösung von 240 g Kaliumhydroxyd in einer Mischung von 600 ml Wasser und 600 ml Äthanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 15 min zum Rückfluss erhitzt, wobei man 35 g Zinkstaub sorgfältig einführt. Man versetzt sodann mit 11 Wasser und
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filtriert die Reaktionsmischung über einen Filterhilfsstoff und wäscht mit 500 ml Wasser. Das Filtrat welches 5-Chlor-2-mercapto-benzophenon enthält, wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 204 g Bromäthylamin-hydrobromid in 350 ml Wasser versetzt. Nach Rühren während 15 min wird die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand, welcher aus 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-l, 4-benzothiazepin und 5-Chlor-2- (2-aminoäthylthio) benzophenon besteht, wird mit 11 Pyridin versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 h zum Rückfluss erhitzt, hierauf im Vakuum eingeengt und der Rückstand in einer Mischung von Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und das Filtrat mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und mit etwa 300 ml Äthanol verdünnt. Die erhaltene Lösung wird zur Ent-
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Prismen vom Schmelzpunkt 233-234 (Zers. ).
Beispiel 2 : Eine Lösung von 125g Kupfersulfat in 500ml Wasser (90 ) wird mit einer Lösung von 95 g Natriumthiocyanat in 250 ml Wasser vereinigt. Das ausgeschiedene Kupferthiocyanat wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 500 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Mischung setzt man 50 g Natriumthiocyanat und 2-Benzoyl-4-chlor-benzol-diazonium-fluorborat zu, welches man aus einem halben Mol des Aminobenzophenons gemäss Beispiel 1 herstellt. Die Mischung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag, welcher das Reaktionsprodukt enthält, wird durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und mit etwa 11 siedendem Alkohol extrahiert. Die heisse Alkohollösung wird zur Entfernung von Kupferthiocyanat filtriert.
Nach Kühlen kristallisiert aus der Alkohollösung 5-Chlor-2-thiocyan-benzophenon aus, das durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt wird und cremefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt 98-99'liefert.
Eine Mischung von 78 g 5-Chlor-2-thiocyan-benzophenon in 800 ml Alkohol, 200 ml 40% ige Natronlauge und 60 g Natriumhydrosulfit wird eine h zum Rückfluss erhitzt. Das gebildete 2-Mercapto-5-chlorbenzophenon wird hierauf in der in Beispiel 1 angegebenen Weise mit Bromäthylamin-hydrobromid alkyliert. Anschliessende Behandlung mit Pyridin entsprechend den Angaben in Beispiel 1 liefert 7-Chlor- 2, 3-dihydro-5-phenyl-l, 4-benzothiazepin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 233-234 (Zers. ) aufweist.
Die freie Base wird aus dem vorstehend beschriebenen Hydrochlorid durch Natronlauge in Freiheit gesetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird im Vakuum eingeengt, wobei 7-Chlor-2, 3-dihydro-
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in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird sorgfältig bei Raumtemperatur mit einer gerührten Suspension von 10 g (0, 25 Mole) Lithium-aluminiumhydrid in 600 ml Tetrahydrofuran versetzt. DieReaktionsmischung wird 2 h zum Rückfluss erhitzt und hierauf in einem Eisbad gekühlt. Man setzt langsam 11 nassen Äther zu und filtriert die Mischung durch ein Filterhilfsmittel. Das Filtrat wird getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einem Überschuss von methanolischer Salzsäure angesäuert.
Nach Zusatz von Äther erhält man 7-Chlor-5-phenyl- 2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzothiazepin-hydrochlorid. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther erhält man leicht gelb gefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 267-268 o.
Zu einer gerührten in einem Eisbad gekühlten Lösung von 4 g (0, 014 Mole) 7-Chlor-5-phenyl-2, 3, 4, 5- tetrahydro-l, 4-benzothiazepin hydrochlorid in 100 ml Methanol setzt man 3, 2 g (0, 015 Mole) Natriummeta-periodat gelöst in 28 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird 5 h unter Eiskühlung und hierauf 23 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Natriumjodat wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingedampft. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Eine methanolische Lösung des Rückstandes wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert.
Nach Zusatz von Äther kristallisiert 7-Chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-l, 4-benzothiazepin-l-oxyd-hydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther farblose Prismen vom Schmelzpunkt 230-231 liefert.
Die Base wird aus dem Hydrochlorid durch Alkali in Freiheit gesetzt und kristallisiert aus Äther in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 116-117 o.
Beispiel 3 : Zu einer gerührten in einem Eisbad gekühlten Lösung von 5, 4 g (0, 02 Mole) 7-Chlor-2, 3- dihydro-5-phenyl-l, 4-benzothiazepin-hydrochlorid (erhalten gemäss den Angaben in Beispiel 2) in 200 ml Methanol setzt man 4, 5 g (0, 021 Mole) Natriummeta-periodat gelöst in 42 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird 6 h unter Eiskühlung und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Natriumjodat wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingedampft.
Das erhaltene Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Zusatz von Äther liefert 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-l, 4- benzothiazepin-l-oxyd-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther leicht gelb gefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 206-207'bildet.
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Beispiel 4 : Eine Lösung von 43, 2 g (0, 158 Mole) 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-l, 4-benzothiazepin- hydrochlorid (erhalten gemäss den Angaben in Beispiel 2) in 400 ml Essigsäure und 70 ml 30% igem Wasserstoffperoxyd wird bei Raumtemperatur 14 Tage dem Tageslicht ausgesetzt. Es scheidet sich 7-Chlor- 4, 5-epoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-l, 4-benzothiazepin-l, l-dioxyd aus, das durch Filtration abgetrennt wird. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid erhält man farblose Prismen, welche nach Einführen in den Schmelzpunktapparat bei 200 , bei 205 schmelzen, sodann sich wieder verfestigen und abermals bei 265-2660 schmelzen.
Eine Mischung von 5 g 7-Chlor-4, 5-epoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-l, 4-benzothiazepin-l, l-dioxyd
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3-dihydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin-l, 1, 4-trioxyd,1, 1-dioxyd, das nach Umkristallisieren aus Aceton farblose Prismen vom Schmelzpunkt 164-1650 liefert.
Eine Lösung von 21, 3 g (0, 07 Mole) 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin-1, 1-dioxyd in 200 ml Essigsäure und 20 ml Wasser wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Anwesenheit von 1, 8 g Platinoxyd hydriert. Nach Absorption von 1, 21 Wasserstoff (21 h) wird der Katalysator durch Filtration abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit verdünntem Alkali gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Konzentrat (etwa 50 ml) wird an einer Kolonne adsorbiert, welche 200 g Aluminiumoxyd- (Aktivitätsgrad I) enthält.
Nach Eluierung mit Methylenchlorid erhält man aus den ersten 250 ml des Eluats nach Einengen im Vakuum zur Trockene einen Rückstand, der aus Äther kristallisiert und 7-Chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin-1, I-dioxyd liefert, das nach Umkristallisieren aus Äther farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 159-160, 5 0 liefert.
Beispiel 5 : Eine gerührte Suspension von 19, 2 g (0, 06 Mole) 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-1, 4benzothiazepin-1, 1, 4-trioxyd (erhalten gemäss den Angaben in Beispiel 4) in 200 ml Essigsäureanhydrid wird 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene wird der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man 7-Chlor-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin-1, 1-dioxyd erhält.
Das Produkt wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert und liefert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 207-208 o.
Zu einer Suspension von 0, 8 g (0, 021 Mole) Lithiumaluminiumhydrid in 90 ml trockenem Tetrahydrofuran setzt man 1, 5 g (0, 005 Mole) 7-Chlor-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin-1, 1-dioxyd zu. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt und hierauf in einem Eisbad gekühlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch allmählichen Zusatz von nassem Äther zerstört. Die Reaktionsmischung wird über einen Filterhilfsstoff filtriert und das Filtrat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wird in äthanolischer Salzsäure gelöst und das Hydrochlorid durch
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sich N- [2- (2-Benzoyl-4-nitrophenylthio)-äthyl]-phthalimid aus, welches einen Schmelzpunkt von 120 bis 1230 besitzt. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 126-127 o.
Zu einer gerührten, auf einem Dampfbad erhitzten Suspension von 10 g (0, 023 Mole) N- [2- (2-Benzoyl- 4-nitrophenylthio)-äthyl]-phthalimid in einer Mischung von 100 ml Essigsäure und 100 ml Wasser setzt man sorgfältig im Verlaufe von 45 min 7, 5 g Eisenspate zu. Die Reaktionsmischung wird weitere 30 min erhitzt und sodann durch einen Filterhilfsstoff filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit
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Prismen vom Schmelzpunkt 115-116 o.
Zu einer gekühlten Suspension von 4g (0, 01 Mol) N- [2- (4-Amino-2-benzoylphenylthio)-äthyl]- phthalimid in 60 ml 3 n-Salzsäure setzt man im Verlaufe von 10 min bei 0-5 11 ml 1 n-Natriumnitrit zu.
Die Reaktionsmischung wird bei 0-5 45 min gerührt und sodann zu einer Lösung von 2 g (0, 02 Mole) Cuprochlorid in 40 ml konz. Salzsäure bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf Eis gegossen, mit einem Überschuss von Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, im Vakuum auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt und sodann durch 30 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert. Die Filterschicht wird mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat in Fraktionen gesammelt.
Die ersten 50 ml des Filtrates werden im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei man N- [2- (2-Benzoyl-4-chlorphenylthio)-äthyl]-phthaiimid erhält, das nach Umkristallisieren aus Äther farblose Prismen vom Schmelzpunkt 106-1070 liefert.
Eine Lösung von 0, 8 g (0, 002 Mole) N-[2- (2-Benzoyl-4-chlor-phenylthio) -äthyl]-phthalimid in einer Mischung von 35 ml Essigsäure und konz. Salzsäure wird 17 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen, mit 50%iger Kalilauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, mit Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther kristallisiert, wobei man 5-Chlor-2- (2-aminoäthylthio) -benzophenon-hydrochlorid erhält, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 168 bis 1690 liefert.
Nach Cyclisation durch Erhitzen in Pyridin gemäss der Angaben in Beispiel 1 und Behandlung mit alko-
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3-dihydro-5-pheny1-1, 4-benzothiazepin-hydrochlorid,30-40 mit 197 g (l Mol) 2-Aminobenzophenon. Nach einstündigem Rühren giesst man die Lösung langsam in 3 I Eiswasser. Man filtriert und versetzt das Filtrat langsam unter Rühren mit einer Lösung von 200 g Natriumnucrborat in 800 ml Wasser. Es Echeidet sich 2-Benzoyl-benzol-diazonium-fluorborat aus, das durch Filtration abgetrennt wird. Der Niederschlag wird mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen.
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wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man rohen Äthylxanthogensäure-2-benzoylphenylester erhält.
Eine Lösung von 240 g Kaliumhydroxyd in einer Mischung von 600 ml Wasser und 600 ml Äthanol wird sodann zugesetzt. Die Reak-
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und wäscht mit 500 ml Wasser. Das Filtrat, welches 2-Mercapto-benzophenon enthält wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 204 g Bromäthylamin-hydrobromid in 350 ml Wasser versetzt. Nach Rühren während 15 min wird die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, welcher 2- (2-Aminoäthylthio)-benzo- phenon und 2, 3-Dihydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin enthält, wird mit 11 Pyridin versetzt. Die Lösung wird 1 h zum Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in einer Mischung von Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und durch 500 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert. Die Filterschicht wird mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Äther und Petroläther kristallisiert. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisieren aus derselben Lösungsmittelmischung gereinigt. Man erhält 2, 3-Dihydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 64-65 .
Eine Lösung von 7 g 2, 3-Dihydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin in einem Überschuss methanolischer Salzsäure wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther kristallisiert und bildet gelbe Prismen von 2, 3-Dihydro-5-phenyl-1, 4benzothiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 201-202 o.
Zu einer gerührten, in einem Eisbad gekühlten Lösung von 4, 7 g (0) 02 Mole) 2, 3-Dihydro-5-phenyl- 1, 4-benzothiazepin in 100 ml Methanol setzt man 4, 2 g (0, 02 Mole) Natrium-metaperiodat, gelöst in 40 ml Wasser, zu. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei 30 und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat zu einem kleinen Volumen eingeengt. Das Konzentrat
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wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äther gelöst und liefert kristallisiertes 2, 3- Dihydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin-l-oxyd. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 158-160 .
Beispiel 9 : Eine Lösung von 12g (0, 05 Mole) 2, 3-Dihydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin (erhalten gemäss den Angaben in Beispiel 8) in einer Mischung von 130 ml Essigsäure und 20 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd lässt man 17 Tage bei Raumtemperatur im Tageslicht stehen. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und das ausgeschiedene -4, 5-Epoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin 1, 1-dioxyd durch Filtration abgetrennt. Das Produkt wird durch Kristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther gereinigt und bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 169-170 .
Eine Lösung von 2 g 4, 5-Epoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin-l, l-Dioxyd in 60 ml Xylol wird eine halbe Stunde zum Rückfluss erhitzt und hierauf gekühlt. Das kristallisierte Reaktionsprodukt wird durch Filtration abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther erhält man farblose Nadeln von 2, 3-Dihydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin-1, 1, 4- Trioxyd vom Schmelzpunkt 238-239 o.
Beispiel 10 : Eine Lösung von 23, 9 g (0, 1 Mol) 2, 3-Dihydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin (erhalten gemäss den Angaben in Beispiel 8) in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird langsam bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 8 g (0, 2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h zum Rückfluss erhitzt und darauf in einem Eisbad gekühlt.
Man versetzt langsam mit 11 nassem Äther und filtriert die Reaktionsmischung durch einen Filterhilfsstoff.
Das Filtrat wird getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Beim Stehen scheidet sich kristallisiertes 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-5-phenyl-l, 4-benzothiazepin ab, das nach Umkristallisieren aus Äther farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 89-90'liefert. a) Zu einer gerührten, in einem Eisbad gekühlten Lösung von 4, 8 g (0, 020 Mole) 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-5- phenyl-1, 4-benzothiazepin in 100 ml Methanol setzt man 4, 2 g (0, 020 Mole) Natriummetaperiodat gelöst in 40 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt.
Das Kon-
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b) Zu einer gerührten Lösung von 9, 5 g (0, 04 Mole) 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin in 50 ml Chlorbenzol setzt man eine Lösung von 12, 2 g (0, 1 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid in 75 ml Chlorbenzol zu. Die Mischung wird 18 h zum Rückfluss erhitzt und hierauf gekühlt. Es kristallisiert rohes 4- (2-Diäthylaminoäthyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-l, 4-benzothiazepin-hydrochlorid aus. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 193-194 o.
Die Lösung von Diäthylaminoäthylchlorid wird wie folgt hergestellt : Zu einer gerührten Suspension von 35 g rohem Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid in 100 ml Chlorbenzol setzt man bei-5 eine Lösung von 9 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser zu. Man setzt das Rühren 30 min bei 0 fort. Die organische Lösung, welche Diäthylaminoäthylchlorid enthält, wird vom Kristallbrei abdekandiert und 6 h über Natriumsulfat getrocknet. Ein aliquoter Teil, enthaltend 0, 1 Mol der Verbindung, wird eingesetzt.
Eine Lösung von 1 g 4- (Diäthylaminoäthyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin-hydro- chlorid in Wasser wird filtriert, mit Natronlauge basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein fast farbloses Öl von 4- (2-Diäthylaminoäthyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin erhält. Das Kernresonanz-
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gruppen (benachbart den Stickstoffatomen) bei 7, 10-7, 50 p, die Protonen der Methylengruppe, benachbart dem Schwefelatom, bei 6,65 or ein CH-Proton bei 4, 22 "t'und 9 aromatische Protonen bei 2, 3-3, 2 "t'.
Beispiel 11 : Zu einer Lösung von 31 g 7-Chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin- hydrochlorid (erhalten gemäss den Angaben in Beispiel 2) in 120 ml Alkohol setzt man 100 ml 3 n-Natriumlauge zu. Die in Freiheit gesetzte Base wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit 75 ml Chlorbenzol und einer Lösung von 45 g Diäthylaminoäthylchlorid (hergestellt aus 60 g des Chlorhydrat entsprechenden Angaben in Beispiel 10) in 100 ml Chlorbenzol versetzt. Die Mischung wird gerührt, 20 h zum Rückfluss erhitzt und gekühlt. Es
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chlorid aus, das abfiltriert wird und durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt wird. Es bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 195-196 o.
Beispiel 12 : Zu 60 ml auf 100 gekühlte, konz. Schwefelsäure setzt man langsam unter Rühren 6, 9 g (0, 1 Mol) Natriumnitrit zu. Die Mischung wird auf etwa 800 erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird.
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von 20 g Natriumfluorborat in 80 ml Wasser. Es scheidet sich 2-Benzoyl-4-trifluormethyl-benzol-diazonium-fluorborat ab, das durch Filtration abgetrennt und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen wird. Der gewaschene Niederschlag wird im Verlaufe von 5 min zu einer gut gerührten, auf 70 erhitzten Lösung von 24 g (0, 15 Mole) rekristallisiertes Kaliumäthylxanthogenat in 200 ml zugesetzt (technisches Äthylxanthogenat wird aus der 5-fachen Menge siedenden Äthanols umkristallisiert).
Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 5 min gerührt, sodann gekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Der ölige, rohe Niederschlag, welcher Äthylxanthogensäure-2-benzoyl-4-trifluormethylphenylester enthält, wird mit einer Lösung von 20 g Kaliumhydroxyd in einer Mischung von 60 ml Wasser und 60 ml Äthanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann 10 min gerührt und zum Rückfluss erhitzt, wobei man sorgfältig 3, 5 g Zinkstaub einträgt. Man versetzt mit 150 ml Wasser und filtriert die Reaktionsmischung über einen Filterhilfsstoff und wäscht mit 50 ml Wasser. Das Filtrat, welches 2-Mercapto-5-trifluormethyl- benzophenon enthält, wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 20 g Bromäthylaminhydrobromid in 35 ml Wasser versetzt. Nach dem Rühren während 30 min wird die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Filtrat wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, welcher aus 2- (2-Aminoäthylthio) -5-trifluormethyl-benzophenon und 2, 3-Dihydro-5-phenyl-7-trifluor- methyl-l, 4-benzothiazepin besteht, wird mit 100 ml Pyridin versetzt. Die Lösung wird 2 h zum Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung von Äther und Wasser gelöst, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in überschüssiger, methanolischer Salzsäure gelöst und im Vakuum zur Trockene gebracht.
Der erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid, Äther und Petroläther kristallisiert und liefert
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von 3, 0 g (0, 08 Mole) Lithiumaluminiumhydrid in 200 m1 Tetrahydrofuran zu. Die Reaktionsmischung wird 2 h zum Rückfluss erhitzt und sodann in einem Eisbad gekühlt. Man versetzt langsam mit 11 nassem Äther und filtriert die Reaktionsmischung durch einen Filterhilfsstoff. Das Filtrat wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol angesäuert. Beim Stehen scheidet sich kristallisiertes 2, 3, 4, 5-Tetrahydro- 7-trifluormethyl-5-phenyl-1, 4-benzothiazepin-hydrochlorid ab.
Durch Umkristallisieren aus Isopropanol
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.aminoäthylthio)-benzophenon-hydrochlorid abscheidet, das durch Filtration abgetrennt wird. Durch
Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 178-179 . Die Ver- bindung kann durch Behandlung mit siedendem Pyridin zu 2, 3-Dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-l, 4- benzothiazepin-hydrochlorid cyclisiert werden.
Beispiel 14 : a) 7, 5g 6'-Amino-3', 4'-dimethoxyacetophenon wird zu 70ml verdünnter Salzsäure (l : l) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird bis zur vollständigen Lösung bei 50'erhitzt, sodann in ein
Eisbad gebracht und gerührt, bis die Innentemperatur auf +5 abgesunken ist. Zu der erhaltenen feinen
Suspension setzt man tropfenweise eine Lösung von 2, 9 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser derart zu, dass eine
Temperatur von 0 bis 50 aufrecht erhalten wird. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 1 h in einem Eisbad gerührt. Anschliessend wird eine filtrierte Lösung von 7, 7 g Natriumfluorborat in
30 ml Wasser zugesetzt und die Reaktionsmischung 30 min gerührt.
Es scheidet sich 2-Acetyl-4, 5-di- methoxybenzol-diazonium-fluorborat ab, das durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen wird.
8, 5 g ausgeschiedenes, feuchtes Diazonium-fluorborat wird in kleinen Anteilen zu einer Lösung von 8 g
Kaliumäthylxanthogenat in 50 ml Wasser zugesetzt. Während des Zusatzes hält man eine Temperatur von 70 bis 750 aufrecht. Nach vollständigem Zusatz setzt man das Erhitzen 15 min fort. Die gekühlte Mischung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit 5%iger Natronlauge und sodann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene ölige Rückstand wird in einer kleinen Menge Äther aufgenommen.
Es scheidet sich der Äthylxanthogensäure-2-acetyl-4, 5- dimethyloxyphenylester aus, der durch Filtration isoliert wird und bei 92-93 0 schmilzt. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol erhält man ein Material vom Schmelzpunkt 94-95 .
7, 5 g 6'-Amino-3', 4'-dimethoxyacetophenon werden bei 400 in 70ml verdünnter Salzsäure (1 : 8) gelöst. Zu der gekühlten Lösung setzt man tropfenweise eine Lösung von 2, 9 g Natriumnitrit in 10 ml
Wasser derart zu, dass eine Temperatur von 0 bis +50 aufrechterhalten wird. Nach vollständigem Zusatz wird die gebildete Diazoniumlösung 1 h in einem Kühlbad gerührt und sodann in kleinen Anteilen zu einer
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Lösung von 8 g Kaliumäthylxanthogenat in 10 ml Wasser zugesetzt. Während des Zusatzes hält man eine Temperatur von 70 bis 750 aufrecht. Nachdem etwa drei Viertel der Diazoniumchloridlösung zugesetzt sind, fügt man 1 g Natriumcarbonat zur Xanthogenatlösung, um die Reaktionslösung alkalisch zu halten.
Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 30 min erhitzt, sodann gekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 5% iger Natronlauge und sodann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der viskose Rückstand in der geringstmöglichen Menge Äther gelöst. Kristalle des Äthylxanthogensäure-2-acetyl-4, 5-dimethoxyphenylesters, welche sich bilden, werden durch Filtration abgetrennt und weisen einen Schmelzpunkt von 91 bis 93 0 auf.
7 g Äthylxanthogensäure-2-acetyl-4, 5-dimethoxyphenylester werden unter Stickstoff in 20 ml 30% iger, äthanolischer Kalilauge gelöst und l h zum Rückfluss erhitzt. Zur gekühlten Lösung setzt man 6, 2 g 2-Bromäthylamin-hydrobromid zu. Die erhaltene Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird mit Chloroform und Wasser versetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml gelöst Pyridin und 2 h zum Rückfluss erhitzt, worauf die erhaltene Lösung zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird in Wasser und Chloroform aufgenommen. Sodann wird die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und zur Trockene gebracht.
Der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Äthanol gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich 2, 3-Dihydro-7, 8-dimethoxy-5-methyl-1, 4- benzothiazepin-hydrochlorid aus, das abfiltriert wird. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther schmilzt die Verbindung bei 200-201 (Zers. ).
Beispiel 15 : a) Zu einer Lösung von 37, 5 g Kupfersulfat in 150 ml Wasser (90 ) setzt man 34, 5 g Kaliumthiocyanat in 75 ml Wasser zu. Das ausgeschiedene Kupferthiocyanat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und in 150 ml Wasser, enthaltend 90 g Kaliumthiocyanat, suspendiert. Zu der gerührten Suspension setzt man tropfenweise eine Diazoniumchloridlösung zu, welche man aus 30 g 6'-Amino-3', 4'dimethoxyacetophenon entsprechend den Angaben in Beispiel 14 herstellt. Während des Zusatzes hält man die Temperatur der Reaktionsmischung bei 70-75 . Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 15 min gerührt und erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 500 getrocknet. Die trockenen Kristalle werden dreimal mit je 200 ml Äthanol extrahiert.
Die vereinigten Extrakte scheiden beim Kühlen 3, 4-Dimethoxy-6-thiocyanat-acetophenon in kristallisierter Form ab. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril/Wasser erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 144-146 o.
Man stellt 3, 4-Dimethoxy-6-thiocyanat-acetophenon entsprechend den Angaben in Beispiel 15 a her, verwendet jedoch an Stelle der Diazoniumchloridlösung das entsprechende Fluorboratsalz. Es wird zur
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atmosphäre 30 min zum Rückfluss erhitzt. Zur gekühlten Mischung setzt man eine Lösung von 20 g 2-Bromäthylamin-hydrobromid in 40 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann eine weitere Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat mit 11 Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in heissem Äthanol gelöst, filtriert und gekühlt. Nach Zusatz von überschüssigem Äther scheidet sich 2, 3-Dihydro-7, 8-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzothiazepin-hydrochlorid in Form von gelben Kristallen ab. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther schmilzt die Verbindung bei 201-203 (Zers. ).
Die freie Base erhält man durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser, Alkalischstellen der Lösung und Extraktion mit Äther. Der getrocknete Ätherextrakt wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand
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Wasser zu. Die erhaltene Mischung lässt man 18 h bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird angesäuert, mit 500 ml Wasser verdünnt, abermals alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit
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Die freie Base erhält man durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser, Alkalischstellen der Lösung und Extraktion mit Äther. Der getrocknete Ätherextrakt wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Die Base bildet weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 57-59 .
Zu einer Lösung von 2, 4 g 7, 8-Dimethoxy-5-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzothiazepin in 35 ml Chlorbenzol setzt man 3, 4 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid zu. Die erhaltene Reaktionsmischung wird 16 h zum Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wird von Unlöslichem abfiltriert und abgekühlt. Die ausge-
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schiedenen weissen Kristalle von 4- (2-Diäthylaminoäthyl)-7, 8-dimethoxy-5-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4- benzothiazepin-hydrcchlorid werden durch Filtration isoliert. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther schmilzt das Produkt bei 172-174 .
B eis p i el 16 : 2, 7 g 7, 8- Dimethoxy-5-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzothiazepin-hydrochlorid (erhalten gemäss den Angaben in Beispiel 15) werden in 25 ml Eisessig gelöst. Man versetzt mit 4, 4 g 30%igem Wasserstoffperoxyd und lässt die Reaktionsmischung 2 Wochen bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit heissem Methylenchlorid behandelt und die festen Produkte durch Filtration isoliert. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhält man 7, 8-Dimethoxy- 5-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzothiazepin-l, l-dioxyd-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 252-254) (Zers. ).
Die freie Base erhält man durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser, Alkalischstellen und Extraktion mit Äther. Der trockene Ätherextrakt wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand zu Benzol zugesetzt und aus Mol Benzol umkristallisiert. Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 151-153 o.
Nach Trocknen während 24h im Vakuum bei 1100 schmilzt die Base ebenfalls bei 151-153 .
Beispiel 17 : Zu einer Lösung von 10 g Kupfersulfat in 50 ml Wasser (90 C) setzt man eine Lösung von 5 g Kaliumthiocyanat in 20 ml Wasser zu. Das ausgeschiedene Kupferthiocyanat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 100 ml Wasser, enthaltend 25 g Kaliumthiocyanat, suspendiert. 12, 6 g 6-Amino-3, 4- dimethoxy-phenyl-phenyläthylketon werden in 300 ml 1 n-Salzsäure suspendiert. Die Suspension wird auf einem Dampfbad 15 min erhitzt. Nach Kühlen setzt man tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis +50 eine Lösung von 3, 5 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser zu.
Nach vollständigem Zusatz wird die Suspension 1 h in einem Kühlbad gerührt und liefert 4, 5-Dimethoxy-2- (3-phenyl-propionyl)-benzol diazoniumchlorid. Diese Suspension wird sorgfältig zu der Kupferthiocyanatsuspension zugesetzt, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung bei 70-75'haalt. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 20 min gerührt und erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 500 getrocknet. Das getrocknete Produkt wird wiederholt mit Acetonitril extrahiert. Die vereinigten Extrakte scheiden nach Kühlen Kristalle von 3, 4-Dimethoxy-6-thiocyanato- phenyl-phenyläthylketon ab.
Nach Umkristallisieren aus Acetonitril/Wasser schmilzt das Produkt bei 145-146 o. Das erhaltene Produkt wird sodann entsprechend den vorhergehenden Beispielen in das entsprechende Benzothiazepinderivat übergeführt.
Beispiel 18 : Zu einer Lösung von 16 g Kupfersulfat in 65 ml Wasser (90 ) setzt man eine Lösung von 14, 5 g Kaliumthiocyanat in 35 ml Wasser zu. Es scheidet sich Kupferthiocyanat ab. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 65 ml Wasser, enthaltend 25 g Kaliumthiocyanat, suspendiert.
Zu der gerührten Suspension setzt man tropfenweise eine 4-Brom-2- (2-picolinoyl) -benzol-diazoniumlösung zu, die man durch Lösen von 14 g 6-Amino-3-bromphenyl-2-pyridylketon in 130 ml verdünnter Salzsäure (1 : 8), Kühlen der gebildeten Lösung, tropfenweisen Zusatz dieser Lösung zu einer Lösung von 4 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser bei einer Temperatur zwischen 0 und +5"und anschliessendem Rühren während 1 h in einem Kühlbad erhält. Während des Zusatzes der Diazoniumchloridlösung zur gerührten Suspension hält man die Temperatur der Reaktionsmischung bei zu Nach vollständigem Zusatz setzt man 8 g Natriumb : carbonat zu und kühlt die Reaktionsmischung. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 500 C getrocknet.
Das getrocknete Produkt wird wiederholt mit heissem Äthanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte liefern nach Kühlen Kristalle von 3-Brom-6-thiocyanst-phenyl-2-pyridylketon. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Ver- bindung bei 159-161. a) Zu einer Suspension von 6, 3 g 3-Brom-6-thiocyanat-phenyl-2-pyridylketon und 3, 5 g Natriumhydrosulfit in 60 ml Äthanol setzt man 15 ml 40% ige Natronlauge zu. Die erhaltene Mischung wird unter
Stickstoff 30 min zum Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit einer Lösung von 4, 4 g 2-Bromäthylamin-hydrobromid in 10 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird sodann 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 1 h auf einem Dampfbad erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Tierkohle behandelt, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird mit einer kleinen
Menge Äthanol versetzt. Die gebildeten Kristalle von 7-Brom-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-1,4-benzothi- azepin-hydrochlorid werden abfiltriert. Die Mutterlaugen liefern nach Stehen während 24 h Kristalle der selben Verbindung. Die Kristalle werden vereinigt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert, worauf sie bei
205--210 (Zers.) schmelzen. b) Zu einer Suspension von 2, 1 g 3-Brom-6-thiocyanat-phenyl-2-pyridylketoll und 1, 1 g Natrium-
EMI14.1
Stickstoff 30 min erhitzt.
Zur gekühlten Mischung setzt man eine Lösung von 1, 5 g 2-Bromäthylamin- hydrobromid in 3 ml Wasser zu. Nach Stehen während 1 h bei Raumtemperatur versetzt man mit 75 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Tierkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt. Zusatz einer kleinen Menge Äthanol induziert Kristallisation. Die gebildeten Kristalle von 7-Brom-2, 3-dihydro- 5- (2-pyridyl) -1, 4-benzothiazepin werden durch Filtration isoliert. Aus den Mutterlaugen wird zusätzliches Reaktionsprodukt in kristallisierter Form erhalten. Die Kristalle werden vereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert, worauf sie bei 166--168 schmelzen.