FI76796C - Foerfarande foer framstaellning av cykloalkenokromoner med antiallergiska egenskaper. - Google Patents

Description

77^77] KuuLUTusjuLKAisu 767 9 6 •18Π? (11) utläqgn,nqsskr,ft (51) Kvik.4/intci.4 C 07 D 311/86, 311/78, 335/16

SUOMI-FINLAND

(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 783839 (22) Hakemispäivä-Ansökningsdag 1 A. 12.78

Patentti- ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giitighetsdag 1A. 12.78

Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Biivit oftentiig 2A.O6.79 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - oj 08 88

Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad J ’ ' 0 (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus-Begärd prioritet 23.12.77 USA(US) 863688 (71) Miles Laboratories, Inc., Elkhart, Indiana, USA(US) (72) Brian T. Warren, Ickenham, Middlesex, John W. Spicer, High Wycombe, Buckinghamshire, Thomas Miller, Harefield, Middlesex, Iso-Britannia-Storbr i tann ien(GB) (7A) Berggren Oy Ab (5A) Menetelmä antiallergis ia ominaisuuksia omaavien sykloalkenokromonien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av cykloalkenokromoner med antiallergiska egenskaper

Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään antiallergisia ominaisuuksia omaavien sykloalkenokromonien valmistamiseksi, joilla on kaava

CH . .R

f 1 3'2\. ^ 1

R—U I J v>C I

3 l* „ 1 121' \ 2 Y 2 jossa X on -O-, -S- tai -SO -; 2 Y on 1-4; R on vety tai alkyyli; R on vety, alkyyli, aryyli, karboksyyli, alkoksi, aralkok-2 si tai alkoksikarbonyyli, sillä edellytyksellä, että kun R on alkyyli, R^ on vety, alkyyli tai aryyli; ja 2 76796 R on karboksyyli, alkyylitio, alkyylisulfonyyli, alkyyli- sulfinyyli tai tetratsolyyli, edullisesti 6- tai 7-asemassa,

sillä edellytyksellä, että ainakin yksi ryhmistä R ja R

2 3 on alkoksikarbonyyli, karboksyyli tai tetratsolyyli, ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien, myrkyttömien suolojen valmistamiseksi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R on alkyylitio, alkyylisulfonyyli tai alkyylisulfinyyli ja X on -O- tai -S-, saatetaan substituoidun asetyylisalisyylihapon seka-anhydridi, jolla on kaava coz

R -L J II

3 L '

X-COCH

3 jossa R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on ryhmä, jolla on kaava OCOOR , jossa R on 1-4 hiiliatomia sisäl- 4 4 tävä alkyyli, reagoimaan enamiinin kanssa, jolla on kaava

/-N

N

(

(H C) CH

2 Y I

I 111

CH

v y2 — c x

R R

1 2

A

jossa Y, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja N on pyr-1 2 rolidino, piperidino tai morfolino, välituotteen muodostamiseksi, joka sitten syklisoidaan kuumentamalla hapon kanssa, tai

II

3 76796

b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R

, . 3 on karboksyyli tai tetratsolyyli ja X on -O- tai -S-, saatetaan substituoidun asetyylisalisyylihapon seka-anhydridi, jolla on kaava

^^COZ

halogeeni-- | Ha 3 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on ryhmä, jolla on kaava OCOOR , jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä al-4 4 kyyli, reagoimaan enamiinin kanssa, jolla on kaava

N

(H

2 Y I

I 111

. CH

v .y 2

R ^ R

1 2 jossa Y, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja N on pyr-12 rolidino, piperidino tai morfolino, välituotteen muodostamiseksi, joka sitten syklisoidaan kuumentamalla hapon kanssa, minkä jälkeen muodstunut reaktiotuote kuumennetaan metalli-syanidin kanssa syano-sykloalkenokromonin muodostamiseksi, joka sitten joko hydrolysoidaan hapolla sellaisen sykloalke-nokromonin muodostamiseksi, jossa on karboksyyli, tai kuumennetaan natriumatsidin kanssa ammoniumkloridin läsnäollessa sellaisen sykloalkenokromonin muodostamiseksi, jossa R^ on tetratsolyyli, minkä jälkeen haluttaessa i) hapetetaan saatu kaavan I mukainen sykloalkenokromoni, jossa X on -S- ja/tai R^ on alkyylitio, kuumentamalla mainittu yhdiste vetyperoksidin läsnäollessa etikkahapossa sei- « 76796 laisen sykloalkenokromonin muodostamiseksi, jossa X on -SO - ja/tai R on alkyylisulfonyyli, 3 ii) hapetetaan saatu kaavan I mukainen sykloalkenokromom, jossa R on alkyylitio, natriummetaperjodaatilla sellaisen 3 sykloalkenokromonin muodostamiseksi, jossa R_^ on alkyylisul-finyyli, iii) muutetaan saatu kaavan I mukainen sykloalkenokromoni farmakologisesti hyväksyttäväksi, myrkyttömäksi suolaksi.

Yliherkissä henkilöissä tapahtuu muuttunut tila seurauksena siitä, että he joutuvat kosketuksiin allergeenistä peräisin olevien antigeenien kanssa, jotka aiheuttavat vasta-aineiden muodostumisen. Tämän jälkeen tapahtuva kosketus jonkin tällaisen antigeenin tai rakenteeltaan samankaltaisen aineen kanssa voi aikaansaada allergisessa henkilössä patologisen reaktion vasta-aineiden läsnäolosta johtuen. Kun nämä henkilöt hengittävät tai nielevät tällaisen antigeenin, eräs huomattava seuraus tästä voi olla bronkiittinen astma.

Allerginen reaktio sisältyy myös kudoksen herkistävän IgE-vasta-aineen, jota kutsutaan reagiiniksi, kehittymiseen henkilössä. Tällaisilla IgE-vasta-aineilla on suuri affiniteetti reseptoreihin, jotka sijaitsevat kehon erilaisissa kudoksissa. Nämä reseptorit ovat syöttösoluja, joita on todettu sellaisten yhdistävien kudosten kapillaarien yhteydessä, joita on kauttaaltaan kehossa ja basofiilisissa leukosyyteissä (verisoluissa). Syöttösolut ja basofiiliset aineet sisältävät suuren määrän farmakologisesti aktiivisia välittäjiä eli spasmogee-neja, kuten histamiinia, serotoniinia (5-hydroksitryptamiinia) ja kiniinejä (emäksisiä peptidejä), jotka ovat konsentroitu-neina sytoplasmisiin rakeisiin. IgE-vasta-aineiden, jotka ovat kiinnittyneet syöttösoluihin ja basofiileihin, kosketus antigeenien kanssa voi laukaista IgE-vasta-aineiden ristikyt-keytymisen. Tällainen ristikytkeytyminen aiheuttaa vuorostaan syöttösolujen ja basofiilien rakeistuksen purkautumisen, joka vapauttaa kemiallisia välittäjäaineita ja aikaansaa allergi-

II

5 76796 sen vastavaikutuksen, esimerkiksi edellä mainitun bronkiitti-sen astman. Tarkoituksella pienentää haitallisia allergisia vastavaikutuksia on aikaisemmin ehdotettu annostella erilaisia yhdisteitä, joilla on allergiaa estävä luonne, niiden aikaansaadessa syöttösolujen ja basofiilisten aineiden rakeis-tuksen hajoamisen. Edelleen on tarpeen aikaansaada sellaisia allergiaa estäviä yhdisteitä, joilla on suurempi tehokkuus tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna.

JP-patenttijulkaisussa 52.039677 (K0WA) on kuvattu ksanteeni-johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia allergiaa estäviä aineita tai lääkeaineita astman käsittelemiseksi. Esitetyillä yhdisteillä on kaava C00R" jossa kaavassa R on vety, alempi alkyyli, hydroksi, alempi alkoksi, hydroksialkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli. R' on vety tai alempi alkyyli.

Edellä mainitussa JP-patenttijulkaisussa on esitetty, että näitä ksanteeniyhdisteitä valmistetaan dehydraamalla vastaavia tetrahydroksanteeniyhdisteitä. Näillä välituotteina esiintyvillä tetrahydroksanteeniyhdisteillä on kaava: 8 J? 1

Ri 1«! X

jossa kaavassa R ja R' on määritelty edellä. Näillä välituotteilla esitetään olevan tulehdusta estävä, allergiaa estävä ja veren sokeria alentava aktiivisuus. Kaikilla esitetyillä 6 76796 tetrahydroksanteeneilla on COOR'-substituentti 2-asemassa ja substituoituina 6-, 7- ja 8-asemassa niissä on ryhmä -OH, -OCH , -O-C H -OH, -Cl, -CH tai -CF . Tässä JP-patenttijul-3 2 4 3 3 kaisussa ei ole esitetty, että 2-asema voidaan substituoida alkyyliketjulla tai että se voidaan disubstituoida, että 10-asemassa oleva happiatomi voidaan korvata ryhmällä -S tai -SO^, tai että R voi olla karboksyyli, alkyylitio, alkyyli- sulfonyyli, alkyylisulfinyyli, alkoksikarbonyyli tai tetratso- lyyli.

FI-patenttijulkaisusta 56005 tunnetaan tiettyjä, antiallergi-sia ominaisuuksia oraaavia 9-okso-ksanteenijohdannaisia, joilla on yleinen kaava 8 O 1 χ R"^CXD0i jossa X tarkoittaa karboksyyli-, karbo-alempialkoksi- tai 5-^lH7-tetratsolyyliryhmää, R tarkoittaa 7-asemassa vetyatomia, klooriatomia, alempaa alkyyliryhmää, nitroryhmää tai ryhmää, jonka kaava on -NR R tai -OR tai -NR SO R , jossa 3 4 3 5 2 6 ryhmät R^ ja R^ voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää tai hydroksi- substituoitua alempaa alkyyliryhmää; R^ on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; R tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää, 6 tai R tarkoittaa 6-asemassa vety- tai klooriatomia, nitroryhmää tai ryhmää, jonka kaava on -OR , jossa R tarkoittaa 3 3 alempaa alkyyliryhmää, fenyyli-, bentsyyli- tai fenyylietyyli-ryhmää tai hydroksi-, dialempialkyyliamino-, alempi-alkoksi-, fenoksi- tai hydroksi-alempi-alkoksiryhmällä substituoitua alempaa alkyyliryhmää, tai R tarkoittaa 5-asemassa alempaa alkoksiryhmää, R tarkoittaa 7-asemassa vetyatomia tai alempaa alkoksi- tai dialempaa alkyyliaminoryhmää, kun R tarkoittaa 6-asemassa alempaa alkoksiryhmää ja kun X tarkoittaa

II

7 76796 karboksyyli- tai karbometoksiryhmää, ainakin toinen substi-tuenteista R ja ei tarkoita vetyä, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä myrkyttömiä suoloja ja es-tereitä.

Nämä FI-patenttijulkaisusta 56005 tunnetut yhdisteet sisältävät tasomaisen, 6-jäsenisen bentseenirenkaan, joka edellä olevassa kaavassa on merkitty A:11a. Sen sijaan vastaava rengas kaavassa I, eli oikeanpuoleinen rengas, on ei-tasomainen syk-loalkyleenirengas, jolla on vaihteleva koko sisältäen 5-8 rengasatomia (Y = 1-4). Huomioon ottaen, että aromaattisilla ja ei-aromaattisilla renkailla on erilaiset fysiko-kemialli-set ominaisuudet ja erilainen kemiallinen reaktiviteetti, on kaavan I mukaisia yhdisteitä ja FI-patenttijulkaisusta 56005 tunnettuja yhdisteitä pidettävä olennaisesti erilaisina. Lisäksi näitä kahta erilaista yhdisteryhmää valmistetaan täysin erilaisilla menetelmillä.

Menetelmää a) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaavalla.

II N III I

rf>coz ί//\ /Ri

R-- + (H C) CH H+. R-f- I ,C

3Π Jl ,2 y I -7-» 3 LL X. / \

^Ϊ/^Χ-COCH CH Δ CH ) XR

3 2 2 y 2 R^ 1 2

Substituoituja salisyylihappoja pidetään kaupan ja ne voivat olla asetyloituja esim. sellaisella menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Drain ym., J. Chem. Soc. 1948 (1949). 5-joditiosa-lisyylihapon ja sen asetyylijohdannaisen valmistus on kuvattu esimerkissä 33. Lähtöaineena käytetyn 4-joditiosalisyyliha-pon valmistus on kuvattu esimerkissä 37. 4-joditiosalisyyli-happoa käytetään 7-substituoitujen sykloalkenotiokromonien valmistamiseksi.

s 76796 Lähtöaineet, joista valmistetaan sellaisia sykloalkenotiokro-moneja, joissa X on -SO -, on johdettu sellaisista kuvatuista yhdisteistä, joissa X on S: Mikäli on alkyylisulfo-nyyli tai alkyylisulfinyyli, on kaupan olevaa alkyylitiosali-syylihappoa käytetty alkyylitio-substituoidun sykloalkenokro-monin synteettiseksi valmistamiseksi. Viimemainittu on sitten hapetettu vastaavaksi alkyylisulfonyyli- tai alkyylisulfinyy-li-yhdisteeksi.

Enamiineja voidaan valmistaa helposti menetelmillä, jotka on kuvannut J. Szmuszkovicz, Enamines, Advances in Organic Chemistry - Method and Results, Voi. 4, Interscience Publishers (1963).

Yleinen käytetty menetelmä on se, jonka ovat kuvanneet Boyd ym. J. Chem. Soc. 935 (1969). Kaavan II ja III mukaiset yhdisteet reagoivat keskenään niin, että muodostuu välituote, jota ei eroteta, vaan joka syklisoidaan välittömästi kuumentamalla hapon, esim. kloorivetyhapon, kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

On todettu, että määrättyjen sykloalkenokromonien, esimerkiksi esimerkissä 30 kuvatun yhdisteen, saanto on ollut haitallisen alhainen Boydin menetelmää käytettäessä. Muunnettaessa Boydin menetelmää siten, että 1-imidatsolyyliradikaalia käytetään radikaalin Z sijasta, on todettu että on saatu huomattavasti kasvanut saanto ja että on voitu välttää asyloimis-tuotteen lisäkäsittely joko kuumentamalla kloorivetyhapon tai pyridiinin, veden ja piperidiinin seoksen kanssa.

Edellä mainitun 1-imidatsolyyliradikaalin lisääminen voidaan toteuttaa helposti lisäämällä 1,l'-karbonyyli-di-imidatsolia vastaavaan asetyylisalisyylihappoon kuivassa liuottimessa ja sekoittamalla seosta siksi, kunnes CO^:n kehittyminen päättyy. Kaavan III mukaisen enamiinin lisäämisen jälkeen saatuun imidatsolidiliuokseen muodostuu spontaanisesti kaavan I mull 9 76796 kainen kromoni (jossa on CN) huoneen lämpötilassa ilman, että vaaditaan minkäänlaisen katalyytin lisäämistä.

Kaavan II mukainen seka-anhydridi voidaan valmistaa alalta hyvin tunnettujen menetelmien avulla. Se voidaan valmistaa esimerkiksi sopivasta happosuolasta, edullisesti trietyyli-amiinisuolasta, reaktion avulla kloroformaattiesterin, edullisesti etyylikloroformaatin kanssa.

Menetelmän b) syklisointivaiheessa muodostunut halogeeniyh-diste (alla oleva kaava IV), edullisesti jodiyhdiste, kuumennetaan metallisyanidin, edullisesti kuprosyanidin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (DMF) tai N-metyyli-pyrrolidonissa. Tätä kuvaa seuraava reaktiokaava.

O O

i^'Y'jS^ch2\ /'ia; /Ri haio-_L |l |l c *-> HC-i |[ |f c geeni ) XR (CH ) 2 Y 2 2 Y 2

IV V

Kaavan V mukainen syano-välituote hydrolysoidaan happamissa olosuhteissa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on karboksyyli. Hydrolyysi voidaan edullisesti toteuttaa käyttäen etikkahapon ja 50-%:sen tilavuus/tilavuus rikkihapon seosta palautusjäähdytysolosuhteissa. Kun on tetratsolyyli, annetaan syanidi-välituotteen reagoida natrium-atsidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Reaktio natriumatsidin kanssa toteutetaan edullisesti ammo- niumkloridin läsnäollessa DMF:ssä korotetussa lämpötilassa, o esimerkiksi 90-100 C.

Edullisimpia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Y on 2, R

on vety, R on etyyli ja R on 6- tai 7-asemassa oleva 2 5 tetratsolyyli, tai R on karboksyyli ja R on 6-asemassa 2 3 oleva metyylitio, metyylisulfonyyli tai metyylisulfinyyli.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.

10 76796

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia aikaansaamaan helpotusta allergisissa tiloissa, kuten astmassa, sellaiselle henkilölle, jollaiselle tällainen terapia on tarkoitettu. Esimerkiksi näitä yhdisteitä voidaan käyttää profylaktisesti estämään allergisten symptomien alkaminen. Allergiaa estävä vaikutus aikaansaadaan antamalla potilaalle terapeuttisesti tehokas anti-allerginen määrä keksinnön mukaisesta yhdistettä. Termi "potilas", jota käytetään tässä selityksessä, tarkoittaa ihmistä tai koe-eläintä, so. potilaan mallia. "Terapeuttisesti tehokas määrä" tarkoittaa annosta tai an-nossarjaa, joka on tehokas aikaansaamaan allergisen herkkyyden vastustuksen potilaassa. Keksinnön mukaisia allergiaa estäviä aineita voidaan käyttää missä hyvänsä sellaisessa tilassa, jossa halutaan käsitellä allergisia sairauksia. Vaikkakin tarvittava terapeuttinen määrä vaihtelee potilaasta toiseen ja erilaisista allergisuuksista kysymyksen ollessa, voidaan se helposti määrätä alan asiantuntijan toimesta yksinkertaisten kokeiden avulla. Allergiaa estävän aineen annostusmuodot voidaan valmistaa farmaseuttisesta käytännöstä hyvin tunnetuilla menetelmillä. Tällaisia yhdisteitä voidaan annostella sisäänhengittämällä, injektoimalla tai jollain muulla sopivalla annostustavalla.

Astman käsittelemiseksi voi seos olla sopivassa muodossa sisäänhengittämällä annosteltavaksi. Niinpä seokset voivat käsittää aktiivisen aineosan suspension tai liuoksen vedessä tai sopivassa alkoholissa annosteltavaksi aerosolin muodossa tavanomaista suihkutus— laitetta käyttäen. Vaihtoehtoisesti seokset voivat käsittää aktiivisen aineen suspension tai liuoksen tavanomaisessa nesteytetyssä ponneaineessa, jolloin se voidaan annostella aerosolina paineena lai — sesta astiasta. Seokset voivat myös käsittää kiinteän, aktiivisen aineosan kiinteässä laimennusaineessa annostelua varten jauheen sisäänhengityslaitteesta. Myös muita annostusmenetelmiä, esimerkiksi kielen alla pidettäviä oraalisia tai poskessa sulavia tabletteja, peräpuikkoja tai intravenööttistä injektiota tai infuusiota, voidaan käyttää.

Seokset voivat myös sisältää yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen lisäksi muita aktiivisia aineosia, esimerkiksi keuhkoputkia laajentavia aineita, kuten B-adrenergistä lajia olevia, esim. iso- tai orki-prenaliinia tai salbutamolia, tai niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja. Seokset voivat sisältää 0,1-10 paino-'i kaavan I

II

11 76796 mukaista yhdistettä. Käytettäessä salbutamolia tai iso- tai orki-prenaliinisulfaattia käytetään niitä edullisesti väkevyydessä 0,1-5 paino-%.

Allergianestoaktiivisuus määrättiin mittaamalla spasmogcenien allergisen vapautumisen estyminen syöttösoluista käyttäen Taylor*in ym. menetelmää, Int. Arch. Allergy. _46, 104 (1974).

Spasmogeenin vapautumisen estäminen syöttösoluista käsitti syöttö-solujen kasautumien saamisen tavallisista rotista. Kussakin kokeessa, jossa otettiin talteen syöttösoluja, mestattiin 10 tai useampia rottia. Eläimistä saatu peritoneaalinen neso l.eri'utiin talteen ja jaettiin pieniin polyetyleeniputkiin (100/u/putki), jotka sisälsivät 25^,ul rakeistuksenestoaineena fosfolipaasia A (PL-A) ja 25^ul kokeiltavaa lääkeainetta. Kukin käsittely toistettiin vähin tään ne-jässä putkessa. Kaikkia putkia haudottiin lämpötilassa 37° 10 minuuttia. Syöttösolut kiinnitettiin ja värjättiin lisäämällä 50 ^ul/putki 2,5 %:sta toluidiinisinistä 25 %:sessa etikkahapossa. Niiden syöttösolujen määrä, joissa tapahtui rakeistuksen estyminen, todettiin mikroskoppisen tutkimuksen avulla. Vähintään 25 syöttösc-lia laskettiin kustakin putkesta. Kunkin käsittelyn seurauksena oleva rakeistuksen estymisprosentti laskettiin kaavasta 100/1-(x-z) / (y-zj_/, jossa kaavassa x on niiden solujen keskimääräinen prosenttimäärä, joissa tapahtui rakeistuksen estyminen putkissa, • joita oli käsitelty PL-A:lla ja lääkeaineella, y on niiden solujen keskimääräinen prosenttimäärä, joissa tapahtuu rakeistuksen estyminen putkissa, joita käsiteltiin ainoastaan PL—Ailia, ja z on niiden solujen keskimääräinen prosenttimäärä, joissa tapahtui rakeistuksen estyminen PL-A-negatiivisissa putkissa.

Yhdisteet kokeiltiin -dinatriumkromoglysaatin avulla, jonka tiedettiin olevan tehokkaan allergeenia aiheuttavan keuhkoputkien supistumisen estoaineen astmaattisilla potilailla. Kromoglysaattiyhdis-teen on myös osoitettu olevan erittäin spesifisen estoaineen spasmogcenien allergisen vapautumisen suhteen välittömissä yliherkkyysreaktioissa useilla eläimillä /katso Nature, Voi. 223 197 (1969)7-

Kaavan I mukaisten yhdisteiden estoväkevyydet esitettyinä millimoc-leina, jotka vaadittiin estämään syöttösolujen hajoaminen 20 °o:ila ^*20~arvo^ yhdessä kokeiltujen yhdisteiden suhteellisen voxmak- i2 76796 kuuden kanssa dinatriumkromoglysaattiin verrattuna, on esitetty jäljempänä.

Koetulokset osoittavat, että kaikki mainitut yhdisteet ovat tehokkaita estämään spasmogeenien allerginen vapautuminen, ja tämän johdosta käyttökelpoisia käsiteltäessä allergisia reaktioita kuten keuhkoputkiastmaa.

Il 13 76796 c Q) C W H 3 >-) 3 -4 35 —4 «5 O·^· (N IT) O O C>mO*TOr-ir-jOOrO 00 T o οιλ; - ------ ---- - ' (Dramm—I—lr-io.-4i-4 ir».—imrocoror-rom^y Ο —i co PE —4 —' —· —1 ^ JZ P Λ Λ 3 O tn > •H 00 ^ o—ii-ir^mininointN («innoicoHwiiaKi o o m γίο - -- -- -- - - - - ' ...... * ' '

U 0(N—40*3*0—fO^T rH^Ti—li—I·—I tN O O O —4 O *T O

*-* £ »/ V

3 <

PI

X

O p I

> Cl *3

<£ O — O

e o c p 2 o c ^ 5

tj -H p OJ (Λ XJ C

m c .* tn p x p E

2 o — λ: c o tn o O Ε0Φ O x 55 u 2 o tn x: -h £ 0 0 5«.

o p 35 o c o i—i -p o a 35 O —4 O P 55 χ) -p x — -h x: 55 E 55 >, i -p — o c o >i -h c — w -i ~

o C O -4 tn CP O -1 - O

m a> e ·* ή o 55 c p p c E-I tn O >. -· E— G) >1 I 3

P 55 P W >1 -H o 0 P tfl N -P —· W

o C 0) 35 -P -P >i C P -P C C X C C C X

2 O-^-C—^CC O 55 C 0) -P o o o O c O

ω £ c o O >i O O E — O « c E -HXIVJ-I E E -3 ui o o -i c >* g λ o o ε 55 o ocoi coo ,3 P E 55 O -P O P P C O O E P O -< - P P — < 55 o >* tn a; p ro 55 <u P x: o 55 £ 55 *τ x x x o o p in 35 i 55 55 o vi x o p O o >> i c o >-

,3 C X P G) - p C 35 — —I 55 Π P to p — p W

ui Q) p P £ *T o V) φ 0) O X — o x P P p p p >< in o >1 O -** c x p x: £* >. o io — —i —- .—. ^ to 35 c >. *p i o o 55 o $ tn c x o >< >i C O ίο) 0> -P 55 m tn p o h 5 -h <u cj c >. p c c >.

2 x: tn <u >i - 55 <D i 55 <u tn tn x: o p o o o p m -p o 55 £ tn <n tu i o > -S 55 35 —t o w <y E in in o 2 c -4 φ ι ·η i .c - —itnOooc—15511 55 55 i m o M x · ή |\ o 't 35·ρ;Π2ΐχ;ο55θ-- o o - 2 E >. O *3* --41 -—i —· >ιΐη>,^0Ε>’-£*τ·'1· x x ·* •s* o in p —· >, p x ) tn35<n<tf—4θΐηο — O O - : E-. p I 35 I -P >. >1 ro | O ‘H 35 35 P I —III r-l-il ίο 35m>icoa)>*tn- m-Ptni>.35m35mm 35 35 m C3 O * tn » i n -h n ~ p x ~ tno - - >,>,.

C <N -H CM - O W I (N >1 O *3* -H CfN tn ΓΜ (M in (Λ 04 2 Q) I ,-ι I *3* tn 35 |\ I >-, _Q — ΙΛ CM l --H l t -H — i u in >i |\ — -ι-i o -h| |\. tn p i x tn |\ -4 |\ |\ p p |\

en X -HI >1 -PI I Π3 XI 1-4 ·ι4| *J (J n o ϋ ·Η| >. ·Η| -r4| >!>,·-(I

M OJ—'Ρ-ΡΓΊΡΡίΡ .-IG55-PQJ—l>,r-l,-l >->,1-1 2 x:>i(U>i'-Ufo>i >ituifNOJx:>iP>i>· -p -p >, 2 O >1 £ >i ίΊ (ΰ X P >iXJ-IEO>tO>.>i <ua>.

£-( I-H I-H | ·Η | -P I o i—I I *T ί-Ί I ·—t f—l I ·—4 —I II.—I

M 35 O - O H i - tn o - '-'P-XQ-OQ - * o 0 ^inTtnui — T-p n^t i *a· *r tn

2 MP^PXp-pVi P'— m'^'-'UIP'-'PP

2 inJinjOrHip ta i * e i i to i m 3 113 2 •^roprouxi^-'ro+j romu

<ί g^2^3P| 'O) 4J*|U-l->-P‘-PP «-«iJ

01 -H fM (3 ΟΊ φ 3 |iTI CM 3 (UfMOi-HtNC^OCNIDO ΓΜίΜΟ

O C I -P I -P 35 \| I I 3I H3II-PI-PP I I JJ

ω -h 1 p 1 1 1 p 1 p p tn p p i -h i i p ·— 1 q e tn — ti) - o in te i —. tn -h -h tn tn — tn — — tn tn _ O X X X ·χ \ I X P XXPPXXXXZZX X 33 2 2 α)0Ή0--ιε£0'— -3^0^^00-40--4-1 -HOC — ω 4J i3 - Λ - 3 3 j] ie — λ 2 tnui ρι-ηήριλοι pp-pppi pi ioppi 2 p 3 un ta Iin U p ro I P Iin 3 OJ GJ fö 3 |13 3 |ir> im E n 3 im t-J X5 35 \1 3^ '\| 4J 4J X \| o \1 X E E y^ \l 35 \| \| O X X x\ o -ciiiirc3iipiiiiiiii>li-;iii :θ E1 E-4 :0 p >4 35 tn 1 35 -upo p (N ro-r mo r^ta mincoo—ιτοοι^-—1 rMmo

in 'J I, p r-l 1 ΓΜ <NI Γ4 t\l tM Λ4 m m -T

U E Cl 14 76796

Esimerkki 1 6-karboksi-2,3-sykloheksenokromoni a) 6-jodi-2,3-sykloheksenokromoni

Trietyyliamiinia (10,1 g) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5-jodiasetyyli-salisyylihappoa (30,6 g) kuivassa kloroformissa (100 ml), lämpötilassa alle 5°. Saatu liuos jäähdytettiin lämpötilaan alle -10° jäähdytyskylvyn avulla. Etyylikloroformaattia (10,9 g) lisättiin nopeudella, joka esti lämpötilan kohoamisen arvon -5° yläpuolelle. 10 minuutin kuluttua lisättiin 1-(N-piperidino)-syklo-hekseeniä (16,1 g) tipottain jäähdytettyyn liuokseen. Lisäämisen päättymisen jälkeen jäähdytyskylpy poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (70 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin kloroformilla (50 ml). Orgaaninen faasi ja uutteet pestiin peräkkäin vedellä, natrium-karbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin sitten magnesium-sulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen saatiin 6-jodi-2,3-sykloheksenokromonia (15,55 g), sp. 150-151,5°.

Laskettu yhdisteelle £χ3ΗχχΙ02: C 47,87; H 3,40; I 38,92 %

Todettu : C 47,61; H 3,44; I 39,17 %.

b) 6-syano-2,3-sykloheksenokromoni

Seosta, jossa oli 6-jodi-2,3-sykloheksenokromonia (4,55 g) ja kup-rosyanidia (1,4 g) dimetyyliformamidissa (15 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 2 vrk. Vaaleankeltaiset kiteet (1,75 g), sp. 205-206°, jotka erottuivat jäähdyttämisen jälkeen, otettiin talteen. Suodos kaadettiin liuokseen, jossa oli ferrikloridiheksa-hydraattia (3,0 g) väkevöidyssä rikkihapossa (9 ml) ja vedessä (9 ml) ja kuumennettiin vesikylvyllä 30 min. Jäähdyttämisen jälkeen liuos uutettiin eetterillä, pestiin 10 %:sella natriumbisulfiitti-liuoksella ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Väkevöitäessä liuos saatiin lisää 0,5 g 6-syano-2,3-sykloheksenokromonia, sp. 203-206°.

Laskettu yhdisteelle C^H^NOj: C 74,65; H 4,92; N 6,22 %

Todettu : C 74,69; H 4,70; N 6,21 %.

Syano-välituote muutettiin halutuksi sykloalkenokromoniksi alla kuvatulla tavalla.

Il is 76796 c) 50 %:sta rikkihappoa (6 ml) lisättiin 6-syano-2,3-syklohekseno-kromoniin (1 g) jääetikkahapossa (3 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin reaktioseos tipottain samalla sekoittaen tislattuun veteen (100 ml) ja erottunut kermanvalkoinen kiinteä aine otettiin talteen. Tuote liuotettiin kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen (80 ml), sitä käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja saostettiin uudelleen lisäämällä laimeata kloorivetyhappoa. Kuivattaessa saatiin haluttu 6-karboksi-2,3-sykloheksenokromoni (1,1 g), sp. 262-263°.

Laskettu yhdisteelle ci4Hi2°4: C 68,84; H 4,95 %

Todettu : C 68,18; H 4,64 %.

Käsittely toistettiin, jolloin saatiin lisää sykloalkenoromoni-yhdistettä.

Natriumsuola valmistettiin seuraavasti. Liuos, jossa oli natrium-vetykarbonaattia (0,84 g) vedessä (25 ml), lisättiin 6-karboksi- 2,3-sykloheksenokromoniin (2,44 g) ja lämmitettiin siksi, kunnes kiinteä aine liukeni. Kuumaa liuosta käsiteltiin hiilellä, se suodatettiin ja saatu liuos jäädytyskuivattiin, jolloin saatiin nat-rium-2,3-sykloheksenokromoni-6-karboksylaattia (2,52 g), sp. 322-324°, hajoaa.

Laskettu yhdisteelle C14H1104Na·2H20: C 55,62; H 5,00 %

Todettu : C 55,51; H 5,14 %.

Esimerkki 2 6-/3- (1H) -tetratsolyyl_i7-2,3-sykloheksenokromoni a) Natriumatsidia (0,18 g) ja ammoniumkloridia (0,15 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 6-syano-2,3-sykloheksenokromonia (0,56 g) di-metyyliformamidissa (5 ml), ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100° 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos lisättiin tipottain samalla sekoittaen veteen (100 ml), jäähdytettiin lämpötilaan 4° tunnin ajaksi ja suodatettiin. Suodos hapotettiin pH-arvoon 1 ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-/3- (1H)-tetratsolyy l_i7-2,3-sykloheksenokromonia (0,34 g), sp. 301-303°.

Laskettu yhdisteelle C14h12N4C>2: C 62,68; H 4,51; N 20,89 %

Todettu : C 62,54; H 4,66; N 21,11 %.

ie 76796

Natriuiusuola valmistettiin alla kuvatulla tavalla.

b) Liuos, jossa oli natriumvetykarbonaattia (0,168 g) vedessä (25 ml), lisättiin 6-/5-(1H)-tetratsolyyli.7-2,3-sykloheksenokromo-niin (0,53 g) ja sitä lämmitettiin vesihauteella 2 tuntia. Liuos suodatettiin, jäähdytettiin ja jäädytyskuivattiin, jolloin saatiin natrium-6-/5-(1H)-tetratsolyyli7~2,3-sykloheksenokromonia (0,6 g), sp. suurempi kuin 340°.

Laskettu yhdisteelle ci4HiiN402Na*3 1/2 H20: c 47,57; H 5,13; N 15,86 %

Todettu : C 47,77; H 4,98; N 15,79 %.

Esimerkki 3 6-karboksi-2,3-(4'-metyylisyklohekseno)kromoni a) 6-jodi-2,3-(41-metyylisyklohekseno)kromoni

Trietyyliamiinia (10,1 g) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5-jodiasetyylisalisyylihappoa (30,6 g) kuivassa kloroformissa (100 ml) lämpötilassa alle 5°. Saatu liuos jäähdytettiin lämpötilaan -20° ja siihen lisättiin etyylikloroformaattia (10,9 g). Lämpötila nousi arvoon -7° lisäämisen aikana. 15 minuuttia myöhemmin lisättiin tipottain 1-(N-piperidino)-4-metyylisyklohekseeniä (17,0 g) lämpötilassa välillä -5° ja 0o. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin 4 1/2 tuntia. Sitten lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (70 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 1/2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen vesifaasi erotettiin, uutettiin kloroformilla (50 ml) ja yhdistetyt kloroformikerrokset pestiin peräkkäin vedellä, natriumkarbonaat-tiliuoksella ja vedellä. Poistettaessa liuotin saatiin öljyä, josta, kun sitä hangattiin jääkylmän eetterin kanssa, saatiin 6-jodi-2,3-(4’-metyylisyklohekseno)kromonia (13,9 g), sp. 173-1780.

Laskettu yhdisteelle C14H13I02: C 49,41; H 3,85; I 37,30 %

Todettu : C 48,75; H 4,08; I 37,52 %.

b) 6-syano-2,3-(4'-metyylisyklohekseno)kromoni

Liuosta, jossa oli 6-jodi-2,3-(4'-metyylisyklohekseno)kromonia (14,24 g) ja kuprosyanidia (4,19 g) dimetyyliformamidissa (45 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen (48 h). Kuuma reaktioseos suodatettiin, jäähdytettiin ja vaaleankeltaiset kiteet otettiin talteen.

17 76796

Suodosta kuumennettiin höyryhauteella 30 min sellaisen liuoksen kanssa, joka sisälsi ferrikloridiheksahydraattia (7,5 g), väkevää rikkihappoa (23 ml) ja vettä (23 ml). Jäähdyttämisen jälkeen seos uutettiin eetterillä (1 x 150, 2 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin 10 %:sella natriumbisulfiittiliuoksella (2 x 25 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin. Saatu keltainen, kiinteä aine yhdistettiin keltaisten kiteiden kanssa ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 6-syano-2,3-(4'-metyyli-syklohekseno)kromonia (4,85 g), sp. 223-224°. Väkevöitäessä suodos saatiin vielä 1,1 g, sp. 218-222°.

Laskettu yhdisteelle C15H13N02: C 75,30; H 5,48; N 5,85 %

Todettu : C 75,10; H 5,52; N 5,94 %.

Syano-välituote muutettiin halutuksi sykloalkenokromoniksi seuraavasti .

c) Seosta, jossa oli 6-syano-2,3-(4'-metyylisyklohekseno)kromonia (3,0 g), jääetikkahappoa (10 ml) ja 50 %:sta rikkihappoa (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jäähdytettiin sitten ja lisättiin tipottain samalla sekoittaen veteen (100 ml). Kerman-valkoinen sakka suodatettiin ja liuotettiin kyllästettyyn natrium-vetykarbonaattiliuokseen (100 ml). Liuotettu materiaali lämmitettiin, sitä käsiteltiin hiilellä, suodatettiin kuumana ja saostet-tiin sitten uudelleen laimean kloorivetyhapon (100 ml) avulla.

Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-karboksi-2,3-(4'-metyylisyklohekseno)kromonia (3,2 g), sp. 242-245°.

Laskettu yhdisteelle C15H1404: C 69,75; H 5,46 %

Todettu : C 69,42; H 5,44 %.

Esimerkki 4 6-/5-(1H)-tetratsolyyli7-2,3-(4'-metyylisyklohekseno)kromoni

Seosta, jossa oli natriumatsidia (0,72 g), ammoniumkloridia (0,60 g) ja 6-syano-/5-(1H)-tetratsolyyli7~2,3-(4'-metyylisyklohekseno)kromonia (2,39 g) dimetyyliformamidissa (20 ml), kuumennettiin lämpötilassa 100° 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin ja suodos hapotettiin pH-arvoon 2 laimean kloorivetyhapon avulla.

Keltaisenruskea kiinteä aine otettiin talteen, kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta dimetyyliforamidista, jolloin saatiin 6-/5-(1H)- is 76796 tetratsolyyli/-2,3-(4'-metyylisyklohekseno)kromonia (1,75 g), sp. 275-276°.

Laskettu yhdisteelle C^5H^4N4°4: C 63,82; H 5,00; N 19,85 %

Todettu : C 63,94; H 5,30; N 19,23 %.

Esimerkki 5

Natrium-6-karboksi-2,3-(41-etyylisyklohekseno)kromoni a) 6-jodi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)kromoni

Trietyyliamiinia (40,4 g) lisättiin tipottain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5-jodiasetyylisalisyylihappoa (122,4 g) kuivassa kloroformissa (400 ml), samalla kun lämpötila pidettiin arvossa alle 5°C. Seos jäähdytettiin sitten lämpötilaan alle -10°C ja siihen lisättiin hitaasti etyylikloroformaattia (43,6 g). 15 minuutin kuluttua lisättiin 1-(N-piperidino)-4-etyylisyklohekseeniä (77,2 g). Kun oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa 17 tuntia, lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (280 ml) ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin vesipitoinen kloroformikerros ja vesifaasi uutettiin kloroformilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt kloroformikerrokset pestiin peräkkäin vedellä (400 ml), 2,5 %:sella natriumkarbonaattiliuoksella (400 ml) ja vedellä (400 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin. Jäännöstä hangattiin kylmän eetterin kanssa, jolloin saatiin 6-jodi- 2,3-(4'-etyylisyklohekseno)kromonia (23,0 g), sp. 144-146°.

Laskettu yhdisteelle ci5Hi5I02: C 50,86; H 4,27; I 35,83 %

Todettu : C 50,85; H 4,32; I 36,18 %.

b) 6-syano-2,3- (4 ' -etyylisvklohekseno)kromoni 6-jodi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)kromonia (50,1 g) ja kuprosyani-dia (13,95 g) kuumennettiin yhdessä dimetyyliformamidin (150 ml) kanssa 48 tuntia. Liukenematon materiaali poistettiin suodattamalla ja suodos jäähdytettiin. Jonkin verran tuotetta kiteytyi, se erotettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä dimetyyliformamidilla. Suodos kaadettiin ferrikloridiheksahydraatin (30 g) liuokseen väkevässä kloorivetyhapossa ja vedessä (90 ml), ja seosta kuumennettiin höyryhauteella 30 min. Jäähdyttämisen jälkeen uutettiin seosta eetterillä (3 x 600 ml), yhdistetyt uutteet pestiin 10 %:sella natriumbisulfiittiliuoksella (5 x 100 ml), kuivattiin (magnesium-sulfaatti) ja väkevöitiin. Keltaista jäännöstä hangattiin kylmän eetterin kanssa ja tuote suodatettiin. Uudelleenkiteyttämisen jäi-

II

19 76796 keen etanolista saatiin 6-syano-2,3- (4 1 -etyylisyklohekseno) kroinonia (23 g), sp. 168-170°.

Laskettu yhdisteelle ci6H15N02: C 75,87; H 5,87; N 5,53 %

Todettu : C 75,68; H 5,87; N 5,66 %.

Syano-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa oli 6-syano-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)kromonia (8 g) jääetikkahapossa (25 ml) ja 50 %:sta rikkihappoa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja kaadettiin sitten veteen (250 ml) samalla sekoittaen. Vaaleanruskea sakka suodatettiin, pestiin vedellä, liuotettiin 10 %:seen natriumvetykarbonaattilluokseen (100 ml), lämmitettiin ja sitä käsiteltiin hiilellä. Liuos suodatettiin ja suodos hapotettiin lisäämällä laimeata kloorivety-happoa. Saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin natrium-6-karboksi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)kromonia (8 g), sp. 220-223°C.

Laskettu yhdisteelle C^gH^O^Na: C 65,43; H 5,11 %

Todettu : C 65,44; H 5,51 %.

Esimerkki 6

Natrium-6-/5-(1H)-tetratsolyyli7~2,3-(41-etyylisyklohekseno)kromoni Ammoniumkloridia (3,0 g) ja natriumatsidia (3,6 g) lisättiin 6-syano-2,3-(4’-etyylisyklohekseno)kromoniin (12,9 g), joka oli liuotettu dimetyyliformamidiin (100 ml), ja seosta kuumennettiin ja sekoitettiin lämpötilassa 100° 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen poistettiin epäorgaaninen aine suodattamalla ja suodos lisättiin ti-pottain veteen (100 ml) samalla sekoittaen, jolloin saatiin vaaleankeltainen liuos. Hapottamisen jälkeen pH-arvoon 2 väkevän kloo-rivetyhapon avulla muodostui vaaleankeltainen sakka, joka otettiin talteen ja liuotettiin natriumvetykarbonaattiliuokseen. Lisättäessä väkevää kloorivetyhappoa saatuun liuokseen muodostui 6-/5-(1H)-tetracsolyyli-2,3 —(4'-etyylisyklohekseno/kromonin natriumsuola (12 g) keltaisena kiinteänä aineena, sp. 251-255°.

Laskettu yhdisteelle ci5Hi5N4°2Na: C 60,85; H 5,44; N 18,91 %

Todettu : C 60,36; H 5,09; N 17,64 %.

20 7 6 7 9 6

Esimerkki 7 6-karboksi-2,3-(4 *-karboksisyklohekseno)kromoni a) 6-jodi-2,3-(4'-etoksikarbonyylisyklohekseno)kromoni Etyylikloroformaattia (21,8 g) lisättiin hitaasti 5-jodisalisyyli-hapon trietyyliamiinisuolaan ^/valmistettu trietyyliamiinista (20,2 g) ja haposta (61,2 gj_7 kloroformissa samalla kun lämpötila pidettiin alueella välillä -10 ja -5°. 15 minuuttia lisäämisen päättymisen jälkeen lisättiin 1-(N-piperidino)-4-etoksikarbonyylisyklo-hekseeniä (52,3 g) tipottain samalla kun lämpötila pidettiin arvossa noin -5°. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (140 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 1/2 tuntia. Jäähdytettäessä faasit erottuivat ja vesifaasi uutettiin kloroformilla (100 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin peräkkäin vedellä, natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin. Lisättäessä jääkylmää eetteriä öljymäiseen jäännökseen saatiin vaaleankeltainen sakka, joka suodatettiin, ja sen muodosti 6-jodi-2,3-(4'-etoksikarbonyylisyklohekseno) kromoni (13 g), sp. 125-128°.

Laskettu yhdisteelle ci6H15I04: C 48,26; H 3,80; I 31,87 %

Todettu : C 46,29; H 3,65; I 32,70 %.

b) 6-syano-2,3-(4'-etoksikarbonyylisyklohekseno)kromoni

Seosta, jossa oli 6-jodi-2,3-(4’-etoksikarbonyylisyklohekseno)kro-monia (5,6 g) ja kuprosyanidia (1,4 g) dimetyyliformamidissa (15 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 36 tuntia. Kuuma liuos suodatettiin ja jäännös uutettiin kuumalla dimetyyliformamidilla (2 x 15 ml). Jäähdyttämisen jälkeen uutteista saatiin 6-syano-2,3-(4'-etoksikarbonyylisyklohekseno) kromonia (2,8 g), sp. 174-176°, vaaleankeltaisina kiteinä.

Laskettu yhdisteelle C17H15N04: C 68,67; H 5,08; N 4,71 %

Todettu : C 67,82; H 5,16; N 5,12 %.

Syano-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi seuraavalla tavalla.

Väkevää rikkihappoa (5 ml) ja vettä (5 ml) lisättiin 6-syano-2,3-(4’-etoksikarbonyylisyklohekseno)kromoniin (1,5 g), joka oli liuotettu jääetikkahappoon (5 ml), ja liuosta kuumennettiin palautus-

II

21 76796 jäähdyttäen 4 tuntia- Kuumentamisen aikana muodostui valkoinen sakka, joka suodatettiin ja pestiin peräkkäin jääetikkahapolla ja vedellä, jolloin saatiin 6-karboksi-2,3-(4'-karboksisyklohekse-no)kromonia (1,32 g), sp. 359-363°.

Laskettu yhdisteelle C15H1206: C 62,50? H 4,20 %

Todettu : C 61,56; H 4,39 %.

Esimerkki 8 6-/5-(1H)-tetratsolyy11/-2,3-(4'-etoksikarbonyylisyklohekseno)-kromoni

Seosta, jossa oli natriumatsidia (0,29 g), ammoniumkloridia (0,24 g) ja 6-syano-2,3-(4'-etoksikarbonyylisyklohekseno)kromonia (1,18 g) dimetyyliformamidissa (8 ml), kuumennettiin samalla sekoittaen lämpötilassa 100° 3 tuntia. Epäorgaaniset aineet poistettiin kuumasta seoksesta suodattamalla ja suodos lisättiin tipottain samalla sekoittaen veteen (100 ml). Sakka, joka muodostui lisättäessä laimeata kloorivetyhappoa, erotettiin suodattamalla ja liuotettiin natriumvetykarbonaattiliuokseen. Karbonaattiliuos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaniset uutteet heitettiin pois. Hapotettaessa saatiin keltaisena sakkana 6-/5-(lH)-tetratsolyyl/7~2,3-(4'-etoksikarbonyylisyklohekseno) kromonia (0,82 g), sp. 252-255°.

Laskettu yhdisteelle ci7Hi6N4°4: C 59,99; H 4,74; N 16,46 %

Todettu : C 58,65; H 4,68; N 17,12 %.

Esimerkki 9 6-karboksi-2,3-(4 *-isopropyylisyklohekseno)kromoni a) 6-jodi-2,3-(41-isopropyylisyklohekseno)kromoni Suspensio, jossa oli 5-jodiasetyylisalisyylihappo-trietyyliamiini-suolaa /valmistettu haposta (30,6 g) ja trietyyliamiinista/ kloroformissa (100 ml), jäähdytettiin lämpötilaan alle 10° ja sitä käsiteltiin etyylikloroformaatilla (10,9 g). 15 minuuttia lisäämisen päättymisen jälkeen lisättiin 1-(N-piperidino)-4-isopropyylisyklo-hekseeniä (25,5 g) tipottain samalla kun lämpötila pidettiin arvossa välillä -5 ja 0°. Kun oli sekoitettu 4 tuntia huoneen lämpötilassa, lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (70 ml) ja kaksifaasista seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen faasit erotettiin ja vesikerros uutettiin kloroformilla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin peräkkäin vedellä, 22 76796 natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin sitten (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Saatua puolikiinteää ainetta hangattiin jääkylmän eetterin kanssa, jolloin saatiin 6-jodi-2,3-(4'-isopropyylisyklohekseno)kromonia (8,2 g), sp. 155-157°.

Laskettu yhdisteelle C16H17I02: C 52,19; H 4,65; I 34,47 %

Todettu : C 51,95; H 4,48; I 34,29 %.

b) 6-syano-2,3-(41-isopropyylisyklohekseno)kromoni 6-jodi-2,3-(4'-isopropyylisyklohekseno)kromonia (7,73 g) ja kupro-syanidia (2,1 g) kuumennettiin yhdessä dimetyyliformamidissa (23 ml) 48 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kaadettiin rqaktioseos liuokseen, jossa oli ferrikloridiheksahydraattia (3,75 g), väkevöityä rikkihappoa (11 ml) ja vettä (11 ml) ja kuumennettiin vesihauteella 30 min. Jäähdyttämisen jälkeen uutettiin saatu ruskea suspensio eetterillä ja eetteriuutteet pestiin 10 %:sella natriumbisulfiitti-liuoksella ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Poistettaessa eetteri saatiin keltaista kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 6-syano-2,3-(41-isopropyylisyklohekseno) kromonia (4,35 g) keltaisina kiteinä, sp. 165-168°.

Laskettu yhdistelle c17H17N02: C 76,38; H 6,41; N 5,24 %

Todettu : C 76,04; H 6,35; N 5,25 %.

Syano-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi seuraavasti.

50 %:sta rikkihappoa (20 ml) lisättiin 6-syano-2,3-(4'-isopropyylisyklohekseno) kromoniin (3,0 g) jääetikkahapossa (10 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin reaktioseos tipöttain veteen (100 ml) ja saatu sakka suodatettiin, liuotettiin kuumaan natriumvetykarbonaattiliuokseen, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja hapotettiin lopuksi laimealla kloorivetyhapolla. Tuote otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etikkahaposta, jolloin saatiin 6-karboksi-2,3-(4'-isopropyylisyklohekseno)kromonia (2,85 g), sp. 235-240°.

Laskettu yhdisteelle c 71,31; H 6,34 %

Todettu : C 70,25; H 6,24 %.

Esimerkki 10 6-/5- (1H) -tetratsolyylj./- 2,3-(4 '-isopropyylisyklohekseno) kromoni

II

23 76796

Seosta, jossa oli natriumatsidia (0,29 g), ammoniumkloridia (0,24 g) ja 6-syano-2,3-(4'-isopropyylisyklohekseno)kromonia (1,07 g) dimetyyliformamidissa (8 ml), kuumennettiin lämpötilassa 90-100° 3 tuntia. Kuuma seos suodatettiin ja suodos lisättiin tipottain samalla sekoittaen veteen (100 ml), joka hapotettiin sitten lisäämällä laimeata kloorivetyhappoa (2 ml). Saatu keltainen sakka suodatettiin ja liuotettiin osaksi natriumvetykarbonaattilluokseen ja suspensio uutettiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi erotettiin ja hapotettiin laimealla kloorivetyhapolla, jolloin saatiin 6-/5-(1H)-tetratsolyy-1i/-2,3-(4’-isopropyylisyklohekseno)kromonia (1,25 g) keltaisena kiinteänä aineena, sp. 269-270°.

Laskettu yhdisteelle : C 65'79J H 5,85? N 18,05 %

Todettu : C 64,21; H 5,77; N 17,78 %.

Esimerkki 11 6-karboksi-2,3-sykloheptenokromoni a) 6-jodi-2,l-sykloheptenokromoni

Trietyyliamiinia (5,06 g) lisättiin tipottain samalla sekoittaen suspensioon, jossa oli 5-jodiasetyylisalisyylihappoa kloroformissa (50 ml), samalla kun lämpötila pidettiin arvossa alle 5°. Seos jäähdytettiin sitten ja sitä pidettiin lämpötilassa alle -5° ja siihen lisättiin etyylikloroformaattia (5,43 g). Sitten lisättiin 1-(N-piperidino)syklohepteeniä (8,95 g) samalla kun lämpötila pidettiin arvossa välillä 5 ja -10°. Reaktioseoksen annettiin seistä jäähdytyskylvyssä 30 minuuttia, jonka ajan kuluessa se lämmitettiin vähitellen huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin sitten 4 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (35 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen vesikerros erotettiin ja heitettiin pois, kloroformiliuos pestiin peräkkäin vedellä (2 x 50 ml), 2 %:sella natriumkarbonaattiliuok-sella (2 x 50 ml) ja vedellä (2 x 50 ml) ja ja kuivattiin (magnesium-sulfaatti) . Haihdutettaessa saatiin keltaista kiinteätä ainetta, jota pestiin toistuvasti eetterillä siksi, kunnes saatiin valkoisena tuotteena 6-jodi-2,3-sykloheptenokromonia (3,2 g), sp. 118-120°.

Laskettu yhdisteelle ci4Hi3I02: C 49'43; H 3,85; I 37,31 %

Todettu : C 49,44; H 3,67; I 36,99 %.

b) 6-syano-2,3-sykloheptenokromoni 6-syano-2,3-sykloheptenokromonia (32,3 g) ja kuprosyanidia (8,95 g) 24 76796 liuotettiin dimetyyliformamidiin (100 ml) ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 48 tuntia. Pulloa jäähdytettiin hieman ja jäännökseksi saati kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Suodos kaadettiin liuokseen, jossa oli vedetöntä ferrikloridia (12 g) väkevässä kloo-rivetyhapossa (60 ml) ja vedessä (60 ml), lämmitettiin vesikylvyllä 30 min, jäähdytettiin ja uutettiin eetterillä (3 x 400 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin 10 %:sella natriumbisulfiittiliuoksel-la (4 x 200 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 9,23 g tuotetta, sp. 165-169°. Kiteytettäessä uudelleen etanolista saatiin 6-syano-2,3-sykloheptenokromonia (4,35 g), sp. 170-172°.

Laskettu yhdisteelle ci5Hi3N02; c 75,30; H 5,48; N 5,85 %

Todettu : C 74,77; H 5,71; N 5,91 %.

SyanO-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi seuraavasti:

Liuosta, jossa oli 6-syano-2,3-sykloheptenokromonia (3,4 g) jää-etikkahapossa (15 ml) ja 50 I:sessa rikkihapossa (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos kaadettiin samalla sekoittaen veteen (150 ml) ja saatu ruskea sakka suodatettiin. Kiteytettäessä uudelleen vesipitoisesta etikkahaposta (hiili) saatiin 6-karboksi-2,3-sykloheptenokromonia (2,4 g), sp. 218-220°.

Laskettu yhdisteelle C 68,28; H 5,73 %

Todettu : C 69,57; H 5,75 %.

Esimerkki 12 6-karboksi-2,3-syklo-oktenokromoni a) 6-jodi-2,3-syklo-oktenokromoni 5-jodiasetyylisalisyylihappoa (61,2 g) suspendoitiin kloroformiin (200 ml) ja sekoitettiin. Pulloa jäähdytettiin jääkylvyllä ja siihen lisättiin tipottain trietyyliamiinia (20,24 g) samalla kun lämpötila pidettiin arvossa alle 5°C. Jääkylpy korvattiin sellaisella, joka sisälsi asetonia ja kiinteätä hiilidioksidia, ja sitten lisättiin hitaasti etyylikloroformaattia Soimalla kun sisäinen lämpötila pidettiin arvossa alle -5°. Jäähdytysseos poistettiin ja pullon sisällön annettiin lämmetä lämpötilaan 0°. Pullo jäähdytettiin jälleen lämpötilaan alle -10° ja siihen lisättiin tipottain 1-(N-piperidino)syklo-okteenia (38,6 g) samalla kun lämpötila pidettiin

II

25 7 6 7 9 6 arvossa välillä -5 ja -10°.

Reaktioseoksen annettiin seistä jäähdytyskylvyllä 30 min, jonka ajan kuluessa se lämpeni vähitellen huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin sitten 3 1/2 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (140 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kloroformikerros erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä (2 x 250 ml), 2 %:sella natriumkarbonaat-tiliuoksella (2 x 250 ml) ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin jolloin saatiin ruskeata öljyä, josta erottui keltaista, kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine otettiin talteen ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin valkoisena tuotteena 6-jodi- 2,3-syklo-oktenokromonia (27,1 g), sp. 95-97°.

Laskettu yhdisteelle C15H15I02: C 50,86; H 4,27; I 35,83 %

Todettu : C 50,67; H 3,95; I 35,75 %.

b) 6-syano-2,3-syklo-oktenokromoni 6-jodi-2,3-syklo-oktenokromonia (24 g) ja kuprosyanidia (6,4 g) kuumennettiin yhdessä dimetyyliforamidissa 65 tuntia. Pulloa jäähdytettiin varovaisesti, liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja suodos kaadettiin vedettömän ferrikloridin (10,9 g) liuokseen väkevässä kloorivetyhapossa (40 ml) ja tislatussa vedessä (40 ml). Seosta kuumennettiin höyryhauteella 30 min, sen annettiin jäähtyä ja se uutettiin eetterillä (3 x 250 ml).

Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin 10 %:sella natriumbisulfiitti-liuoksella (5 x 50 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 6-syano-2,3-syklo-oktenokromonia (13,8 g), sp. 122-124°.

Laskettu yhdisteelle C-^H^NC^: c 75,87; H 5,97; N 5,53 %

Todettu : C 73,44; H 5,87; N 6,10 %.

Syano-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi seuraavasti:

Liuosta, jossa oli 6-syano-2,3-syklo-oktenokromonia (5,06 g) jää-etikkahapossa ja 50 %:sessa rikkihapossa (40 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin reak-tioseos hitaasti samalla sekoittaen tislattuun veteen (250 ml).

26 76796

Muodostui valkoinen sakka, joka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteytettäessä uudelleen vesipitoisesta etikkahaposta saatiin 6-karboksi-2,3-syklo-oktenokromonia (4,33 g), sp. 262-264°C.

Laskettu yhdisteelle C 69,21; H 6,20 %

Todettu : C 70,46; H 5,93 %.

Esimerkki 13 6-/5-(1H)-tetratsolyyli7~2,3-syklo-oktenokromoni

Seosta, jossa oli natriumatsidia (0,85 g), ammoniumkloridia (0,75 g) ja 6-syano-2,3-syklo-oktenokromonia (3,04 g), kuumennettiin samalla sekoittaen lämpötilassa 100° dimetyyliformamidissa (25 ml) 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen epäorgaaniset kiinteät aineet suodatettiin ja suodos lisättiin tipottain samalla sekoittaen tislattuun veteen (250 ml) ja hapotettiin sitten laimealla kloorivetyhapolla pH-ar-voon 2. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteytettäessä uudelleen dimetyyliformamidista saatiin 6-/5-(1H)-tet-ratsolyylj./-2,3-syklo-oktenokromonia (1,94 g), sp. 295-296°.

Laskettu yhdisteelle cigHigN4°2: c 63,36; H 5,67; N 19,71 %

Todettu : C 64,79; H 5,71; N 18,46 %.

Esimerkki 14 6-karboksi-2,3-syklopentenokromoni a) 6-jodi-2,3-syklopentenokromonia, sp. 134-136°, valmistettiin 5- jodiasetyylisalisyylihaposta ja 1-(N-piperidino)syklopenteenistä esimerkissä 1 a) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle cj_2H9I02: C 46,18; H 2,91; 1 40,66 %

Todettu : C 45,86; H 2,75; I 40,45 %.

b) 6-syano-2,3-syklopentenokromonia, sp. 194-196°, valmistettiin 6- jodi-2,3-syklopentenokromonista esimerkissä 1 b) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle ci3H9N02: C 73,92; H 4,30; N 6,63 %

Todettu : C 73,64; H 4,28; N 6,80 *.

Syano-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi (sp. 178-280°) esimerkiksi 1 c) mukaisen menetelmän avulla.

Laskettu yhdisteelle C13H10o4; c 67,82; H 4,38 %

Todettu : C 67,66; H 4,46 %.

Il 2 7 76796

Esimerkki 15 6-karboksi-2,3-(41-bentsyylioksisyklohekseno)kromoni a) 6-jodi-2,3-(4'-bentsyylioksisyklohekseno)kromonia, sp. 92-94°, valmistettiin 5-jodiasetyylisalisyylihaposta ja 1-(N-piperidino)-4-bentsyylioksi-syklohekseenistä esimerkissä 1 a) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C2oH17I03; C 55,57; H 3,96; I 29,36 %

Todettu : C 55,40; H 4,24; I 29,45 %.

b) 6-syano-2,3-(4'-bentsyylioksisyklohekseno)kromoni, sp. 146-148°, valmistettiin 6-jodi-2,3-(41-bentsyylioksisyklohekseno)kromonista esimerkissä 1 b) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C21H17N03: C 76,12; H 5,17; N 4,23 %

Todettu : C 76,30; H 5,24; N 4,33 %.

Syanovälituote muutettiin sykloalkenokromoniksi (sp. 202-205°) esimerkissä 1 c) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C2iHi8°5: c 71,99; H 5,18 %

Todettu : C 73,04; H 4,68 %.

Esimerkki 16 6-/5-(1H)-tetratsolyyli7~2,3-(41-bentsyylioksisyklohekseno)kromoni Sykloalkenokromoni (sp. 290-291°) valmistettiin 6-syano-2,3-(41-bentsyylioksisyklohekseno)kromonista esimerkissä 2 a) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C21H^gN403: C 67,37; H 4,85; N 14,97 %

Todettu : C 66,64; H 4,86; N 15,00 %.

Esimerkki 17 6-metyylitio-2,3-(41-etoksikarbonyylisyklohekseno)kromoni Sykloalkenokromoni (sp. 125-128°) valmistettiin 5-metyylitioase-tyylisalisyylihaposta ja 1-(N-piperidino)-4-etoksikarbonyylisyklo-hekseenistä esimerkin 1 a) mukaisella menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle ci7Hig°4S: C 64,14; H 5,70; S 10,05 %

Todettu : C 63,66; H 6,02; S 10,10 %.

Esimerkki 18 6-metyylitio-2,3-(4'-karboksisyklohekseno)kromoni 28 7 6 7 9 6

Sykloalkenokromoni (sp. 226-229°) valmistettiin hydrolysoimalla natriumhydroksidiliuoksen avulla seuraavasti.

6-metyylitio-2,3-(4’-etoksikarbonyylisyklohekseno)kromonia (3,0 g) liuotettiin kuumaan etanoliin (50 ml). Sitten lisättiin tipottain natriumhydroksidiliuosta (10 %:sta, 5 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja se jäähdytettiin sitten lämpötilaan 0°. Natriumsuola suodatettiin, pestiin vähäisellä määrällä etanolia ja kuivattiin. Se liuotettiin sitten veteen (100 ml) ja liuos hapotettiin laimealla kloorivetyhapolla. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-metyylitio-2,3-(4'-karboksisyklohekseno)kromonia (2,0 g), sp. 226-229°.

Laskettu yhdisteelle C15H1404S: C 62,06; H 4,86; S 11,02 %

Todettu : C 61,67; H 5,03; S 10,87 %.

Esimerkki 19 6-metyylisulfinyyli-2,3—(4'-karboksisyklohekseno)kromonl Sykloalkenokromoni (sp. 246-248°) valmistettiin hapettamalla nat-riummetaperjodaatilla seuraavasti.

6-metyylitio-2,3-(4'-karboksisyklohekseno)kromonia (290 mg) liuotettiin natriumvetykarbonaattiliuokseen ja tähän lisättiin natrium-perjodaatin liuosta (227 mg) lämpötilassa 0°. Kun oli sekoitettu lämpötilassa 0° 60 tuntia liuos suodatettiin ja lisättiin laimeaan kloorivetyhappoon (20 ml). Erottuneet kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-metyylisulfinyyli-2,3-(4'-karboksisyklohekseno)kromonia (240 mg), sp. 246-248°.

Laskettu yhdisteelle ci5Hi4°5S: C 58,81; H 4,61; S 10,47 %

Todettu : C 58,67; H 4,49; S 10,53 %.

Esimerkki 20 6-metyylisulfonyyli-2,3-(41-karboksisyklohekseno)kromoni Sykloalkenokromoni (sp. 243-244°) valmistettiin hapettamalla 6-me-tyylitio-2,3-(41-karboksisyklohekseno)kromoni vetyperoksidilla jää-etikkahapossa esimerkissä 32 kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle ci5H;l406S: C 55,90; H 4,38; S 9,95 %

Todettu : C 55,72; H 4,44; S 9,85 %.

Il 29 7 6 7 9 6

Esimerkki 21 6-karboksi-2,3-(4'-metoksisyklohekseno)kromoni a) 6-jodi-2,3-(4'-metoksisyklohekseno)kromoni, sp. 149-150°, valmistettiin 5-jodiasetyylisalisyylihaposta ja 1-(N-piperidino)-4-metoksisyklohekseenistä esimerkissä 1 a) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C14H13IC>3: C 47,21; H 3,68; I 35,63 %

Todettu : C 46,15; H 3,96; I 36,05 %.

b) 6-syano-2,3-(4'-metoksisyklohekseno)kromoni, sp. 138-140°, valmistettiin 6-jodi-2,3-(4'-metoksisykloehkseno)kromonista esimerkissä 1 b) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle = C 70,58; H 5,13; N 5,49 %

Todettu : C 70,68; H 5,00; N 5,53 %.

Syano-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi (sp. 217-219°) esimerkissä 1 c) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle ci5Hi4°5: c 65,59; H 5,15 %

Todettu : C 65,58; H 5,11 %.

Esimerkki 22 6- /5- (1H) -tetratsolyyli.7-2,3-(41 -metoksisyklohekseno) kromoni Sykloalkenokromoni (sp. 268-270°) valmistettiin 6-syano-2,3-(4'-metoksisyklohekseno)kromonista esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle ci5Hi4N4°3: C 60,39; H 4,73; N 18,78 %

Todettu : C 60,32; H 4,79; N 18,08 %.

Esimerkki 23 7- /5- (1H) -tetratsolyy li./-2,3-syklopentenokromoni 7-jodi-2,3-syklopentenokromoni, sp. 246-248°, valmistettiin 4-jodi-asetyylisalisyylihaposta ja 1-(N-piperidino)syklopenteenistä menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä la), ja muutettiin 7-syano- 2,3-syklopentenokromoniksi kuprosyanidia käyttäen. Syanoyhdiste muutettiin 7-karboksi-2,3-syklopentenokromoniksi ja 7-/5-(1H)-tetratsolyyl j.7-2,3-syklopentenokromoniksi käyttäen vastaavasti esimerkissä le) ja esimerkissä 2 kuvattuja menetelmiä.

Esimerkki 24 7-karboksi-2,3-sykloheksenokromoni 30 7 6 7 9 6 a) 7-jodi-2,3-sykloheksenokromoni, sp. 194-196°, valmistettiin 4-jodiasetyylisalisyylihaposta ja 1-(N-pyrrolidino)syklohekseenis-tä esimerkissä 1 a) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle cj_3H]_]_I02 : ^ ^ »87 · H 3»40; 1 38,92 %

Todettu : C 48,10; H 3,16? I 39,34 %.

b) 7-syano-2,3-sykloheksenokromoni, sp. 188-190°, valmistettiin 7-jodi-2,3-sykloheksenokromonista ja kuprosyanidista esimerkissä 1 b) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle c14hiiN02: C 74,65? H 4,92; N 6,22 %

Todettu : C 73,91; H 5,21; N 5,07 %.

Syano-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi(sp. 276-278°) esimerkin 1 c) mukaisella menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C 68,84; H 4,95 %

Todettu : C 68,75; H 5,02 %.

Esimerkki 25 7-/5- (1H) -tetratsolyyli.7-2,3-sykloheksenokromoni

Sykloalkenokromoni (sp. 276-278°) valmistettiin 7-syano-2,3-sykloheksenokromonista esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle ci4Hi2N4°2: c 62/68; H 4,51; N 20,89 %

Todettu : C 62,19; H 4,68; N 20,45 %.

Esimerkki 26 7-karboksi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)kromoni a) 7-jodi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)kromoni, sp. 99-101°, valmistettiin 4-jodiasetyylisalisyylihaposta ja 1-(N-pyrrolidino)-4-etyylisyklohekseenistä esimerkissä 1 a) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle ci5Hi5I02: c 50,86; H 4,27; I 35,83 %

Todettu : C 50,93; H 4,26; I 35,76 %.

b) 7-syano-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)kromoni, sp. 161-163°, valmistettiin 7-jodi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)kromonista ja kuprosyanidista esimerkissä 1 b) kuvatulla menetelmällä.

Il

Laskettu yhdisteelle ci6Hi5N02: c 75,87; H 5,97; N 5,53 %

Todettu : C 75,81; H 6,10; N 5,48 %.

31 76796

Syano-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi (sp. 252-254°) esimerkissä 1 c) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle cigHi6°4: c 70,57* H 5,92 %

Todettu : C 70,53; H 5,98 %.

Esimerkki 27 7-/5-(1H)-tetratsolyyli7“2,3-(4'-etyylisyklohekseno)kromoni

Sykloalkenokromoni (sp. 266-268°) valmistettiin 7-syano-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)kromonista ja natriumatsidista esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle cigHi6N4°2: C 64,85; H 5,44; N 18,91 %

Todettu : C 64,90; H 5,39; N 19,16 %.

Esimerkki 28 6-karboksi-2,3—(4 *,41-dimetyylisyklohekseno)kromoni a) 6-jodi-2,3-(4',4'-dimetyylisyklohekseno)kromoni, sp. 184-185°, valmistettiin 5-jodiasetyylisalisyylihaposta ja 1-(N-pyrrolidino)- 4,4-dimetyylisyklohekseenistä esimerkissä 1 a) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle ci5Hi5I02: c 50,86; H 4,27; I 35,83 %

Todettu : C 50,93; H 4,34; I 35,66 %.

b) 6-syano-2,3-(4',4'-dimetyylisyklohekseno)kromoni, sp. 186-188°, valmistettiin 6-jodi-2,3-(4',4'-dimetyylisyklohekseno)kromonista ja kuprosyanidista esimerkissä 1 b) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle cigHi5N02: C 75,80; H 5,97; N 5,53 %

Todettu : C 75,93; H 5,89; N 5,53 %.

Syano-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi (sp. 239-243°) esimerkissä 1 c) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C16H1604: C 70,57; H 5,92 %

Todettu : C 70,51; H 6,04 %.

Esimerkki 29 6-/5-(1H)-tetratsolyyl/7~2,3-(4',4'-dimetyylisyklohekseno)kromoni Sykloalkenokromoni (sp. 292°, hajoaa) valmistettiin 6-syano-2,3- 32 76796 (4’,4'-dimetyylisyklohekseno)kromonista ja natriumatsidista esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle ci6Hi6N4°4: C 64,85; H 5,44; N 18,91 %

Todettu : C 64,92; H 5,54; N 18,80 %.

Esimerkki 30 6-karboksi-2,3-(4'-metyyli-4'-fenyylisyklohekseno)kromoni a) 6-jodi-2,3-(4' -metyyli-41-fenyylisyklohekseno)kranoni O-asetyyli-5-jodisalisyylihappoa (10,7 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,1'-karbonyyli-di-imidatsolia (5,7 g) kuivassa kloroformissa (20 ml), sekoittamalla typpikehässä. 30 minuutin kuluttua lisättiin 4-metyyli-4-fenyyli-1-(N-pyrrolidino)syklohekseeniä (7,8 g). Saatua liuosta sekoitettiin 25 tuntia, pestiin peräkkäin vedellä, 10 %:sella natriumhydroksidiliuoksella, vedellä, laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä, ja kuivattiin sitten natriumsulfaa-tilla. Kloroformi poistettiin ja jäännös pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 6-jodi-2,3-(4'-metyyli-4'-fenyylisyklohekseno)-kromonia (5,8 g, 44 %) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 160-162°.

Laskettu yhdisteelle C2qH17I02: C 57,71; H 4,12; I 30,49 %

Todettu : C 57,63; H 3,98; I 30,21 %.

b) 6-syano-2,3-(41-metyyli-4'-fenyylisyklohekseno)kromoni (sp. 177-178°) valmistettiin 6-jodi-2,3-(4'-metyyli-4'-fenyylisyklohekse-no)kromonista ja kuprosyanidista esimerkissä 1 b) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle 021Η1?Ν02: C 79,99; H 5,43; N 4,44 %

Todettu : C 79,90; H 5,61; N 4,50 %.

Syano-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi (sp. 270-272°) hydrolysoimalla esimerkissä 1 c) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C21H1804: C 75,45; H 5,42 %

Todettu : C 75,24; H 5,54 %.

Esimerkki 31 6-/5-(lh)-tetratsolyyli7-2,3-(4'-metyyli-41-fenyylisyklohekseno)-kromoni

Sykloalkenokromoni (sp. 281-281,5°) valmistettiin 6-syano-2,3-(4'-metyyli-4'-fenyylisyklohekseno)kromonista ja natriumatsidista n 33 7 6 7 9 6 esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C21H18N4°2: C 68,65; H 5,21; N 15,25 %

Todettu : C 68,81; H 5,17; N 15,35 %.

Esimerkki 32 6-karboksi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromoni-1,1-dioksidi Seosta, jossa oli 6-karboksi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromo-nia (350 mg) ja vetyperoksidia (0,8 ml, 30 %) etikkahapossa (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuos suodatettiin, tämän jälkeen laimennettiin yhtä suurella vesimäärällä ja sen annettiin jäähtyä. Saadut kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-karboksi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)-tiokromoni-1,1-dioksidia (286 mg) kermanvärisinä hiutaleina, sp. 217-219°.

Laskettu yhdisteelle cigHig°5S: C 59,98; H 5,03; S 10,01 %

Todettu : C 59,47; H 4,78; S 10,81 %.

Esimerkki 33 6-karboksi-2,3-(41-etyylisyklohekseno)tiokromoni a) 5-jodiasetyylitiosalisyylihappo

Liuos, jossa oli 5-jodiantraniilihappoa (71,1 g; 0,272 moolia) nat-riumhydroksidia (11,5 g; 0,275 moolia) ja natriumnitriittiä (18,75 g; 0,275 moolia) vedessä (325 ml), lisättiin hitaasti samalla sekoittaen seokseen, jossa oli väkevää kloorivetyhappoa (75 ml) ja jäätä (100 g), samalla kun lämpötila pidettiin alueella 0-5° ulkopuolisen jäähdyttämisen avulla ja lisäämällä jäätä. Nitriittiliuoksen lisäämisen päättymisen jälkeen sekoitettiin seosta vielä 30 min ja se säädettiin pH-arvoon 7 laimean natriumhydroksidiliuoksen ja ka-liumasetaatin avulla. Kylmää diatsoniumseosta lisättiin voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli kaliumetyyliksantaattia (125 g; 0,775 moolia) vedessä (400 ml), ja joka oli esilämmitetty lämpötilaan 75-80°. Kun typen erittyminen päättyi, jäähdytettiin reak-tioseos ja hapotettiin pH-arvoon 3 väkevän kloorivetyhapon avulla. Vesifaasin dekantoimisen jälkeen liuotettiin saatu liete 10 %: seen natriumhydroksidiliuokseen (200 ml) ja sitä kuumennettiin höyryhau-teella 2 tuntia. Liuos jäähdytettiin, suodatettiin, hapotettiin pH-arvoon 4-5 väkevän kloorivetyhapon avulla, ja kiinteä aine otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin. Saatua disulfidia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia sinkkipölyn (25 g) kanssa 34 7 6 7 9 6 jääetikkahapossa (750 ml). Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin kylmällä vedellä, uutettiin väkevällä kloorivetyhapolla 30 min, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5-joditiosalisyylihappoa (61,3 g), sp. 208-210°. Käsiteltäessä 5-joditiosalisyylihappoa (60 g) etikkahappoanhydridillä (300 ml) ja väkevällä rikkihapolla (1 ml) lämpötilassa 100° tunnin ajan saatiin 5-jodiasetyylitiosalisyylihappoa (35,1 g), sp. 163-165°.

b) 6-jodi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromoni

Trietyyliamiinia (7,0 ml; 0,05 moolia) lisättiin hitaasti sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5-jodiasetyylitiosalisyylihappoa (16,1 g); 0,05 moolia) kuivassa kloroformissa (50 ml), lämpötilassa välillä 0 ja 5°. Saatu liuos jäähdytettiin lämpötilaan -15° ja sii-jen lisättiin etyylikloroformaattia (4,8 ml; 0,05 moolia) sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi arvossa alle -10°. 10 mi nuuttia esterin lisäämisen jälkeen lisättiin jäähdytettyyn liuokseen tipottain 4-etyyli-l-(N-pyrrolidino)syklohekseeniä (8,95 g; 0,05 moolia) samalla kun lämpötila pidettiin arvossa alle -10°. Sen annettiin sitten lämmetä normaalilämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin 4 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (35 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Se jäähdytettiin sitten ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä, 2 %:sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja jälleen vedellä ja kuivattiin (MgSO^). Kloroformi poistettiin alipaineessa ja jäännökseksi jäänyttä tiokromonia hangattiin eetterin kanssa ja se saatiin talteen kermanvärisenä kiinteänä aineena (8,1 g; 44 %), sp. 129-130° (EtOH).

Laskettu yhdisteelle C15H15IOS: C 48,66; H 4,08; I 34,28, S 8,66 % Todettu : C 48,79; H 3,94; I 34,30; S 8,74 %.

c) 6-syano-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromoni

Liuosta, jossa oli 6-jodi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromonia (7,8 g;0,021 moolia) dimetyyliformamidissä (50 ml) ja joka sisälsi kuprosyanidia (2,1 g; 0,0225 moolia), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Saatua seosta kuumennettiin lämpötilassa 100° 30 min ferrokloridin (4,5 g) liuoksen kanssa kloorivetyhapossa (1:1; 27 ml) ja jäähdytettiin sitten ja uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (25 ml), kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella (25 ml), 10 %:sella nat- riumbisulfiittiliuoksella (25 ml) ja vedellä (25 ml) ja kuivattiin sitten (MgSO^). Liuos väkevöitiin

II

35 76796 sitten alipaineessa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Kiteytettäessä etanolista saatiin 6-syano-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tio-kromonia (5,2 g) vaaleina neulasina, sp. 207-209°.

Laskettu yhdisteelle C16H15NOS: C 71,36; H 5,61; N 5,20; S 11,88 %

Todettu ; c 70,84; H 5,77; N 5,31; S 12,34 %.

Syano-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi seuraavasti. Syanoyhdistettä (2,0 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen yhdessä seoksen kanssa, jossa oli jääetikkahappoa (30 ml), vettä (10 ml) ja väkevää rikkihappoa (10 ml), 2 tuntia ja liuos kaadettiin sitten veteen (150 ml). Vaalea sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteytettäessä asetonista (hiili) saatiin 6-karboksi-2,3-(41-etyylisyklchekseno)tiokromonia (1,1 g) kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 240-242°.

Laskettu yhdisteelle cigHig°3S: c 66,64; H 5,59; S 11,12 %

Todettu : C 66,39; H 5,43; S 11,17 %.

Esimerkki 34 6-/5-(1H)-tetratsolyyli/-2,3-sykloheksenotiokromoni 6-jodi-2,3-sykloheksenotiokromoni, sp. 131-132°, valmistettiin 5-jodiasetyylitiosalisyylihaposta ja 1-(N-pyrrolidino)syklohekseenis-tä ja muutettiin 6-syano-2,3-sykloheksenotiokromoniksi, sp. 213-215°, käyttäen kuprosyanidia sen menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu vastaavasti kohdissa la) ja 1 b). Syanoyhdiste muutettiin reaktion avulla natriumatsidin kanssa halutuksi sykloalkenokromoniksi esimerkissä 2 kuvattua menetelmää käyttäen.

Esimerkki 35 6-/5-(1H)-tetratsolyyli/-2,3 —(4'-etyylisyklohekseno)tiokromoni

Sykloalkenokromoni (sp. 262-264°, hajoaa) valmistettiin 6-syano- 2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromonista ja natriumatsidista esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle cigKigN40S: C 61,51; H 5,16; N 17,94; S 10,26% Todettu : C 61,39; H 5,31; N 17,91; S 10,37%.

Esimerkki 36 6-/5-(1H)-tetratsolyyl _i/-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromoni-1,1- dioksidi 36 76796

Sykloalkenokromoni (sp. 199-201°, hajoaa) valmistettiin hapettamalla 6- /5-(1H)-tetratsolyyli/-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromonia vetyperoksidilla jääetikkahapossa esimerkissä 32 kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C16H16N403S: C 55,80; H 4,68; N 16,27; S 9,31% Todettu : c 55,33; H 4,62; N 15,84; S 9,17%.

Esimerkki 37 7- karboksi-2,3-sykloheksenotiokromoni a) S-asetyyli-4-joditiosalisyylihappoa, sp. 184-186°, valmistettiin 4-jodiantraniilihaposta esimerkissä 33 a) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C9H7103S: C 33,55; H 2,19; I 39,40; S 9,95 %

Todettu : c 33,70; H 2,23; I 39,20; S 10,09 %.

b) 7-jodi-2,3-sykloheksenotiokromonia, sp. 137°, valmistettiin S-asetyyli-4-jodisalisyylihaposta ja 1-(N-pyrrolidino)syklohekseenis-tä esimerkissä 1 a) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C-^H^IOS: C 45,64; H 3,21; I 37,09; S 9,37 %

Todettu : C 45,61; H 3,44; I 36,80; S 9,23 %.

c) 7-syano-2,3-sykloheksenotiokromoni, sp. 230-231°, valmistettiin 7-jodi-2,3-sykloheksenotiokromonista ja kuprosyanidista esimerkin 1 b) mukaisella menetelmällä.

Syano-välituote muutettiin sykloalkenokromoniksi (sp. 290-293°) esimerkin 1 c) mukaisella menetelmällä.

Esimerkki 38 7-/5-(1H)-tetratsolyyli7-2,3-sykloheksenotiokromoni

Sykloalkenotiokromoni, sp. 276-278° (hajoaa), valmistettiin 7-syano- 2,3-sykloheksenotiokromonista ja natriumatsidista esimerkin 2 mukaisella menetelmällä.

Esimerkki 39 7-karboksi-2,3-(41-etyylisyklohekseno)tiokromoni 7-jodi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromoni, sp. 174-176°, valmistettiin S-asetyyli-4-joditiosalisyylihaposta ja 1-(N-pyrrolidino)- 4-etyylisyklohekseenistä esimerkissä 1 a) kuvatulla menetelmällä.

Il 37 7 67 9 6

Laskettu yhdisteelle C^H^IOS: C 48,66? H 4,08; I 34,28; S 8,66%

Todettu : c 48,82; H 4,10; I 34,12; S 8,68 %.

7-syano-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromoni, sp. 204-205°, valmistettiin 7-jodi-2,3-(4’-etyylisyklohekseno)tiokromonista ja kup-rosyanidista esimerkissä 1 b) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle C16H15NOS: C 71,36; H 5,61; N 5,20; S 11,88 %

Todettu : C 71,16; H 5,54; N 4,99; S 12,06 %.

Syano-välituote muutettiin sykloalkenotiokromoniksi (sp. 281-283°) esimerkissä 1 c) kuvatulla menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle c^gHig°3S: C 66,64; H 5,59; S 11,12 %

Todettu : C 66,72; H 5,47; S 11,24 %.

Esimerkki 40 7-karboksi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromoni-1,1-dioksidi Sykloalkenotiokromoni, sp. 266-268°, valmistettiin hapettamalla 7-karboksi-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)-tiokromonia vetyperoksidilla jääetikkahapossa esimerkissä 32 kuvattua menetelmää käyttäen.

Laskettu yhdisteelle C^gH-^gOgS: C 59,98; H 5,03; S 10,01 %

Todettu : C 60,18; H 5,03; S 9,97 %.

Esimerkki 41 7-/5-(1H)-tetratsolyyli/-2,3 —(4'-etyylisyklohekseno)tiokromon i Sykloalkenotiokromoni, sp. 274-276°, valmistettiin 7-syano-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromonistaja natriumatsidista esimerkin 2 mukaisella menetelmällä.

Laskettu yhdisteelle ci5Hi6N4OS: C 61,51; H 5,16? N 17,94; S 10,26 % Todettu : C 61,91; H 5,02; N 17,51; S 10,10 %.

Esimerkki 42 7-/5-(1H)-tetratsolyylf7~2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromoni-1,1-dioksidi

Sykloalkenotiokromoni, sp. 220-222°, valmistettiin hapettamalla 7-/5-(1H)-tetratsolyyli/-2,3-(4'-etyylisyklohekseno)tiokromoni vetyperoksidilla jääetikkahapossa esimerkissä 32 kuvattua menetelmää käyttäen.

Claims (3)

38 7 6 7 9 6

1. Menetelmä antiallergisia ominaisuuksia omaavien syk- loalkenokromonien valmistamiseksi, joilla on kaava O CH ^ R I6 i W v 2 V. / 1 R“K I I , ->C I \(CH ) R

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on 2, R on vety, R on karboksyyli ja R on 6-asemassa 12 3 oleva metyylitio, metyylisulfonyyli tai metyylisulfinyyli.

2, Y I \ | III \ CH * R ^ ^ R 1 2 40 7 6 7 9 6 jossa Y, R ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja N on pyr-rolidino, piperidino tai morfolino, välituotteen muodostamiseksi, joka sitten syklisoidaan kuumentamalla hapon kanssa, minkä jälkeen muodostunut reaktiotuote kuumennetaan metalli-syanidin kanssa syano-sykloalkenokromonin muodostamiseksi, joka sitten joko hydrolysoidaan hapolla sellaisen sykloalke- nokromonin muodostamiseksi, jossa R on karboksyyli, tai 3 kuumennetaan natriumatsidin kanssa ammoniumkloridin läsnäollessa sellaisen sykloalkenokromonin muodostamiseksi, jossa R on tetratsolyyli, 3 minkä jälkeen haluttaessa i) hapetetaan saatu kaavan I mukainen sykloalkenokromoni, jossa X on -S- ja/tai R on alkyylitio, kuumentamalla mai- 3 nittu yhdiste vetyperoksidin läsnäollessa etikkahapossa sellaisen sykloalkenokromonin muodostamiseksi, jossa X on -SO -• , . 2 ja/tai R on alkyylisulfonyyli, 3 ii) hapetetaan saatu kaavan I mukainen sykloalkenokromoni, jossa R_^ on alkyylitio, natriummetaperjodaatilla sellaisen sykloalkenokromonin muodostamiseksi, jossa R_^ on alkyylisul-finyyli, iii) muutetaan saatu kaavan I mukainen sykloalkenokromoni farmakologisesti hyväksyttäväksi, myrkyttömäksi suolaksi.

2. I | I 111 CH v. y' ,y 1 2 /*\ jossa Y, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja N on pyr-rolidino, piperidino tai morfolino, välituotteen muodostamiseksi, joka sitten syklisoidaan kuumentamalla hapon kanssa, tai b) kaavan I mukaiseten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa on karboksyyli tai tetratsolyyli ja C on -0- tai -S-, saatetaan substituoidun asetyylisalisyylihapon seka-anhydridi, jolla on kaava halogeeni j Ha X-COCH 3 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on ryhmä, jolla on kaava OCOOR , jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä al-4 4 kyyli, reagoimaan enamiinin kanssa, jolla on kaava N (H

2 Y 2 jossa X on -O-, -S- tai -SO 2 Y on 1-4; R on vety tai alkyyli; R on vety, alkyyli, aryyli, karboksyyli, alkoksi, aralkok-2 si tai alkoksikarbonyyli, sillä edellytyksellä, että kun on alkyyli, R on vety, alkyyli tai aryyli; ja r3 on karboks^yli' alkYYlitio' alkYYlisulfonYYli' alkyyli-sulfinyyli tai tetratsolyyli, edullisesti 6- tai 7-asemassa, sillä edellytyksellä, että ainakin yksi ryhmistä R^ ja R^ on alkoksikarbonyyli, karboksyyli tai tetratsolyyli, ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien, myrkyttömien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R 3 on alkyylitio, alkyylisulfonyyli tai alkyylisulfinyyli ja X on -O- tai -S-, saatetaan substituoidun asetyylisalisyylihapon seka-anhydridi, jolla on kaava coz R -L if II

3. I X-COCH 3 jossa R_^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on ryhmä, jolla on kaava OCOOR , jossa R on 1-4 hiiliatomia sisäl- 4 4 tävä alkyyli, reagoimaan enamiinin kanssa, jolla on kaava II 39 76796 N (H

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on 2, R^ on vety, R^ on etyyli ja R^ on 6- tai 7-ase-massa oleva tetratsolyyli. Il 41 76796