DE3040950A1

DE3040950A1 - Pyridothienotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antiallergiemittel

Info

Publication number: DE3040950A1
Application number: DE19803040950
Authority: DE
Inventors: Jeffrey D. Durham N.C. Wilson; Raymond D. Tarrytown N.Y. Youssefyeh
Original assignee: USV Pharmaceutical Corp
Current assignee: USV Pharmaceutical Corp
Priority date: 1979-10-31
Filing date: 1980-10-30
Publication date: 1981-05-14
Also published as: AU533807B2; ES8200106A1; GB2061944B; FR2468370A1; ZA806663B; IT8025673A0; SE8007647L; JPS5679692A; AU6387180A; CH646702A5; NO803247L; FR2468370B1; ES496787A0; IT1209366B; FI803403L; NO154920C; US4239887A; NO154920B; DK460780A; NZ195396A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Pyridothienotriazine, insbesondere neue Pyridothienotriazine der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel (A) und Pyridothienotriazinone der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel (B), die eine wertvolle antiallergische Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Anticllergiemittel·

4-Hydroxy-pyrido[3",2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2*3-triazin wird zusammen mit den entsprechenden Pyrazinothieno- und Bsnzothienoverbindungen von A.W. Schneller und F.U. Clough in "Heterocycles", 3_, 135 (1975), beschrieben. Derivate des 4-Hydroxy-benzothienotriazins werden von .,\R. Beck und Y.A. Yahner in "J. Org. Chem.", 41_, 1733 (1976), beschrieben.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß bestimmte neue Pyridothieno» triazine und Pyridothienotriazinone eine signifikante orale antiallergische Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen, während das bekannte 4-Hydroxy-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin im wesentlichen inaktiv ist, wenn sie unter Anwendung von Standardtests, wie sie zur Bestimmung dieser Aktivität angewendet werden,, auf ihre antiallergische Aktivität hin untersucht werden.

erfindungsgemäßen neuen Pyridothienotriazine und Pyridothienor";-ic!"; sind in den Pyridin- und/oder Triozin-Ringen durch die -c"H'-2d^ri?."ben Substituenten, wie 2_eB_o Alkyl, Alkoxy,, Alkiny-loxy, n'·'!"·;.'/;, Hydroxy,, I¹UIrOj Halog3n_? Crjrbocyj Carbclkoxy. Cyano_t Tri z'>-A.\yl, AlkcxysTiOxy, Äralkyl, Äralkyloxyt3lki>.-*y_p Arfälkyloxy,, -. -^:-!-; --.Ino, ikl'zvlani^o, AlNrjcv-lanji^c, Al^epvL A.'<inyl, Aryl,

⁽\ ■· 0 010/0809

^ßAD

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Alkaryl und Alkanoyloxy, substituiert. Die Anzahl der Substituenten an dem Pyridinring kann innerhalb des Bereiches von 1 bis 3 liegen, in der Regel sind in den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen jedoch nicht mehr als zwei Substituenten vorhanden. An dem Pyridinring sollte sich mindestens ein Substituent befinden.

Die erfindungsgemößen neuen Verbindungen können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

worin bedeuten:

R und R. jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Cyano, Hydroxy, Acyloxy, Amino, Alkylamino, Alkanoylamino, Carbalkoxyamino, Carboxy, Carbalkoxy oder Trihalogenalkyl,

y eine ganze Zahl von "I bis 3 und

R^ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl, Aralkyl oder Carbalkoxy,

mit der Maßgabe, daß R nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R₁ fUr Hydroxy steht.

Die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in jedem dieser Kohlenwasserstoff substituenten kann bis zu etwa 10 betragen.

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Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen die Kohlenwasserstoffreste R₇ R. und R„ bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wenn sie aliphatisch sind, und bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten, wenn sie aromatisch sind, wie z.B. Phenyl und Naphthyl. Die Aryl-, Aralkyl- und Alkaryl-Reste umfassen auch die bekannten heterocyclischen Ringe, wie Furan, Thiophen, Thiazol, Pyridin, Pyrimidin, Piperidin, Oxazole und dgl., sowie die benzohsterocyclisehen Ringe, wie Benzothiophsn und Benzofuran.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise aus 2-Mercapto-3-cyanopyridin nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden:

CN
SH

ClCH₂CONH₂

IV

II

NH,

NaNO₂;H SO

NaNO_o/HCl

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Bei Durchführung der Reaktion erhält man Verbindungen der Formel (ill), die in Form einer Mischung dar Keto- und Enol-Formen vorliegen.

Die erfindungsgemößsn neuen, therapeutisch wirksamen Verbindungen werden hergestellt durch Diazotieren einer Verbindung der Formel (II) unter Bildung eines Pyridothienotriazinons der Formel (ill) oder durc; Diazotieren einer Verbindung der Formal (IV) unter Bildung eines Pyridothienotriazins der Formel (V).

Die Ausgangsverbindungen der Formeln (II) und (IV) können jeweils nrch an sich bekannten Verfahren mis 2-M3rcapt.o-3-cyanopyridinen der ■"ormel (i) durch Umsetzung mit Chloracetonitril (zur Herstellung der ^uletzt genannten Verbindung) bzw« mit Chloracetamid (zur Herstellung -■r zuerst genannten Verbindung) hergestellt werden.

-.Is Diazotierungsreaktionen werden durchgeführt nrtsr Anwendung der oekannten Umsetzung eines Nitritsolzes mit einer Hinera!säure, wie ^:i.D. eines Alkalimetallnitrits, wie Hotriumnitrit, mit Mi n era !säuren, i -/ Chlorwasser stoff säure und Schwefelsäure. Die Umsetzung wird in •■Π3ΐη geeigneten Lösungsmittel, z.B.. in Alkanolen, Alkansäuren und 'al., vorzugsweise in Äthanol oder Essigsäure,, durchgafuhrt. Das Lösungsmittel ist nicht kritisch, vorzugsweise ist es jedoch mit Wasser rischbar, insbesondere da es zweckmäßig und deshalb bevorzugt ist, -ias Nitritsalz in Form einer wäßrigen Lösung zuzusetzen. Wie bei den -■--■■- «ten Diazotisrungsreaktionen werden niedrige Temperaturen, bsi-.V3lsweise unterhalb P.aumtemperctur und verzugsweise unterhalb etwa .""" C, angewendet.

-Xie neuen Pyridothienotriazins, in denen der 4-Substituant nicht-Cl

^BAD

bedeutet, können hergestellt werden unter Anwendung von Substitutionsreaktionen, um den Cl-Substituenten durch andere Substituenten zu ersetzen. Diese Reaktionen sind an sich bekannt und dazu gehören die Aminierung zur Einführung von Aminogruppen, die Substitution durch -SH, beispielsweise durch Unisetzung mit Thioharnstoff, und die nachfolgende Alkylierung ergibt die entsprechenden Thioäther.

Der 4-Cl-Substituent kann entfernt werden durch Umsetzung mit Hydrazin zur Einführung einer Hydrazinogruppe, die dann durch Umsetzung mit Quecksilber(ll)oxid entfernt werden kann untsr Bildung der entsprechenden, in der 4-Position unsubstituierten Verbindungen, d.h. der Verbindungen, in denen R- = H.

Die Alkylierung kann durchgeführt werden zur Einführung von Alkylgruppen in die 3-Position unter Anwendung von Standardverfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit Alkyl)odiden, wie Methyl- und Äthyl}odid.

Durch Anwendung der vorstehend beschriebenen Reaktionen können die verschiedensten Pyridothienotriazine, wie in der nachfolgenden Tabelle angegeben, hergestellt werden:

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Tabelle

vi R,

OEt

Et

7,9-dxMe	NH₂	COCH₃
7-OMe		^C6^H5^CH2 ^;
7-CN		-CH₂-CH = CH₂
7-CO₂Me
7-CF₃	NHNH₂
7,9-diOMe	OCH₂CH₂OEt
7-C₆H₅CH₂	K
7-Me₂N	Cl	COOEt
7-NO₂
7-NH₂	Cl
7-C₃K₇	Cl
7-CH -9-NO₂	Cl
7-C₆H₅CH₂	H
7-Bu	II
7-CF₃	H
7-CH₃	H
7-SCH₃	H
Et = Äthyl

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Die erfindungsgemäßen neuen heterocyclischen Ester sind als solche therapeutisch wertvoll oder sie können aufgrund ihrer basischen Natur in Form von Salzen verwendet werden. Diese Verbindungen bilden mit den verschiedensten anorganischen und organischen Säuren, insbesondere therapeutisch verträglichen Säuren, Salze. Die Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren eignen sich natürlich für die Herstellung von Präparaten bzw. Zubereitungen, wenn Wasserlöslichkeit erwünscht ist. Die Salze mit therapeutisch nicht vertraglichen Säuren eignen sich für die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen neuen Ester. Die vorliegende Erfindung umfaßt daher alle Säuresalze der erfindungsgemäßen neuen Ester.

Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Therapie besonders wertvoll. Dazu gehören Salze von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, sowie Salze von organischen Säuren, wie Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Glycolsäure, Glukonsäure, Bernsteinsäure, Arylsulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, und dgl.

Die pharmazeutisch nicht verträglichen Säureadditionssalze sind zwar nicht in der Therapie verwendbar, sie eignen sich jedoch für die Isolierung und Reinigung der neuen Substanzen. Außerdem eignen sie sich für die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze. Zu den gebräuchlicheren Salzen dieser Gruppe gehören diejenigen, die mit Fluorwasserstoffsäure und Perchlorsäure gebildet werden. Fluorwasserstof säuresalze sind besonders wertvoll für die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze, wie z.B. der Hydrochloride, durch Auflösung in Chlorwasserstoffsäure und Kristallisation des gebildeten Hydrochloridsalzes. Die Perchlorsäuresalze eignen sich für die Reinigung und

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Kristallisation der neuen Produkte.

Als therapeutische Mittel stellen die erfindungsgemäßen neuen heterocyclischen Ester besonders wertvolle Antiallergiemittel dar, deren Wirkung auf der Inhibierung der Ambozeptor-Freisetzung beruht. Diese Ester sind oral aktiv bei dem passiven Cutan-Anaphylaxie (PCA)-Test und/oder sie inhibieren (hemmen bzw. verhindern) die Histaminfreisetzung aus passiv sensibilisierten Rattenmastzellen.

Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel, können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht werden, wobei der Mengenanteil derselben abhängt von der Löslichkeit und chemischen Natur der Verbindung, von dsm gewählten Verabreichungsweg und von der üblichen pharmazeutischen Praxis. Sie können beispielsweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die Hilfsstoffe, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Typen von Ton und dgl., enthalten. Sie können auch oral in Form von Lösungen verabreicht werden, die färbende Agentien und Geschmacksstoffe (Aromastoffe) enthalten, oder sie können parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös oder subkutan, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung verwendet werden, die andere gelöste Stoffe, wie ■ z.B. genügend Kochsalz oder Glukose, enthält, um die Lösung isotonisch zu machen.

Die am besten geeignete Dosierung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel wird vom Arzt festgelegt und sie variiert in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und der jeweils gewählten Verbindung und außerdem variiert sie in Abhängigkeit von dem jeweils behandelten Patienten. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Behandlung mit kleinen Dosen zu beginnen, die wesentlich niedriger sind als die optimale Dosis

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der Verbindung, und die Dosierung in kleinen Stufen zu erhöhen, bis der optimale Effekt unter den gegebenen Umständen erreicht wird. Es wurde allgemein festgestellt, daß dann, wenn das Mittel bzw. Präparat oral verabreicht wird, größere Mengen des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) erforderlich sind zur Erzielung des gleichen Effektes wie bei parenteraler Verabreichung einer geringeren Menge.

Die erfindungsgemäSen Verbindungen sind in gleicher Weise wirksam wie andere Antiallergiemittel und ihre Dosierung liegt in der gleichen Größenordnung wie diejenige, die allgemein b,ei diesen anderen therapeutischen Mitteln angewendet wird. Die therapeutische Dosis beträgt im allgemeinen 10 bis 750 mg pro Tag und mehr, wobei diese Dosis in mehrerer verschiedenen Einheitsdosen verabreicht werden kann. Besonders vorteilhaft sind Tabletten, die 10 bis 250 mg Wirkstoff (aktives Agens) enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

3-Amino-2-cyano-6-methylthieno[2,3-b]pyridin

Zu einer Lösung von 7,5 g (0,05 Mol) 2-Mercapto-3-cyano-6-methylpyridin in 200 mi MeOH wurden 5,4 g (0,1 M) Natriummethylat zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis eine vollständige Auflösung erzielt

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worden war. Dann wurden 8,0 g (0,1 M) Chloracetonitril in 20 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und filtriert. Das Rohprodukt wurde in Methanol kristallisiert, F. 241 bis 242°C (in der US-PS 2 241 717 ist ein F. von 241 bis 243 C angegeben).

Auf die gleiche Waise wurden die nachfolgend angegebenen 2-substituierten Derivate von 3-Amino-6-methylthieno[2,3-b]pyridin hergestellt:

CONH₂	F.	237-238°C.
co₂Ät	196-198°C.
COCH	176-177°C.
COCgH₅	193-196°C.

In entsprechender Weise erhielt man bei Verwendung von 2-Mercapto-3-cyano-pyridinen mit den folgenden Substituenten

6-Methoxy

6-Cyanο

6-Tri flu ormet hyl

o-Benzyl

6-Nitro

jeweils die entsprechenden 2-Cyano-3-amino-6-substituierten-thieno-[2,3-b]pyridine.

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Beispiel 2

4-Hydroxy-7-methylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3- ! triazin

■Ν-

Zu einer kalten Lösung von 2,7 g (0,04 M) Natriumnitrat in 65 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde langsam eine Suspension von 8 g (0,039 M) 3-Amino~2-carboxamido-6-methylthieno[2,3-b]pyridin in 250 ml Essigsäure zugegeben. Das Rühren wurde eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Dann wurde filtriert und das Filtrat wurde auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wurde filtriert, in 5 /Sigem Natriumhydroxid gelöst, mit Aktivkohle behandelt und mit HOAC angesäuert, wobei man 4-Hydroxy-7-methyl-pyrido-C3^f,2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2-triazin, F. 215 bis 21.6°C, erhielt.

Auf die gleiche Weise erhielt man durch Diazotieren der nachfolgend angegebenen o-substituierten-S-Amino-^-carboxamido-o-substituiertenthieno[2,3-b]pyridine jeweils die entsprechenden 7-substituierten-4-Hydroxy-pyridoC3^I,2^>:4,53thieno[3,2-d]-1,2,3-triazine:

6-Methoxy

o-Cyano

6-Trifluormethyl

6-Benzyl

6-Nitro

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Beispiel 3

4-Hydroxy-7,9-dimethylpyrido [3',2':4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus geeigneten Reaktanten hergestellt, F. 215 bis 216 C.

Beispiel 4

4-Hydroxy-7-phenylpyrido[3',2':4,5]thieno [3,2-d]-1,2,3-1 triazin i

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren geeigneten Reaktanten hergestallt, F. -^ 280 C.

Beispiel 5

4-Chloro-7-methylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin \

Cl

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Zu einer kalten Lösung von 4,2 g (0,022 Ii) 3-Amino-2-cyano-6-methylthieno[2_r3-b]pyridin in 30 ml konzentrierter HCl und 30 ml HOAC wurde eine Lösung von 1,9 g (0,028 M) NaNO₂ in 20 ml H₃O zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Eisbad weggenommen und es wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann auf Eiswasser gegossen und filtriert. Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, F. 188 bis 189°C.

Auf die gleiche Weise erhielt man durch Diazotieren der nachfolgend angegebenen o-substituierten^-Amino^-cyano-o-substituierten-thieno-C2,3-b]pyridine jeweils die entsprechenden Z-substituierten^-Chlorpyrido[3',2¹:4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazine:

6-Methoxy

6-Cyano

6-Trifluormethyl

6-Benzyl

6-Nitro

Beispiel 6

4-Methylamino-7-methyIpyrido[3/,2':4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-_: triazin ,

NHCH-

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Zu einer Lösung von 5 g (0,02 M) 4-Chlor-7-methylpyrido[3·,2*:4,53-thieno[3,2-d]-l,2,3-triözin in 500 ml Äthanol wurde bei 70°C Methylengas 1 Stunde lang einperlen gelassen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zur Trockne eingedampft, mit Wasser verdünnt und filtriert. Nach der Kristallisation des Rohprodukts in Essigsäure/-Äther erhielt man das reine Produkt, F. 256 bis 260 C.

Auf die gleiche Weise wurden unter Verwendung eines geeigneten Amins oder Alkohols die nachfolgend angegebenen 4-substituierten Derivate von 7-Methylpyrido[3^l,2':4,5]thieno[3,2-d3-l;2,3-triazin hergestellt:

NHNH, NHMKCO₂Me

NHN = C

.CIL

CH.

O At OMe OCH₉CH₀OAt

F. .	300⁰C.
F.	218 (Zers.)
F.	210-211°C. I
F.	234-236°C.
F.	171-173⁰C.
F.	190-191⁰C.
F.	125-126°C.

Beispiel 7

4-Mercapto-7-methylpyrido [3¹,2-' : 4,5] thieno triazin

-U]-1,2,3-

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Eine Mischung von 7 g (0,03 M) 4-.Chlor-7-methy.Ipyrido[3ⁱ,2*:4,5]-thieno[3,2-d3-I,2,3-triazin und 7 g (0,09 M) Thioharnstoff in 350 ml Äthanol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie abgekühlt und filtriert. Das Rohprodukt wurde in 5 /Sigem NaOH gelöst und mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach dem Ansäuern mit HOAC und dem anschließenden Filtrieren erhielt man einen gelben Feststoff, F. 205 bis 208°C.

Beispiel 8

4-Methylthio-7-methylpyrido [3 '.,2 ' : 4,5 ] thieno [3 ,2-d] -1,2,3-triazin ._

SCH.

Zu einer. Lösung von 5 g (0,02 M) des Thiols in 400 ml 5 /Sigem NaOH wurden 5 ml Methyl]odid zugsgeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Der dabei entstehende feste Niederschlag wurde gesammelt und in Äthanol kristallisiert, F. 197 bis 198°C.

Beispiel 9

3,7-Dimethylpyrido [3 ' ,2 ' : 4,51 thieno [3,2-d] -1,2,3-triazin,,-4-on '■

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Zu einer Mischung von 6 g (0,028 M) 4-Hydroxy-7-methylpyrido[3',2': 4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin und 12 g K₂CO₃ in 150 ml DMF wurden bei 75°C 6 ml Methyl]odid zugegeben und das Rühren wurde 3 Stunden lang bei dieser Temperatur fortgesetzt. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und das ausgefallene Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt. Nach der Kristallisation in Chloroform hatte das Produkt einen F. von 169 bis 171 C.

Beispiel 10

3-Äthyl-7-methylpyrido[3^? ,2' : 4·,5] thieno [3,2-d]-1,2 ,3-triazin· 4-on

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 erhielt man unter Verwendung von Äthyljodid diese Verbindung, F. 165 bis 167°C.

BeisDxel Π

7-Methylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin

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Eine Mischung von 8,3 g (0,036' M) 4-Hydrazino-7-methylpyrido[3¹,2* :4,5]· thieno[3,2-d]-1,2,3~triazin und 8,5 g (0,039 M) Quecksilber(II)oxid in 500 ml Wasser wurde 24 Stunden lang bei 50 C gerührt. Dann wurde sie filtriert. Das Rohprodukt wurde mit 600 ml Dichlormethan extrahiert, mit Aktivkohle behandelt und auf 200 ml eingeengt. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Dichlormsthan/Ather erhielt man das Produkt, F. 248 bis 250°C.

Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 11 angegeben ergaben 3-Amino-2-cyano-4,6-din)ethylthieno[2,3-b3pyridin und 3-Amino-2-cyano-6-phenylthieno[2,3-b]pyridin 7,9-Dimethylpyrido[3',2':4,53thieno-[3,2-d]-1,2,3-triazin bzw. 7-PhenylpyridoL3\2· :4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin.

Auf die in den Beispielen 6 und 11 beschriebene Weise wurden die nachfolgend angegebenen 7-substituierten-4-Chlorpyrido[3',2':4,5]thieno-[3,2-d]-1,2-triazine mit Hydrazin und danach mit Quecksilber(ll)oxid umgesetzt, wobei man die nachfolgend angegebenen 7-substituierten-

erhielt:

7-Methoxy

7-Cyano

7-Trifluormethyl

7-Benzyl

7-Nitro

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine starke Aktivität in Bezug auf die Inhibierung (Verhinderung oder Hemmung) der Bildung einer Pustel auf, wenn sie dem passiven Cutan-Anaphylaxie-Test bei Ratten unterworfen werden,, wie er von I. Mota in "Life Sciences'^;

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7j 465 (1963), und von Z. Ovary et al. in "Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine", 8l_, 584 (1952), beschrieben wird.

In der nachfolgenden Aufstellung sind die Aktivitäten der wirksamsten erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben. Die Aktivitäten sind in Form der ED__-Werte angegeben, bei denen es sich um die Dosen handelt, die zur Erzielung einer Abnahme der Pustelgröße um 50 % erforderlich sind.

^(E)y	^Rl	ED₅₀, mg/kg, p.o.!
7-CH₃	OH	6.ρ i
7,9-diCH₃	OH	5.6
7-CH₃	H	1.0
7-P henyl	OH	0.74

Im Gegensatz zu den obigen Angaben führt die bekannte Verbindung, in der (R) Wasserstoff und R, OH bedeuten, nur zu einer 31 /iigen Inhibierung der Pustelgröße, wenn sie bei 25 mg/kg, p.o. getestet wird.

Diese Eigenschaft der Inhibierung (Verhinderung bzw. Hemmung) der Bildung einer Pustel macht die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvoll für die Behandlung von Asthma und anderen allergischen Reaktionen.

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

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Claims

USV PHARMACEUTICAL CORPORATION 1 Scarsdale Road Tu.ckah.oe, ITew York USA Pyridothienotriazine, Verfahren zj ihrer Herstellung und sie enthaltende Antiallergiemittel Patentansprüche

1. Pyridothienotriazine (Α) und Pyridothienotriazinone (B),

gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

(A)

worin bedeuten:

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BAD ORIGINAL

y eine ganze Zahl von 1 bis 3 und

R„ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl, Aralkyl oder Carbalkoxy,

mit der Maßgabe, daß R nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R.. für Hydroxy steht.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (B) R und R_ jeweils niederes Alkyl bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (ß) R niederes Alkyl und R« Aralkyl bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (A) R Aryl und R, Hydroxy bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (A) R Alkyl und R₁ Hydroxy bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, OaB in der Formel (A) R Aryl und R, Wasserstoff bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (a) R Alkyl und R. Wasserstoff bedeuten.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (A) R niederes Alkyl und R, Chlor bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (A) R niederes Alkyl und R " Alkoxy bedeuten.

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10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (A) R niederes Alkyl und R. Amino bedeuten.

Π. Verbindung"nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (A) R niederes Alkyl und R₁ Mercapto bedeuten.

12. 7-MethylpyridoC3',2·:4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin.

13. 4-Hydroxy-7,9-dimethyl[3\2':4_/5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin.

14. 4-Hydroxy-7-phenylpyrido[3^I,2':4,5]thieno[3, 2-d]-l,2,3-triazin.

15. 4-Chlor-7-methylpyrido[3·, 2' :A,Sltlnienoli,2-άΊ-Λ,2,3-triazin.

16. ^
triazin.

17. ^Mercapto^-methylCS'^'^^jthienoES^-dl-i, 2,3-triazin.

18.

19. 3,7-DisnethylpyridoC3^I,2¹:4_f5]thienoC3_/2-d]-1_/2,3-triazin-4(3H)-. cn.

20. 4-Hydroxy-7-methylpyrido[3',2^I:4,5]thieno[3,2-d]-1,2_/3-triazin.

21. 4-Hydrazino-7-methylpyrido[3^l,2':4_/5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin_<

22. Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, der Verbindungen nach mindestens einem der

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Ansprüche 1 bis 21.

23. Verfahren zur Herstellung der Pyridothienotriazine (Α) und Pyridothienotriazinone (ß) nach mindestens einem der Ansprüche 1

bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen

Formel

NJi,, NH,

oder

diazotiert wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Cm)

(V)

und daß gewünschtenfalls in der Verbindung der Formel (V) der Cl-Substituent auf an sich bekannte Weise durch eine andere Gruppe, wie sie für R₁ angegeben ist, ersetzt wird bzw. gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (ill) unter Anwendung eines bekannten Alkylierung sverf ahrens in die entsprechende 3-Alkyl-Verbindung überführt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 2 hergestellt wird.

25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 3 hergestellt wird.

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26. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, oaß die Verbindung nach Anspruch 4 hergestellt wird.

27. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 5 hergestellt wird.

28. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 6 hergesteJ"Λ wird.

29. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 7 hergestellt wird.

30. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 8 hergestellt wird.

31. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 9 hergestellt wird.

32. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 10 hergestellt wird.

33. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 11 hergestellt wird.

34. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 12 hergestellt wird.

35. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 13 hergestellt wird.

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3Q40950

36. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 14 hergestellt wird.

37. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet daß die Verbindung nach Anspruch 15 hergestellt wird.

38. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 16 hergestellt wird.

39. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 17 hergestellt wird.

40. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 18 hergestellt wird.

41. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 19 hergestellt wird»

42. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 20 hergestellt wird.

43. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 21 hergestellt wird.

44. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 23 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen in ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz, überfuhrt werden.

45. Antiallergiemittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff

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(aktiven Bestandteil) mindestens ein Pyridothienotriazin und/oder Pyridothienotriazinon nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch vertraglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel,enthält.

46. Verfahren zur Herstellung einex- Verbindung der allgemeinen Formel

(πι) (ν)

Cl !

oder

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (II)

ΗΞοΓίΓ^²

diazotiert wird und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel (V) in eine solche überführt wird, worin der Cl-Substituent durch eine andere Gruppe, wie sie für R₁ angegeben ist, ersetzt wird unter Anwendung bekannter Verfahren und aaß gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (ill) unter Anwendung bekannter Alkylierungsverfahren in die entsprechende 3-Alkyl-Verbindung überführt wird.

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BAD ORIGIisJAL