NL8005966A - Nieuwe pyridothienotriazinen. - Google Patents
Nieuwe pyridothienotriazinen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8005966A NL8005966A NL8005966A NL8005966A NL8005966A NL 8005966 A NL8005966 A NL 8005966A NL 8005966 A NL8005966 A NL 8005966A NL 8005966 A NL8005966 A NL 8005966A NL 8005966 A NL8005966 A NL 8005966A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- product
- formula
- compound
- triazine
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Description
£ , * VO 1176
Betr.: Uieuwe pyridothienotriazinen.
De uitvinding "betreft nieuwe anti-allergische middelen en meer in het bijzonder bepaalde nieuwe pyridothienotriazinen met een goede anti-allergische activiteit.
U-hydr axy-pyrido/3',2':^,57ΐ1ιίβηο/Τ,2-^7-1,2,3-trLazine, tezamen 5 met overeenkomstige pyrazinothieno en benzothienoverbindingen is beschreven door A.W. Schneller en F.ü. Clough, Heterocycles 3., 135 (19T5).
Derivaten van k-hydroxybenzothienotriazine zijn weergegeven door J.R.
Beek en Y.A. Yahner, 'in de J. Org. Chem. kl, 1733 (1976).
Er werd nu verrassenderwijze gevonden, dat bepaalde nieuwe pyrido-10 thienotriazinen en pyridothienotriazinonen bij orale toediening een goede anti-allergische activiteit ontplooien, terwijl het bekende k-hydroxy-. pyrido/31,21:k,57thieno/^,2-^7-1,2,3-triazine nagenoeg inactief is, bij een onderzoek op zijn anti-allergische activiteit onder toepassing van standaardproeven die voor het bepalen van een dergelijke activiteit 15 worden gebruikt.
De onderhavige pyridothienotriazinen en pyridothienotriazinonen zijn gesubstitueerd in de pyridine- en/of triazineringen met een reeks mogelijke substituenten, zoals alkyl, alkoxy, alkynyloxy, alkenyloxy, hydroxy, nitro, halogeen,carboxy, carbalkoxy, cyaan, trifluormethyl, 20 alkoxy alkoxy, aralkyl, aralkyloxyalkoxy, aralkyloxy, hydrazino, amino, alkylamino, alkanoylamino, alkenyl, alkynyl, aryl, alkaryl of alkanoyl-cxy. Het aantal substituenten aan de pyridinering kan variëren van 1 tot 3, maar gewoonlijk zijn niet meer dan twee substituenten in de onderhavige nieuwe verbindingen aanwezig. Er moet tenminste een substituent 25 aan de pyridinering aanwezig zijn.
De onderhavige verbindingen kunnen worden weergegeven door de foimules 1 en 2 van het formuleblad, waarin R en elk waterstof, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, ar alkyl, halogeen, alkoxy, alkenyloxy, alkynyl-oxy, cyaan, hydroxy, acyloxy, amino, alkylamino, alkanoylamino, carbal-30 koxyamino, carboxyl, carbalkoxy of trihalogeenalkyl, y een cijfer van 1 tot 3 en Eg alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, aralkyl of carbalkoxy voorstellen, met dien verstande, dat R verschilt van waterstof, indien R^ hydroxyl is. Het totaal aantal koolstofatomen in elke kool-waterstofsubstituent kan oplopen tot ca. 10.
35 De voorkeursverbindingen zijn die, waarin de koolwaterstofgroepen -2- veergegeven door R, R^ en R2 ten hoogste 7 koolstof atomen tellen, vanneer zg alifatisch zijn en ten hoogste 10 koolstofatcmenyvanneer zij aromatisch zijn, b.v. fenyl of naftyl. De aryl, aralkyl en alkarylgroepen kunnen tevens heterorrngen omvatten, zoals furan, thiofeen, thiazool, pyridine, 5 pyrimidine, piperidine, oxazolen e.d., alsmede henzo-heteroringen, zoals henzothiofeen en henzofuran.
De nieuve onderhavige verbindingen kunnen vorden bereid volgens op zichzelf bekende vijzen en vel uit 2-mercapto-3-cyanopyridine onder toepassing van het reactieschema A van het formuleblad. Volgens dit 10 schema verkrijgt men verbindingen met de formule 5, velke bestaan in de vorm van een mengsel van de keto- en enolvomen.
De nieuve therapeutische verbindingen vorden bereid door diazo-teren van een verbinding met de formule k, vaardoor de pyridothieno-triazinonen met de formule 5 vorden verkregen, of door diazoteren van 15 een verbinding met de formule 6 tot pyridothienotriazinen met de formule 7· De uitgangsverbindingen met de formules U en 6 kunnen vorden verkregen door een op zichzelf bekende reactie van 2-mercapto-3-cyano-pyridinen met de formule 3 en chlooracetonitrile, vaardoor die met de formule 6 en met chlooracetamide vaardoor die met de formule U vorden 20 verkregen.
De diazoteringsreacties vehbpen op een op zichzelf bekende vijze door omzetting met een nitriet en een anorganisch zuur, b.v. natrium-nitriet gecombineerd met zoutzuur of zvavelzuur. Deze reactie vordt uitgevoerd in een passend oplosmiddel, b.v. alkanolen, alkaanzuren e.d., 25 liefst ethanol of azijnzuur. Het oplosmiddel is niet critisch, maar bij voorkeur met vat er mengbaar, speciaal omdat het gemakkelijk en daarom gunstig is het nitriet in de vorm van een vaterige oplossing toe te voegen. Zoals bij het merendeel van de diazoteringsreacties vorden liefst lage temperaturen, b.v. beneden_kamertemperatuur en liefst 30 beneden 10°C gebruikt.
De nieuve pyridothienotriazinen, vaarin de U-substituent verschilt van chloor, kunnen vorden bereid door een vervanging van de chloorsubstituent door andere substituenten.Ook dit soort reacties zijn reeds lang bekend en omvatten b.v. een aminering voor het invoeren van 35 aminogroepen, een vervanging door SH b.v. door een reactie met thiourea 80 059 6 6 X < -3- en een daaropvolgende alky lering waardoor b.v. de corresponderende thio-ethers worden gevormd.
Dé Ji-chloorsubstituent kan worden verwijderd door een reactie met hydrazine, waardoor een hydrazinegroep wordt ingevoerd, welke kan worden 5 verwijderd door een. reactie met mercurioxyde, waardoor een verbinding ontstaat, waarin is H.
Door alkyleren kunnen alkylgroepen b.v. op de 3-plaats worden ingevoerd; ook dit kan volgens standaardreacties plaatsvinden, b.v. met alky Ijodiden, zoals methyl- en ethyljodide.
10 Onder toepassing van de weergegeven reacties kunnen een reeks pyri- dothienotriazinen worden bereid zoals de volgende tabel weergeeft.
Verwezen wordt naar de formules 1 en 2.
(R)y R1 R2 15 T-Me OEt -- T-C6H5 -- Et 7-¾¾ OEt -- 7.9- diMe KH2 — 7-QMe --- C0CH3 20 T-CN - c6H5CH2 7-C02Me -CH2-CH=CH2 7-(¾ NHHHg --- 7.9- diOMe OCffgCHgOEt - 7-C6H5CH2 H -- 25 7-Me2ÏT Cl 7-N02 - COQEt 7-33¾ Cl -- 7-03¾ Cl -- 7-CH3-9-ïï02 Cl -- 30 7-¾¾¾ H -- 7-Bu H — 7-CF3 H -- 7-ch3 H -- 7-SCH3 H -- 35 80 059 6 6 -h-
De onderhavige nieuwe heterocyclische esters zijn therapeutisch hruikbaar, als zodanig of in de vorm van hun zouten, welke laatste kunnen worden gevormd met een groot aantal anorganische of organische zuren, met name therapeutisch geschikte zuren. De zouten met geschikte zuren 5 zijn vanzelfsprekend het meest bruikbaar bij hert bereiden van preparaten, waarin in water oplosbaarheid wordt gewenst. De zouten met therapeutisch minder geschikte zuren zijn ook bruikbaar, met name bij het isoleren en zuiveren van de onderhavige esters. Daardoor betreft de uitvinding naast de onderhavige esters alle zuuradditiezouten daarvan.
10 Als gezegd zijn de zouten met farmaceutisch geschikte zuren bijzonder geschikt in de therapie. Deze omvatten zouten van anorganische zuren als zoutzuur, waterstof jodide, waterstofbrcmide, fosforzuur, meta-fosforzuur, salpeterzuur en zwavelzuur, alsmede zouten van organische zuren, zoals wijnsteenzuur, azijnzuur, citroenzuur, appelzuur, benzoe-15 zuur, glycolzuur, gluconzuur., bamsteenzuur, arylsulf en zuren, zoals p-tolueensulfonzuur e.d. De farmaceutisch minder geschikte zuuradditiezouten kunnen als gezegd speciaal worden gebruikt voor isolatie en zui-veringsdoeleinden. Voorts kunnen ze geschikt zijn voor omzetting in farmaceutisch geschikte zouten. Van deze groep kunnen speciaal de water-20 stoffluoride en perchloorzuurzouten worden genoemd. De hydrofluoriden zijn in het bijzonder bruikbaar voor het bereiden van farmaceutisch geschikte zouten, b.v. de hydrochloriden, door oplossing in zoutzuur en uitkristalliseren van het gevormde hydrochloridezout. De perchloor-zuurzouten zijn speciaal bruikbaar voor een zuivering en het uit-25 kristalliseren van de nieuwe produkten.
Als therapeutische middelen zijn de onderhavige heterocyclische esters bijzonder bruikbaar als antiallergische middelen, die speciaal werken via een remming van de mediatorafgifte. Deze esters zijn vooral oraal actief bij een passieve cutane anafylaxie (PCA) screenproef; en/of 30 remmen de histamineafgifte uit passief gesensitiseerde ratte-mast-cellen.
De onderhavige therapeutica kunnen op zichzelf of in combinatie met farmaceutisch geschikte dragers worden toegediend; de hoeveelheid ervan wordt bepaald door de oplosbaarheid en de chemische aard van de verbinding, de gekozen route van toediening en standaard farmaceutische 35 practijk. B.v. kunnen ze oraal worden toegediend in de vorm van tabletten 80 0596 6 -5- i * of capsules met als excipiëntia zetmeel, melksuiker, bepaalde kleisoor-ten enz. Ze kunnen ook oraal worden toegediend in de vorm van oplossingen, die voorts kleurstoffen en smaakgevende middelen kunnen bevatten, of ook kunnen ze parenteraal worden geïnjecteerd, t.w. intra-5 musculair, intraveneus of subcutaaa. Voor parenterale toediening kunnen ze worden gebruikt in de vorm van een steriele oplossing met daarin nog andere opgeloste stoffen, b.v. voldoende zout of glucose om de oplossing isotonisch te maken.
De arts zal de dosering van de onderhavige middelen bepalen, 10 welke dosering het meest geschikt is voor de betreffende patiënt mede rekening houdende met de vorm van toediening en de specifiek gekozen verbinding. Gewoonlijk zal de behandeling aanvangen met lage doseringen, welke duidelijk lager zijn dan de optimale dosis van de verbinding, welke dosering dan langzaam kan worden verhoogd tot een optimaal effect 15 onder de gegeven omstandigheden is bereikt. Gewoonlijk zal worden gevonden dat bij orale toediening van het preparaat grotere hoeveelheden van het actieve middel nodig zijn om hetzelfde effect te verkrijgen als van een geringere hoeveelheid die parenteraal wordt toegediend.
De verbindingen zijn bruikbaar op dezelfde wijze als andere anti-20 allergische middelen en het doseringsniveau ligt in dezelfde orde van grootte als gewoonlijk bij deze en andere therapeutische middelen wordt toegepast. De therapeutische dosering zal gewoonlijk wisselen van 10 tot 750 mg per dag hoewel ook hogere doses kunnen worden toegepast.
Ze kunnen worden toegediend in verscheidene en verschillende doserings-25 eenheden. Tabletten met 10 tot 250 mg actieve stof zijn in het bijzonder bruikbaar gebleken. De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
Voorbeeld I: 3-amino-2-cyaan-6-methylthieno^2,3-h7pyridine met de formule 8.
30 Aan een oplossing van 7,5 g (0,05 mol) 2-mercapto-3-cyaan-6-methyl-
O
pyridine in 2Q0 cnT methanol werd 5Λ S (0,1 mol) natriummethoxyde toegevoegd. Geroerd werd tot alles was opgelost en daarna werd 8,0 g *3 (0,1 M) chlooracetonitrile in 20 cmJ methanol toegevoegd en het mengsel 6 uren gekookt. Ha verwijdering van het oplosmiddel werd het residu 35 met water verdund en gefiltreerd. Het onzuivere produkt werd uit methanol 80 05 9 6 6 -6- herkristalliserd, smpt. 2li-l-2 !+2°C.
Op dezelfde wijze warden de volgende 2-gesubstitueerde derivaten van 3-amino-6^ethylthieno£2,3-b7pyridine bereid.
COHHg snapt. 237-238°C
5 COgEt wmpt. 19Ó-198°C
C0CH3 smpt. 1T6-1TT°C
C0CgH5 smpt. 193-196°C.
Overeenkomstig levert toepassing van 2-mercapto-3-cyaan-pyri-dinen met de volgende substituenten 10 6-methoxy 6-cyaan 6-triflunrmethyl 6-benzyl 6-nitro 15 de overeenkosmtige 2-cyaan-3-amino-6-gesubstitueerde thieno^ ,3-b7 pyridinen.
Voorbeeld II: U-bydroxy-7-methylpyrido/TT ,2' :U,57thieno£3,2-d7-l,2,3,-triazine met de formule 9._ 20 Aan een koude-· oplos sing van 2,7 g (0,0^ M) natriumnitriet in q 65 cm geconcentreerd zwavelzuur werd langzaam een suspensie van 8 g (0,039 M) 3-amino-2-carboxamido-6-methyl-thieno>/2*,3-b7pyridine 3 in 250 cm azijnzuur toegevoegd. Na nog 1 uur roeren werd gefiltreerd en bet filtraat over ijs uit gegoten. Het onzuivere produkt werd afge-25 filtreerd, opgelost in 5$'s natriumhydroxide op lossing, met actieve kool behandeld en met HOAC aangezuurd waarbij U-hydroxy-7-methyl-pyrido/3,2':U^-thieno£3,2-d7l,2,3-triazine met smpt. 215-2l6°C werd verkregen.
Op dezelfde wijze leverde diazoteren van de volgende 6-gesub-30 stitueerde 3-amino-2-carboxamido-é-substituent-thieno/^,,3-^7pyridinen de volgende 7-gesubstitueerde U-hydroxypyrido/3',2' :U,57-thieno/3",2-d7- 1,2,3-triazinen: 6-methoxy 6-cyaan 35 6-trifluormethyl 80 05 9 6 6 • ·» % -τ- 6-benzyl 6-nitro.
Voorbeeld III: U-hydroxy-7,9-dime thy lpyrido/3',2':h,5?thieno/3,2-d7-1,2,3-triazine met 5 de formule 10._
Deze verbinding werd analoog voorbeeld XI bereid; smpt. 215-2l6°C. Voorbeeld IV: bydroxy-T-feny lpyr ido/3' ,2': k ,57thieno£3,2-d7“1 »2,3-triazine met de fonmile 11._______ 10 Deze verbinding werd analoog voorbeeld II bereid; smpt» meer dan 280°C.
Voorbeeld V: ^-chloor-7^ethylpyrido,£3 ’ ,2’: 4,§7tliieno/3,2-d7-l,2,3-triazine met de formule 12.
15 Aan een koude oplossing van kt2 g (0,022 M.) 3-amino-2-cyaan- 6-metbylthieno/2,3-b7pyridine in 30 cm3 geconcentreerd zoutzuur en 30 O "" cm azijnzuur werd een oplossing van 1,9 g (0,028 M) natriumnitriet 3 ...
m 20 cm H^O toegevoegd. Na afloop van de toevoeging werd bet ijsbad verwijderd en nog 2 uren nageroerd. Het mengsel werd vervolgens op ijs-20 water uitgegoten en gefiltreerd. Het onzuivere produkt werd uit methanol herkristalliseerd; smpt. l88-l89°C.
Op dezelfde wijze leverde diazoteren van de volgende 6-gesubstitueerde 3-amino-2-amino-6-substituent-thieno/2,3-b7pyridinen de overeenkomstige T-gesubstitueerde U-chloorpyrido-/3' ,2':^,^ΐΙιΐβηοΛ,δ-25 d^-l,2,3-triazinen.
6-methoxy 6-cyaan 6-trifluormethy1 6-benzyl 30 6-nitro.
Voorbeeld VI: ^-metbylamino-T -methylpyrido£3' ,21 :k ,5/thieno/3,2-d7-l,2,3-triazine met de formule 13._
Aan een oplossing van 5 g (0,02 M) U-chloor-T-metbyl-pyrido 35 £V ,2' :U,57thieno/3,2-d7-l,2,3-triazine in 500 cm3 ethanol van T0°C
80 059 6 6 -8- werd 1 uur methylaminegas via door'blazen toe gevoegd.'.,. Na afkoelen op kamertemperatuur werd het mengsel droogèedampt, met water verdund en gefiltreerd. Kristalliseren van het onzuivere produkt uit azijnzuur/ ether leverde het zuivere produkt met een smeltpunt van 256-260°Ct 5 Op dezelfde vijze werden de volgende ^-gesubstitueerde derivaten
van THnethylpyrido/3',2’:l(-,57thieno/352-d/-l,293-triazine bereid onder toepassing van het passende amine of de passende alcohol NH2 smpt. 300°C
NHNÏÏg smpt. 218 onder anti.
10 NHNHCO^e smpt. 210-211°C
ch3
NEN - smpt. 23^-236°C
CH^
OEt 171-173°C
15 QMe 190-191°C
OCHgCHgOEt 125-126°C
Voorbeeld VII; U-mercapto-7-methylpyrido£3T ,2': 1^57thieno£3,2-d/-l,2,3-triazine met de formule lU.
20 Een mengsel van 7 g (0,03 mol) it-chloor^Hnethylpyrido-^’,2':1)-,5/ thieno/T,2-^7-1,2,3-triazine en 7 g (0,09 M) thioureum in 350 cm3 ethanol werd 2 uren gekookt. Vervolgens ward afgekoeld en gefiltreerd.
Het ruwe produkt werd opgelost in 5%1 s natronloog en behandeld met actieve kool, waarna werd gefiltreerd. Aanzuren met azijnzuur vervolgd 25 door affiltreren leverde een geel vast produkt met een smpt. 20$-208°C. Voorbeeld. VIII: lMnethylthio-7-methylpyrido ƒ§' ,2': Uthieno/3,2-d/-l,2,3-triazine met de formule 15.____
O
Aan een oplossing van 5 g (0,02 M) van het thiol in 1)00 cm 30 5%'s natronloog werden 5 cm3 methyljodide toegevoegd en dit mengsel 2 uren geroerd. Het vaste aldus gevormde neerslag werd verzameld en uit . ethanol herkristalliseerd; smpt. 197-198°C.
Voorbeeld IX: 3,7-dimethylpyrido/J' ,2 ’: b_J7thieno/3,2-dT-1,2,3-triazine-l)-on met 35 de formule 16._ ..._ 80 05 9 6 6 -9-
Aan een mengsel van 6 g (0,028 mol) H-hydrσxy-7-®ethylpyrido/3", ,2': U,5jtbieno/3,2-dj^-l,2, 3-triazine, 12 g K^CO^ in 150 crn^ IMF van 75°C werd 6 cm^ methyl jodide toegevoegd, waarna bij dezelfde temperatuur 3 uren werd geroerd. Het mengsel werd vervolgens met water verdund en 5 het gevormde neerslag afgefiltreerd. Herkristalliseren uit chloroform leverde een smeltpunt op van l69-171°C.
Voorbeeld X; 3-e thyl-7 -methylpyri do £5f ,2': 4,^7thieno^5,2-d7-l»2,3-triazin-k-on met de formule 17.
10 Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld IX maar onder toe passing van ethyljodide werd deze verbinding met een smeltpunt van l65-l67°C verkregen.
Voorbeeld XI: 7-methylpyrido7T’ ,2':^!^thieno^,2-d2-l,2,3-triazine met de formule 15 18_
Een mengsel van 8,3 g (0,36 mol) ^-hydrazino-7-methylpyrido /3’,2*:^,57thieno^,2-d7-l,2,3-triazine en 8,5 g (0,039 mol) mercuri-oxyde in 500 cm^ water werd 2b uren bij 50°C geroerd. Vervolgens werd
O
gefiltreerd en het onzuivere produkt met 600 cm dichloormethaan ge- 3 20 extraheer!, met actieve kool behandeld en tot 200 cm ingedampt. Filtreren en herkristalliseren uit dichloormethaan/ether leverde een produkt met een smeltpunt van 2U8-250°C.
Op dezelfde wijze als beschreven in de voorbeelden V, VI en XI leverden 3-amino-2-cyaan-4,6-dimethylthieno/2,3-bTpyridine en 3-smino-25 2-cyaan-6-fenyIthi eno/2,3-b/pyridine het 7,9-dimethylpyrido-/3',2': ^,5Zthieno,/J,2-47-1,2,3-thiazine en het 7-fenylpyridOj/J’ ,2' :H,£7 thieno/J,2-dJ-l,2,3-triazine.
Op dezelfde wijze als beschreven in de voorbeelden VI en XI werden de volgende 7-gesubstitueerde U-chloorpyrido/3' ,2’:h,52thieno 30 73^2-4/-1,2,3-triazinen met hydrazine omgezet gevolgd door een omzetting met mercurioxyde, waarbij de volgende 7-gesubstitueerde pyrido/3',2': k,£7thieno/5,3-d7-l>2,3-triazinen werden verkregen.
7-methoxy 7-cyaan 35 7-trifluormethyl in ΠϋΟΛ « » -10- T -benzyl 7-nitro.
De onderhavige verbindingen hebben een duidelijke activiteit bij het renmen van de vorming van een schijf bij screen-proeven volgens 5 de passieve ratte-cutaan-anafyiaxieproef als beschreven door I.Mota, Life Sciences, J_» ^5 (1963) en Z. Ovary in Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, 8l, 58^ (1952).
De activiteiten van de actiefste verbindingen volgens de uitvinding zijn weergegeven in de volgende tabel. Deze activiteiten 10 zijn weergegeven als ED^Q-waarden, dit zijn de doses nodig voor een 50%'s verkleining van de schijfgrootte.
(B) B1 ED50, mg/kg, p.o.
7-(¾ OH 6,0 7,9-diCH3 OH 5,6 15 7 -CHj H 1,0 7-fenyl OH 0,7^
In tegenstelling tot het bovenstaande geeft de bekende verbinding, waarin (R) waterstof en R. hydroxyl voorstellen, slechts een 7 31%'s remming van de schijfgrootte bij beproeving in een dosis 20 van 25 mg/kg oraal.
Deze eigenschap de vorming van schijf re acties te remmen, maakt de onderhavige verbindingen bijzonder bruikbaar voor het behandelen van asthma en andere allergische reacties.
80 05 9 6 6
Claims (4)
1. Anti-allergische verbindingen met de formules 1 en 2 van bet formuleblad» waarin R en R^ waterstof, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, halogeen, alkoxy, alkenyloxy, alkynylaxy, cyaan, hydroxy, acyloxy, amino, alkylamino, alkanoylamino,. carbalkoxyamino, carboxy, 5 carbalkoxy of .trihalogeenalkyl; y een cijfer van 1 tot 3 en Rg alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, aralkyl of carbalkoxy voorstellen, met dien verstande, dat R verschilt van waterstof, indien R^ hydroxyl is, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
2. Verbinding met de formule 2, waarin R en Rg elk alkyl voorstellen.
3. Verbinding met de formule 2, met het kenmerk, dat R alkyl en Rg aralkyl voorstellen. U. Verbinding met de formule 1, met het kenmerk, dat R aryl en R1 hydroxyl voorstellen.
5. Verbinding met de formule 1, waarin R alkyl en R^ hydroxyl 15 voorstellen.
6. Verbinding met de formule 1, waarin R aryl en R1 waterstof voorstellen .
7· Verbinding met de formule 1, met het kenmerk, dat R alkyl en R.j waterstof voorstellen.
8. Verbinding met de formule 1, waarin R alkyl en R^ chloor voorstellen.
9. Verbinding met de formule 1, waarin R alkyl en R^ alkoxy voorstellen.
10. Verbinding met de formule 1, waarin R alkyl en R^ amino voor-25 stellen.
11. Verbinding met de formule 1, waarin R alkyl en R^ mercapto voorstellen. 12. 7-methylpyrido/3' ,21: ^,5_7thienoZ3,2-d/-l,2,3-triazine. 13. if-hydroxy-7,9-dimethyl/|' ,2':^,§7tliienoZ3’»2-<i7-l,2,3-triazine. 30 lU. k-hydr oxy-7 -feny lpyri do Q1,2': U,5jthieno^3,2-d£-l,2,3-triazine.
15. U-chloor-7 -me thy lpyri do β,' ,2': H,57thieno^3,2-dJ-l,2,3-triazine. 16. ij-methylamino-7 -me'thy lpyri do/J1,21: ^, sTthieno-^ ,2-dTi, 2,3-triazine .
17. U-mercapto-7-methyl/3 ’ ,2':h ,52thieno/J,2-dZ-l,2,3-triazine. 35 18. k-methylthio-7-methy 1/3' ,2' :b,£Zthieno/3,2-di-l,2,3-triazine. 80 05 9 6 6 -12- » 19. 3,7^methylpyrido^\2':U,^thieno/3,2-d]£-l,2,3-triazin*M3H)an. 20. l+-hydr oxy-7-methy lpyrido/3' ,2': k,!j7thieno/3,2-4^-1,2,3-triazine. 21. li-hydr azino-7 -methylpyri do /51 »2': b, ^thieno^, 2-47-1*2,3-triazine.
22. Zuuradditiezouten van een verbinding volgens conclusie 1-21.
23. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 5 of 7, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule ^ of 6 diazoteert en desgewenst een verbinding met de formule 7 cmzet in een verbinding waarin de Cl-groep door een andere groep is vervangen, en desgewenst verbindingen met de formule 5 door alkyleren cmzet in. 10 overeenkomstige 3-alkylverbindingen. 2k. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt het produkt is volgens conclusie 2.
25. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt het produkt is volgens conclusie 3.
26. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt het produkt is volgens conclusie U.
27. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt hetprodukt is volgens conclusie 5·
28. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt 20 het produkt is volgens conclusie 6..
29. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt ht produkt is volgens conclusie 7.
30. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt hert produkt is volgens conclusie 8.
31. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt het produkt is volgens conclusie 9·
32. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt het produkt is volgens conclusie 10.
33. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat hèt produkt 30 het produkt is volgens conclusie 11. 3k. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt het produkt is volgens conclusie 12.
35. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt het produkt is volgens conclusie 13. 35 36, Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt 80 05 9 6 6 -13- * liet produkt is vèlgens conclusie ll*„
37. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt het produkt is volgens conclusie 15.
38. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt 5 het produkt is volgens- conclusie 16.
39. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt het produkt is volgens conclusie 17. 1*0. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt het produkt is volgens conclusie 18. 10 1*1. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt het produkt is volgens conclusie 19. 1*2. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt het produkt is volgens conclusie 20.. 1*3. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het produkt 15 het produkt is volgens conclusie 21. 1*1*. Werkwijze volgens conclusies 23-1*3, met het kenmerk, dat men voorts eenzzuur additie zout vormt van een eerder gevormd hasisprodukt. 80 05 9 6 6 1 2 R—¢( SH R“€DCcN2 C1CH2C0NH2 NaN02/HCl Ψ 3 ^6 -fgG, Hfmja (!) Cl L 7
4 NaN02;H2S04 r-@jC^h ** 5 8 9 fVY''1 JÜU JÖ h <A^/\ / On h3C CH3 10 η JUOÖ jOÖÖ H,C C_H_ ^ Λττ b o 0H OH 80 05 9 6 6 12 13 jOCP jQjz& Cl NHCH3 % YcY j^cO SH H3C SCH3 16 -A? 17 ='^W“s γα$.Λ 18 -ücO H3C ^tr 80 05 9 c S
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/089,853 US4239887A (en) | 1979-10-31 | 1979-10-31 | Pyridothienotriazines |
| US8985379 | 1979-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8005966A true NL8005966A (nl) | 1981-06-01 |
Family
ID=22219905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8005966A NL8005966A (nl) | 1979-10-31 | 1980-10-30 | Nieuwe pyridothienotriazinen. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4239887A (nl) |
| JP (1) | JPS5679692A (nl) |
| AU (1) | AU533807B2 (nl) |
| BE (1) | BE885946A (nl) |
| CA (1) | CA1218656A (nl) |
| CH (1) | CH646702A5 (nl) |
| DE (1) | DE3040950A1 (nl) |
| DK (1) | DK460780A (nl) |
| ES (1) | ES8200106A1 (nl) |
| FI (1) | FI803403L (nl) |
| FR (1) | FR2468370A1 (nl) |
| GB (1) | GB2061944B (nl) |
| IT (1) | IT1209366B (nl) |
| LU (1) | LU82898A1 (nl) |
| NL (1) | NL8005966A (nl) |
| NO (1) | NO154920C (nl) |
| NZ (1) | NZ195396A (nl) |
| SE (1) | SE8007647L (nl) |
| ZA (1) | ZA806663B (nl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496725A (en) * | 1983-05-23 | 1985-01-29 | The Dow Chemical Company | Substituted 1,2,3-triazino[4',5':4,5]-thieno[2,3-B]quinolin-4(3H)-ones |
| US4581448A (en) * | 1984-10-10 | 1986-04-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Thienotriazines |
| ES2208093A1 (es) * | 2002-08-07 | 2004-06-01 | Universidade De Santiago De Compostela | Naftiridinas con estructura general i como antiprotozoarios para acuicultura y procedimiento de preparacion. |
| AR045979A1 (es) * | 2003-04-28 | 2005-11-23 | Astrazeneca Ab | Amidas heterociclicas |
| US7291733B2 (en) * | 2003-10-10 | 2007-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tricyclic heterocycles and their uses |
| SE0403118D0 (sv) * | 2004-12-21 | 2004-12-21 | Astrazeneca Ab | New compounds 2 |
| SE0403117D0 (sv) * | 2004-12-21 | 2004-12-21 | Astrazeneca Ab | New compounds 1 |
| SE0403171D0 (sv) * | 2004-12-23 | 2004-12-23 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| EP1681292A1 (de) * | 2005-01-12 | 2006-07-19 | IBFB Pharma GmbH | 3-Amino-6-aryl(bzw.6-heteroaryl)-thieno¬2,3-b|pyridin-2-carbonsäureamide, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Inhibitoren der TNFalpha-Freisetzung |
| WO2006074919A2 (de) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Curacyte Discovery Gmbh | 3 -AMINO- 6-ARYL (BZW.6-HETEROARYL) -THIENO [2 , 3-B] PYRIDIN-2-CARBONSÄUREAMIDE, DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN UND IHRE VERWENDUNG ALS INHIBITOREN DER TNFα-FREISETZUNG |
| WO2018017874A1 (en) * | 2016-07-21 | 2018-01-25 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Inhibitors of microbial beta-glucuronidase enzymes and uses thereof |
-
1979
- 1979-10-31 US US06/089,853 patent/US4239887A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-10-29 NZ NZ195396A patent/NZ195396A/xx unknown
- 1980-10-30 FR FR8023265A patent/FR2468370A1/fr active Granted
- 1980-10-30 NL NL8005966A patent/NL8005966A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-10-30 BE BE0/202650A patent/BE885946A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-30 ZA ZA00806663A patent/ZA806663B/xx unknown
- 1980-10-30 CA CA000363633A patent/CA1218656A/en not_active Expired
- 1980-10-30 GB GB8034899A patent/GB2061944B/en not_active Expired
- 1980-10-30 FI FI803403A patent/FI803403L/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-10-30 AU AU63871/80A patent/AU533807B2/en not_active Ceased
- 1980-10-30 LU LU82898A patent/LU82898A1/fr unknown
- 1980-10-30 CH CH807980A patent/CH646702A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-30 JP JP15150680A patent/JPS5679692A/ja active Pending
- 1980-10-30 ES ES80496787A patent/ES8200106A1/es not_active Expired
- 1980-10-30 DE DE19803040950 patent/DE3040950A1/de not_active Withdrawn
- 1980-10-30 SE SE8007647A patent/SE8007647L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-10-30 NO NO80803247A patent/NO154920C/no unknown
- 1980-10-30 IT IT8025673A patent/IT1209366B/it active
- 1980-10-30 DK DK460780A patent/DK460780A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU82898A1 (fr) | 1981-06-04 |
| NO803247L (no) | 1981-05-04 |
| AU533807B2 (en) | 1983-12-08 |
| FR2468370A1 (fr) | 1981-05-08 |
| NZ195396A (en) | 1983-11-30 |
| CA1218656A (en) | 1987-03-03 |
| DK460780A (da) | 1981-05-01 |
| IT8025673A0 (it) | 1980-10-30 |
| NO154920B (no) | 1986-10-06 |
| AU6387180A (en) | 1981-05-07 |
| JPS5679692A (en) | 1981-06-30 |
| CH646702A5 (de) | 1984-12-14 |
| ES496787A0 (es) | 1981-11-01 |
| FI803403L (fi) | 1981-05-01 |
| NO154920C (no) | 1987-01-14 |
| SE8007647L (sv) | 1981-05-01 |
| ES8200106A1 (es) | 1981-11-01 |
| GB2061944A (en) | 1981-05-20 |
| IT1209366B (it) | 1989-07-16 |
| DE3040950A1 (de) | 1981-05-14 |
| US4239887A (en) | 1980-12-16 |
| GB2061944B (en) | 1984-06-20 |
| FR2468370B1 (nl) | 1985-03-08 |
| BE885946A (fr) | 1981-04-30 |
| ZA806663B (en) | 1981-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20020042412A1 (en) | Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors | |
| PT760819E (pt) | Derivado dicarbonilicos triciclicos | |
| HU217623B (hu) | Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| NL8005966A (nl) | Nieuwe pyridothienotriazinen. | |
| FI93013B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Vedavathi et al. | Synthesis, Characterization and Anti-microbial activity of fluoro benzothiazole incorporated with 1, 3, 4-Thiadiazole | |
| IE46288B1 (en) | Improvements in or relating to 4,5,6,7-tetrahydrothieno (28,3-c)-and(3,2-c)pyridines,process for their preparation and their applications | |
| NZ197714A (en) | Substituted pyrimidin-2-ones and pharmaceutical compositions | |
| US3842082A (en) | 4-piperazinyl-10h-thieno(3,2-c)(1)benzazepines | |
| JPS63141980A (ja) | 縮合複素環式テトラヒドロアミノキノリノール | |
| WO1994017075A1 (en) | Diazepin derivatives and antiviral compositions | |
| EP1590355A1 (fr) | Derives d azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NZ323967A (en) | 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-substituted-1H-naphtho[2,3]imidazole derivatives and their use in treating circulatory disorders | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| US4400382A (en) | Thiazoloquinoxalin-1,4-diones for treating allergy | |
| US5236926A (en) | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions | |
| FI63577B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydropyrimido(1,2-a)bentsimidatsol-2(1h)-on-derivat | |
| PT97570A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina | |
| Schultz et al. | Aryl rings are part of the darpone pharmacophore | |
| JP2989871B2 (ja) | 三環式化合物 | |
| HUT63423A (en) | Process for producing tetracyclic diimidazo- and imidazopyrimido quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| NO811573L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolokinoxalin-1,4-dioner | |
| FI76796C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cykloalkenokromoner med antiallergiska egenskaper. | |
| US4474786A (en) | Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| US4128648A (en) | Substituted pyrano[4,3-d]-thiazolo[3,2-a]pyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |