NO152652B - Analogifremgamgsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cycloalkenchromonderivater - Google Patents
Analogifremgamgsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cycloalkenchromonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO152652B NO152652B NO784347A NO784347A NO152652B NO 152652 B NO152652 B NO 152652B NO 784347 A NO784347 A NO 784347A NO 784347 A NO784347 A NO 784347A NO 152652 B NO152652 B NO 152652B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- chromone
- alkyl
- cyano
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- -1 methylthio, methylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- FLGZHHJNRZUPIL-UHFFFAOYSA-N chromene-4-thione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)C=COC2=C1 FLGZHHJNRZUPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 13
- IFVMAGPISVKRAR-UHFFFAOYSA-N 1-ethylcyclohexene Chemical compound CCC1=CCCCC1 IFVMAGPISVKRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WZHXVERXLFPQCU-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(I)C=C1C(O)=O WZHXVERXLFPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 6
- CTMHWPIWNRWQEG-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexene Chemical compound CC1=CCCCC1 CTMHWPIWNRWQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- DUPNZSZWNYYFPS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-iodoacetyl)-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)CI)=CC=C1S DUPNZSZWNYYFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MXUYOGZRRIOESL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-xanthene Chemical class C1C2=CC=CC=C2OC2=C1CCCC2 MXUYOGZRRIOESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAOBRCYYSGFZIY-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanyl-4-iodobenzoic acid Chemical compound CC(=O)SC1=CC(I)=CC=C1C(O)=O CAOBRCYYSGFZIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFIRJCHMLXRCTM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-iodoacetyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(=O)CI)C=C1O PFIRJCHMLXRCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSEOHZFMNDXZGY-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1S DSEOHZFMNDXZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHEPZBIUHGLJMP-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound [CH]1CCCC=C1 FHEPZBIUHGLJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 3
- ZYMCVIZKLGUPBG-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylcyclohexene Chemical compound CC(C)C1=CCCCC1 ZYMCVIZKLGUPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCMSFBRREKZZFL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexen-1-yl-Benzene Chemical compound C1CCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 WCMSFBRREKZZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHZXSVFKTDBCGT-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)C=C1S DHZXSVFKTDBCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HZFQGYWRFABYSR-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone enol methyl ether Natural products COC1=CCCCC1 HZFQGYWRFABYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000001834 xanthenyl group Chemical class C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 2
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHUAMSKWMGUNW-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanylbenzoic acid Chemical class CC(=O)SC1=CC=CC=C1C(O)=O HIHUAMSKWMGUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIIUIVETQQQHX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-iodobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(I)=CC=C1C(O)=O KWIIUIVETQQQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLGILSVWFKZRQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-iodobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1C(O)=O GOLGILSVWFKZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJHGUDPCUXMHJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-propanethioylbenzoic acid Chemical compound CCC(=S)C1=CC=C(C(C(=O)O)=C1)O JTJHGUDPCUXMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJQGKJCZOGGPJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylbenzoic acid Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(O)=O LWJQGKJCZOGGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQARDVLSJLCFBA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)carbamoyl]-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)NC=N1 HQARDVLSJLCFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003912 basophilic leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- WWBGONGKRSWMGE-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound [CH]1CCCC=CC1 WWBGONGKRSWMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- 210000004395 cytoplasmic granule Anatomy 0.000 description 1
- 230000003112 degranulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCBIJQMSMHJMLP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;2-hydroxy-5-(2-iodoacetyl)benzoic acid Chemical compound CCN(CC)CC.OC(=O)C1=CC(C(=O)CI)=CC=C1O NCBIJQMSMHJMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical class [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D335/16—Oxygen atoms, e.g. thioxanthones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Hyperfølsomme individer gjennomgår en forandret tilstand
som et resultat av kontakt med antigenene fra et allergen som fører til dannelse av antistoffer. Etterfølgende kontakt med et av disse antigener eller en strukturelt, lik substans kan fremkal-
le en pathologisk reaksjon i et allergisk individ, på grunn av nærvær av antistoffer. Når disse individer inhalerer eller svelger det bevirkende antigen, vil en iøyenfallende manifestasjon innbe-
fatte bronchial astma.
Allergiske responser medfører produksjonen
innen et individ av en type av vev-sensitiviserende IgE-antistoffer kalt et reagin. Disse IgE- antistoffer har en høy affinitet overfor reseptorer på celler tilstedeværende i forskjellige kroppsvev. Reseptorene er på mastceller som finnes i nær tilknytning til
kapillarer i bindevev i hele kroppen og på basofile leukocytter (blodceller). Mastceller og basofile celler inneholder et høyt innhold av farmakologisk aktive mediatorsubstanser eller spasmo-
gener, slik som histamin, seroton (5-hydroxytryptamin) og kininer (basiske peptider), konsentrert i cytoplasmiske granuler. Kontakt av IgE-antistoffene, som er festet til mastceller og basofile cel-
ler, med antigener kan utløse tverrbinding av IgE-antistoffene.
I sin tur bevirker denne tverrbinding degranulering av mastceller
og basofile celler, som frigir de kjemiske mediatorsubstanser og gir manifestasjoner av allergisk respons, f.eks. bronchial astma som tidligere angitt. For å redusere de uønskede allergiske responser, har det tidligere vært foreslått å administrere forskjellige forbindelser som har det antiallergiske kjennetegn at de intefere-
rer med degranuleringen av mastceller og basofile celler. Det foreligger et behov for slike antiallergiske forbindelser med øket effektivitet i forhold til kjente forbindelser.
Japansk patentsøknad 52.039677 (KOVJA) beskriver xanthen-derivater som er anvendbare som antiallergiske midler eller i legemidler for behandling av astma. De beskrevne forbindelser har formelen:
hvori R er hydrogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, hydro-alkoxy, halogen eller trifluormethyl. R<+> er hydrogen eller lavere alkyl.
KOWA beskriver at xanthenforbindelsene fremstilles ved dehydrogenering av de tilsvarende tetrahydroxanthenforbindelser. Disse tetrahydroxanthenmellomprodukter har strukturen:
hvori R og R<1> er som ovenfor angitt. Mellomproduktene er beskrevet av KOWA å ha "antiinflammatorisk, antiallergisk og blodsukker-nedsettende aktivitet". Alle de beskrevne tetrahydroxanthener har en COOR' substituent ved 2-stillingen, og hvis de er substituert ved 6, 7 eller 8-stillingen, har en tilstedeværende -0H, -OCH-j, -0-C2H4~OH, -Cl, -CH3 eller -CF3. Det finnes ikke beskrevet at 2-stillingen kan være substituert med en alkylkjede eller være disub-stituert, at oxygenatomet i 10-stillingen kan være erstattet med -S eller -SO,,, eller at R kan være carboxyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxycarbonyl eller tetrazolyl.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av cycloalkenokromoner med antiallergiske egenskaper av formel:
hvori X er -0-, -S- eller -S02~,
Y er 1 til 4,
er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer R2 er hydrogen, alkyl med 1 til 3 carbonatomer, fenyl,
carboxyl, alkoxy med 1-3 carbonatomer, benzyloxy eller alkoxycarbonyl med 2-3 carbonatomer forutsatt at når er alkyl, er R2 hydrogen, alkyl eller fenyl,
R3 er carboxyl, methylthio, methylsulfonyl, methylsulfinyl, alkoxycarbonyl med 2-3 carbonatomer eller tetrazolyl, forutsatt at minst én av R2 og R^ er alkoxycarbonyl, carboxyl eller tetrazolyl.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
A. for fremstilling av forbindelser av generell formel (I) hvori X er -0- eller -S-,
Y er 1 til 4,
R^ er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, R2 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, fenyl, carboxyl, alkoxy med fra 1 til 3 carbonatomer, benzyloxy eller alkoxycarbonyl med fra 2 til 3 carbonatomer, forutsatt at når R^ er alkyl, er R2 hydrogen, alkyl eller fenyl, og
R^ er methylthio, methylsulfonyl, methylsulfinyl eller alkoxycarbonyl med 2 til 3 carbonatomer, forutsatt at minst én av R2 og R^ er alkoxycarbonyl,
1) et blandet anhydrid av en substituert acetylsalicylsyre av formel:
hvori R_ og X er som ovenfor definert og Z er et radikal av formel OCOOR4 hvori R4 er alkyl med 1 til 4 carbonatomer, omsettes med et enamin av formel:
hvori Y, R^ og R2 er som ovenfor definert og N er pyrrolidino, piperidino eller morfolino, under dannelse av et mellomprodukt;
2) mellomproduktet fra trinn 1) omsettes med en syre for å cyclisere dette; eller
B. for fremstilling av forbindelser av generell formel (I) hvori X er -0- eller -S-,
Y er 1 til 4,
R^ er hydrogen eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer,
R2 er hydrogen, alkyl med 1 til 3 carbonatomer, fenyl, carboxyl, alkoxy med 1 til 3 carbonatomer, benzyloxy eller alkoxycarbonyl med fra 2 til 3 carbonatomer, forutsatt at når R^ er alkyl, er R2 hydrogen, alkyl eller fenyl, og
R^ er carboxyl eller tetrazolyl, forutsatt at minst én av R2 og R^ er alkoxycarbonyl, carboxyl eller tetrazolyl,
1) et blandet anhydrid av en substituert acetylsalicylsyre av formel:
hvori X er som ovenfor definert, og
Z er et radikal av formel OCOOR4 hvori R. er alkyl med 1 til 4 carbonatomer, omsettes med et enamin av formel:
hvori Y, R^ og B.^ er som ovenfor definert, og
er pyrrolidino, piperidino eller morfolino,
under dannelse av et mellomprodukt;
2) mellomproduktet dannet i trinn 1), oppvarmes med en syre for å cyclisere dette; 3) reaksjonsproduktet fra trinn 2) oppvarmes med et metallisk cyanid under dannelse av et cyano-cycloalkenokromon; 4) cyano-cycloalkenokromonet dannet i trinn 3), hydrolyseres med syre under dannelse av cycloalkenokromonet hvori R^ er carboxyl, eller at cyano-cycloalkenokromonet dannet i trinn 3), oppvarmes med natriumazid i nærvær av ammoniumklorid under dannelse av det ønskede cycloalkenokromon hvori R3 er tetrazolyl; eller C. for fremstilling av forbindelser av generell formel (I) hvori X er -SC^-/ at et cycloalkenokromon av generell formel (I) hvori X er -S-, oxyderes ved oppvarming av forbindelsen i nærvær av hydrogenperoxyd i eddiksyre,
og, om ønsket, at et erholdt cycloalkenokromon av generell formel (I) omdannes til dets farmakologisk akseptable ikke-toksiske salt.
Fremgangsmåtealternativ A. kan illustreres som følger:
Substituerte salicylsyrer er kommersielt tilgjengelige og kan acetyleres ved en fremgangsmåte slik den som er beskrevet av Drain et al., J. Chem. Soc. 1498 (1949). Fremstillingen av 5-jodthiosalicylsyre og dennes acetylderivat er beskrevet i eksempel 33. Fremstilling av 4-jodthiosalicylsyre er beskrevet i eksempel 37,
og 4-jodthiosalicylsyren anvendes for å fremstille 7-substituerte cycloalkenthiokromoner.
Utgangsmaterialer for fremstilling av cycloalkenthiokromoner hvori X er -SC^-/ er avledet fra forbindelser beskrevet heri hvor X er S. Hvor er methylsulfonyl eller methylsulf inyl,-hair kommersielt tilgjengelig methylthiosalicylsyre vært anvendt for å syntetisere methylthio-substituert cycloalkenkromon, hvor den sistnevnte deretter oxyderes til den tilsvarende methylsulfonyl-eller methylsulfinylforbindelse.
Enaminer kan lett fremstilles ved prosedyrer som beskrevet av J. Szmuszkovicz i Enamines, Advances in Organic Chemistry - Method and Results, Vol. 4, Interscience Publishers (1963).
Den generelle prosedyre som anvendes er den som er beskrevet av Boyd, et al., J. Chem. Soc. 935 (1969). Forbindelsene av
formel II og III reagerer sammen under dannelse av et mellomprodukt som ikke isoleres men som sykliseres umiddelbart ved oppvarming'med syre, f.eks. saltsyre, under dannelse av en forbindelse av formel I.
Det blandede anhydrid av formel II kan fremstilles ved kjente metoder innen faget. Eksempelvis kan det blandede anhydrid fremstilles fra et egnet salt av syren, fortrinnsvis triethylamin-saltet, ved omsetning med en klorformiatester, fortrinnsvis ethylklorformiat.
Forbindelser av formel I hvori R^ er carboxyl eller tetrazolyl kan fremstilles ved omsetning av en tilsvarende halogen-forbindelse, betegnet med formel IV, fortrinnsvis jod, med et metallcyanid, fortrinnsvis kobbercyanid i et egnet løsningsmiddel slik som dimethylformamid (DMF) eller N-methylpyrrolidon ved for-høyet temperatur. Cyanomellomproduktet, angitt med formel V, hydrolyseres under sure betingelser under dannelse av en forbindelse av formel I hvori R-. er carboxyl. Hydrolysen kan fortrinnsvis utføres med en blanding av eddiksyre og 50 vol% svovelsyre under tilbakeløpsbetingelser. Når R^ er tetrazolyl, omsettes cyanid-mellomproduktet med natriumacid under dannelse av en forbindelse av formel I. Omsetningen med natriumazid utføres fortrinnsvis i nærvær av ammoniumklorid i DMF ved forhøyet temperatur, f.eks. 90 - 100° C. Alternativt kan forbindelsene av formel V fremstilles fra de tilsvarende aminoforbindelser av formel IVa ved diazotering.
Eksempelvis kan aminoforbindelsen omsettes med en blanding av saltsyre og natriumnitrit under dannelse av et diazonium-salt som behandles med en blanding av kobber og natriumcyanider under dannelse av cyanomellomproduktet av formel V.
Aminoforbindelsene av formel IVa fra hvilke cyanoforbin-delsene av formel V kan fremstilles på den ovenfor angitte måte, kan i seg selv erholdes ved reduksjon av de tilsvarende nitrofor-bindelser, eller ved hydrolyse av de tilsvarende acylaminoforbin-deiser. Egnede prosedyrer er velkjent innen faget.
Halogenforbindelsene av formel IV fra hvilke cyanoforbindelsen av formel V kan fremstilles som ovenfor beskrevet, og de angitte nitro- og acylaminoforbindelser, kan alle fremstilles ved kondensasjon av en tilsvarende acetylsalicylsyre eller acetyl-thiosalicylsyrederivat medet enamin av formel III på den allerede angitte måte. Egnede metoder for utførelse av disse reaksjoner er illustrert i de etterfølgende eksempler.
Som tidligere beskrevet kan forbindelsene av formel I hvori X er -SO2- og/eller R3 er alkylsulfonyl fremstilles fra ti-1-svarende forbindelser i hvilke, i formel I, X er -S- og/eller R 3
er alkylthio, ved oxydasjori. Egnede oxydasjonsmidler for oxydasjonen av svovelatomer til sulfonylgrupper kan anvendes for dette formål. Eksempelvis er oxydasjonen med hydrogenperoxyd i eddiksyre egnet. Forbindelsene av formel I hvori X er -S02~, fremstilles ved oxydasjon av tilsvarende forbindelser hvori X er -S-.
Foretrukne forbindelser er de hvori Y er 2, R^ er hydrogen, R2 er ethyl og R3 er tetrazolyl, eller R2 er carboxyl og R^ er methylthio, methylsulfonyl eller methylsulfinyl. Radikalet R^ er fortrinnsvis i 6- eller 7-stillingen.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i °C.
Eksempel 1
6- carboxy- 2, 3- cyclohexenkromon
(a) 6-jod-2,3-cyclohexenkromon
10,1 g triethylamin ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 30,6 g 5-jodacetylsalicylsyre i 100 ml tørr kloroform ved en temperatur under 5° C. Den resulterende løsning ble avkjølt til under -10° C ved hjelp av et kjølebad. 10,9 g ethylklorformiat ble tilsatt med en hastighet tilstrekkelig til å forhindre at temperaturen steg over -5° C. Etter 10 minutter ble 16,1 g l-(N-piperidino)-cyclohexen tilsatt dråpevis til den avkjølte løsning. Etter endt tilsetning ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. 70 ml konsentrert saltsyre ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-
kjøling i 4 timer under omrøring. Etter avkjøling ble det organiske lag fraskilt og den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml kloroform. Den organiske fase og ekstraktene ble vasket suksessivt med vann, natriumcarbonatløsning og vann, og ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble det erholdt 15,55 g 6-jod-2,3-cyclohexenkromon med smeltepunkt 150 - 151,5° C.
Beregnet for C13H11I02
C 47,87 H 3,40 I 38,92 %
Funnet: C 47,61 H 3,44 I 39,17 %
(b) 6-cyano-2,3-cyclohexenkromon
En blanding av 4,55 g 6-jod-2,3-cyclohexenkromon og 1,4 g kobbercyanid i 15 ml dimethylformamid ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 2 dager. 1,75 g lyse gule krystaller med smeltepunkt 205 - 206° C som ble fraskilt etter avkjøling, ble oppsamlet. Filtratet ble helt over i en løsning av 3,0 g jernkloridhexahydrat i 9 ml konsentrert svovelsyre og 9 ml vann og oppvarmet på et vannbad i 30 minutter. Etter avkjøling ble løsningen ekstrahert med ether, vasket med 10 %-ig natriumbisulfitløsning og tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering av løsningen ga ytterligere 0,5 g 6-cyano-2,3-cyclohexenkromon, sm.p. 203 - 206° C.
Beregnet for C^<H>^NC^:
C 74,65 H 4,92 N 6,22 %
Funnet C 74,69 H 4,70 N 6,21 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til det ønskede cycloalkenkromon som beskrevet i det etterfølgende. (c) 6 ml 50 %-ig svovelsyre ble tilsatt til 1 g 6-cyano-2,3-cyclohexenkromon i 3 ml iseddik og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt under omrøring til 100 ml destillert vann og det kremhvite faste materiale som ble utskilt ble oppsamlet. Produktet ble løst i 80 ml mettet natriumhydrogencarbonatløsning, behandlet med kull, filtrert og ble deretter utfelt på nytt ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Ved tørking ble det erholdt 1,1 g 6-carboxy-2,3-cyclohexenkromon med smeltepunkt 262 - 263° C.
Beregnet for C]_4Hi2°4<:>
C 6.8,84 H 4,95 %
Funnet: C 68,18 H 4,64 %
Fremgangsmåten ble gjentatt under dannelse av ytterligere cycloalkenkromonforbindelse.
Natriumsaltet ble fremstilt som følger. En løsning av 0,84 g natriumhydrogencarbonat i 25 ml vann ble tilsatt til 2,44 g 6-carboxy-2,3-cyclohexenkromon og oppvarmet inntil det faste materiale var oppløst. Den varme løsning ble behandlet med kull, filtrert og den resulterende løsning ble frysetørket under dannelse av 2,52 g 2,3-cyclohexenkromon-6-carboxylat med sm.p. 322 - 324° C. spaltning.
Beregnet for C-^H^C^Na• 2H20:
C 55,62 H 5,00 %
Funnet: C 55,51 H 5,14 %
Eksempel 2
6-( 5-[ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3- cyclohexenkromon
(a) 0,18 g natriumazid og 0,15 g ammoniumklorid ble tilsatt til en løsning av 0,56 g 6-cyano-2,3-cyclohexenkromon i 5 ml di-methylfcrmiat og blandingen ble oppvarmet ved 100° C i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen dråpevis tilsatt under omrøring til 100 ml vann, avkjølt til 4° C i 1 time og filtrert. Filtratet ble surgjort til pH lik 1 og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og tørket under dannelse av 0,34 g 6-(5-[lH]-tetrazolyl)-2,3-cyclohexenkromon med sm.p. 301 - 303° C.
Beregnet for ci4<H>i2<N>4°2<:>
C 62,68 H 4,51 N 20,89 %
Funneti: C 62,54 H 4,66 N 21,11 %
Natriumsaltet ble fremstilt som beskrevet nedenfor.
(b) En.løsning av 0,168 g natriumhydrogencarbonat i 25 ml vann ble tilsatt til 0,53 g 6-(5-[1H]-tetrazolyl)-2,3-cyclohexenkromon og oppvarmet på et vannbad i 2 timer. Løsningen ble filtrert, avkjølt og frysetørket under dannelse av 0,6 g natrium-6-(5-[1H]-tetrazolyl-2,3-cyclohexenkromon med sm.p. høyere enn 340° C.
Beregnet for C^H^N^Na. 3 1/2 H20:
C 47,57 H 5,13 N 15,86 %•
Funnet: C 47,77 H 4,98 N 15,79 %
Eksempel 3
6- carboxy- 2, 3-( 4'- methylcyclohexen)- kromon
(a) 6-jod-2,3-(4'-methylcyclohexen)-kromon
10,1 g triethylamin ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 30,6 g 5-jodacetylsalicylsyre i 100 ml tørr kloroform ved en temperatur under 5° C. Den resulterende løsning ble avkjølt til -20° C og 10,9 g ethylklorformiat ble tilsatt. Temperaturen steg til -7° under tilsetningen. 15 minutter senere ble 17,0 g 1-(N-piperidino)-4-methylcyclohexen dråpevis tilsatt mellom -5 og 0° C. Reaksjonsblåndingen fikk anta romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i 4 1/2 time. 70 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer. Etter avkjø-ling ble den vandige fase fraskilt, ekstrahert med 50 ml kloroform og de kombinerte kloroformlag ble vasket suksessivt med vann, natriumcarbonatløsning og vann. Fjerning av løsningsmidlet ga en olje som ved triturering med iskald ether ga 13,9 g 6-jod-2,3-(4'-methylcyclohexen)-kromon med sm.p. 173 - 178° C.
Beregnet for ci4Hi3I02:
C 49,41 H 3,85 I 37,50 %
Funnet: C 48,75 H 4,08 I 37,52 %
(b) 6-cyano-2,3-(4<1->methylcyclohexen)kromon
En løsning av 14,24 g 6-jod-2,3-(4'-methylcyclohexen)-kromon og 4,19 g kobbercyanid i 45 ml dimethylformamid ble oppvarmet i 48 timer under tilbakeløpskjøling. Den varme reaksjonsblan-ding ble filtrert, avkjølt og lyse gule krystaller ble oppsamlet. Filtratet ble oppvarmet for dampbad i 3 0 minutter med en løsning inneholdende 7,5 g jernkloridhexahydrat, 23 ml konsentrert svovelsyre og 23 ml vann. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med (1 x 150, 2 x 100 ml) ether og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 10 % natriumbisulfidløsning (2 x 25 ml), tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Det resulterende gule faste materiale ble kombinert med de gule krystaller og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 4,85 g 6-cyano-2,3-(4'-methylcyclohexen)kromon med smeltepunkt 223 - 224° C- Konsentrering av filtratet ga ytterligere 1,1 g, sm.p. 218 '- 222° C.
Beregnet for ci5Hi3N02:
C 75,30 H 5,48 N 5,85 %
Funnet: C 75,10 H 5,52 N 5,94 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til det ønskede cycloalkenkromon som følger. (c) En blanding av 3,0 g 6-cyano-2,3-(4'-methylcyclohexen)-kromon, 10 ml iseddik og 20 ml 50 %-ig svovelsyre ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer og ble deretter avkjølt og dråpevis tilsatt under omrøring til 10 0 ml vann. Det kremhvite bunnfall ble filtrert og løst i 100 ml mettet natriumhydrogencar-bonatløsning. Det oppløste materiale ble oppvarmet, behandlet med kull, filtrert varmt og deretter utfelt på nytt med 100 ml fortynnet saltsyre. Produktet ble filtrert og tørket under dannelse av 3,2 g 6-carboxy-2,3(4<1->methylcyclohexen)kromon med sm.p. 242 - 245° C.
Beregnet for c^5Hi4°4:
* C 69,75 H 5,46 %
Funnet: C 69,42 H 5,44 %
Eksempel 4
6-( 5-[ 1H]- tetrazolyl- 2, 3-( 4'- methylcyclohexen)- kromon
En blanding av 0,72 g natriumazid, 0,60 g ammoniumklorid og 2,39 g 6-cyano-(5-[1H]-tetrazolyl)-2,3-(4'-methylcyclohexen)-kromon i 20 ml dimethylformamid ble oppvarmet ved 100° C i 6 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble surgjort til pH lik 2 med fortynnet saltsyre. Et gulbrunt fast stoff ble oppsamlet som ble omkrystallisert fra vandig uimethylformamid under dannelse av 1,75 g. 6-(5-[1H]-tetrazolyl)-2,3- (41-methylcyclohexen)-kromon med sm.p.275-276° C.
Beregnet for ci5H^4N4°4:
C 63,82 H 5,00 N 19,85 %
Funnet: C 63,94 H 5,30 N 19,23 %
Eksempel 5
Natrium- 6- carboxy- 2, 3-( 4'- ethylcyclohexen)- kromon
(a) 6-jod-2,3-(4<1->ethylcyclohexen)kromon
40,4 g triethylamin ble dråpevis tilsatt til en omrørt
suspensjon av 122,4 g 5-jodacetylsalicylsyre i 400 ml tørr kloroform mens temperaturen ble holdt under 5° C. Blandingen ble deretter avkjølt til under -10° C og 43,6 g ethylklorformiat ble langsomt tilsatt. Etter 15 minutter ble 77,2 g 1-(N-piperidino)-4-ethylcyclohexen tilsatt. Etter omrøring ved omgivende temperatur i 17 timer ble 280 ml konsentrert saltsyre tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling ble den vandige fase og kloroformlaget fraskilt og den vandige fase ble ekstrahert med kloroform (2 x 200 ml). De kombinerte kloroformlag ble vasket suksessivt med 400 ml vann, 400 ml av en 2,5 %-ig natriumcarbonatløsning og 4 00 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Residuet ble triturert med kald ether under dannelse av 23,0 g 6-jod-2,3-(4<1->ethylcyclohexen)kromon med sm.p. 144 - 146° C.
Beregnet for C^H^^IC^:
C 50,86 H 4,27 I 35,83 %
Funnet: C 50,85 H 4,32 I 36,18 %
(b) 6-cyano-2,3-(4<1->ethylcyclohexen)kromon
50,1 g 6-jod-2,3-(4<1->ethylcyclohexen)kromon og 13,95 g kobbercyanid ble oppvarmet sammen med 150 ml dimethylformamid i 48 timer. Uløselig materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble avkjølt. Noe produkt krystalliserte ut, og dette ble filtrert —i. og vasket med kald dimethylformamid. Filtratet ble helt over i en løsning av 30 g jernkloridhexahydrat i 90 ml konsentrert saltsyre og vann og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 3 0 minutter. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med ether (3 x 600 ml),
de kombinerte ekstrakter ble vasket med 10 %-ig natriumbisulfit-løsning (5 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det gule residuum ble triturert med kald ether og produktet filtrert. Ved omkrystallisering fra ethanol ble det erholdt 23 g 6-cyano-2,3-(4<1->ethylcyclohexen)kromon med sm.p. 168 - 170° C.
Beregnet for C^<H>^NC^:
C 75,87 H 5,87 N 5,53 %
Funnet: C 75,68 H 5,87 N 5,66 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromonet som følger: En løsning av 80 g 6-cyano-2,3-(4'-ethylcyclohexen)-kromon i 25 ml iseddik og 50 ml 50 %-ig svovelsyre ble oppvarmet under'tilbakeløpskjøling i 4 timer og ble deretter helt over i 250 ml vann under omrøring. Det lyse brune bunnfall ble filtrert, vasket med vann, oppløst i 100 ml 10 %-ig natriumhydrogencarbonat-løsning, varmet og behandlet med kull. Løsningen ble filtrert og filtratet ble surgjort ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble filtrert og tørket under dannelse av 8 g natrium-6-carboxy-2,3-(4<1->ethylcyclohexen)kromon med sm.p. 220 - 223° C.
Beregnet for C^gH^^O^<N>a:
C 65,43 H 5,11 %
Funnet: C 65,44 H 5,51 %
Eksempel 6
Natrium- 6-( 5-[ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3-( 4'- ethylcyclohexen) kromon
3,0 g ammoniumklorid og 3,6 g natriumazid ble tilsatt til 12,9 g 6-cyano-2,3-(4<1->ethylcyclohexen)kromon oppløst i 100 ml dimethylformamid og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 100° C
i 3 timer. Etter avkjøling ble uorganisk materiale fjernet ved filtrering, og filtratet ble dråpevis tilsatt til 100 ml vann under omrøring under dannelse av en lysegul løsning. Ved surgjøring til pH 2 med konsentrert saltsyre ble et lysegult bunnfall dannet som ble omsatt og løst i natriumhydrogencarbonatløsning. Tilsetning av konsentrert saltsyre til den resulterende løsning ga 12 g av natriumsaltet av 6-(5-[1H]-tetrazolyl-2,3-(4'-ethylcyclohexen)-kromon som et gult fast materiale med sm.p. 251 - 255° C.
Beregnet for C^gH^j-N^C^Na:
C 60,85 H 5,44 N 18,91 %
Funnet: C 60,36 H 5,09 N 17,64 %
Eksempel 7
6- carboxy- 2, 3-( 4'- carboxycyclohexen) kromon
(a) 6-jod-2,3(4'-ethoxycarbonylcyclohexen)kromon
21,8 g ethylklorformiat ble langsomt tilsatt til tri-ethylaminsaltet av 5-jodsalicylsyre (fremstilt fra 20,2 g triethylamin og 61,2 g syre) i kloroform mens temperaturen ble holdt innen området -10 til -5° C. 15 minutter etter tilsetningen ble 52,3 g
1-(N-piperidino)-4-ethoxycarbonylcyclohexen dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved ca. -5° C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 18 timer ved romtemperatur. 140 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 5,5 timer. Ved avkjøling ble fasene separerert og den vandige fase ble ekstrahert med 100 ml kloroform. De organiske faser ble kombinert og vasket suksessivt med vann, natriumcarbonat-løsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Et lysegult bunnfall ble erholdt ved tilsetning av iskold ether til det oljeaktige residuum, og som ble filtrert under dannelse av 13 g 6-jod-2,3-(4'-ethoxycarbonylcyclohexen)kromon med sm.p. 125 - 128°C.
Beregnet for C^gH^^IO^:
C 48,26 H 3,80 I 31,87 %
Funnet: C 46,29 H 3,65 I 32,70 %
(b) 6-cyano-2,3-(4'-ethoxycarbonylcyclohexen)kromon
En blanding av 5,6 g 6-jod-2,3-(4'-ethoxycarbonylcyclohexen) kromon og 1,4 g kobbercyanid i 15 ml dimethylformamid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 36 timer. Den varme løsning ble filtrert og residuet ble ekstrahert med 2 x 15 ml Varm dimethylformamid. Ved avkjøling ga ekstraktene 2,8 g 6-cyano-2,3-(4<1->ethoxycarbonylcyclohexen)kromon med sm.p. 174 - 176° C som lyse gule krystaller.
Beregnet for C17H^^<N0>4<:>
C 68,67 H 5,08 N 4,71 %
Funnet: C 67,82 H 5,16 N 5,12 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromonet som følger: 5 ml konsentrert svovelsyre og 5 ml vann ble tilsatt til 1,5 g 6-cyano-2,3-(4•-ethoxycarbonylcyclohexen)kromon løst i 5 ml iseddik og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Under oppvarming ble et hvitt bunnfall dannet som ble filtrert og vasket suksessivt med iseddik og vann under dannelse av 1,3 2 g 6-carboxy-2,3-(4<1->carboxycyclohexen)kromon med sm.p. 259 363° C.
Beregnet for ci5<H>i2°<6:>
C 62,50 H 4,20 %
Funnet: C 61,56 H 4,39 %
Eksempel 8
6-( 5-[ 1H]- tetrazolyl)- 2 , 3- ( 4'- ethoxycarbonylcyclohexen) kromon
En blanding av 0,29 g natriumazid, 0,24 g ammoniumklorid og 1,18 g 6-cyano-2,3-(4'-ethoxycarbonylcyclohexen)kromon i 8 ml dimethylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 100° C i 3 timer. Den varme blanding ble filtrert fra uorganisk materiale, og filtratet ble dråpevis tilsatt under omrøring i 100 ml vann. Det bunnfall som ble dannet ved tilsetning av fortynnet saltsyre ble filtrert fra og løst i natriumhydrogencarbonatløsning. Carbonatløs-ningen ble ekstrahert med ethylacetat og det organiske ekstrakt ble kastet. Surgjøring ga et gult bunnfall av 0,82 g 6-(5-[lH]-tetrazolyl)-2,3-(4<1->ethoxycarbonylcyclohexen)kromon med sm.p.
252 - 255° C.
Beregnet for ci7Hi6N4°4:
C 59,99 H 4,74 N 16,46 %
Funnet: C 58,65- H 4,68 N 17,12 %
Eksempel 9
6- carboxy- 2, 3-( 4'- isopropylcyclohexen) kromon
(a) 6-jod-2,3-(4<1->isopropylcyclohexen)kromon
En suspensjon av 5-jodacetylsalicylsyre-triethylaminsalt (fremstilt fra 30,6 g av syren og triethylamin) i 100 ml kloroform ' ble avkjølt til under 10° C og ble behandlet med 10,9 g ethylklorformiat. 15 minutter etter tilsetningen ble 25,5 g 1-(N-piperidino)-4-isopropylcyclohexen dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt mellom -5 og 0° C. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble 70 ml konsentrert saltsyre tilsatt og tofaseblan-dingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling ble fasene separert og det vandige lag ble ekstrahert med 50 ml kloroform. De kombinerte organiske faser ble vasket suksessivt med vann, natriumcarbonatløsning og vann, og ble deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende halvfaste materiale ble triturert med iskold ether under dannelse av 8,2 g 6-jod-2,3-(4'-isopropylcyclohexen)kromon med sm.p.
155 - 157° C.
Beregnet for C^H-^I<C>^<:>
C 52,18 H 4,65 I 34,47 %
Funnet: C 51,95 H 4,48 I 34,29 %
(b) 6-cyano-2,3-(4<1->isopropylcyclohexen)kromon
7,73 g 6-jod-2,3-(4'-isopropylcyclohexen)kromon og 2,1 g kobbercyanyd ble oppvarmet sammen i 23 ml dimethylformamid i 48
timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i en løs-
ning inneholdende 3,75 g jernkloridhexahydrat, 11 ml konsentrert svovelsyre og 11 ml vann og ble oppvarmet på et vannbad i 3 0 minut-
ter. Etter avkjøling ble den resulterende brune suspensjon ekstra-
hert med ether, og etherekstraktene ble vasket med 10 %-ig natrium-bisulfitløsning og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av ethe-
ren ga et gult fast materiale som ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 4,35 g 6-cyano-2,3-(4'-isopropylcyclohexen)-
kromon som gule krystaller med sm.p. 165 - 168° C.
Beregnet for C^H^NC^:
C 76,38 H 6,41 N 5,24 %
Funnet: C 76,04 H 6,35 N 5,25 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromonet
som følger.
20 ml 50 %-ig svovelsyre ble tilsatt 3,0 g 6-cyano-2,3-(4'-isopropylcyclohexen)kromon i 10 ml iseddik og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt til 100 ml vann, og det resulterende bunnfall ble filtrert, løst i varm natriumhydrogencarbonat-løsning, behandlet med kull, filtrert og til slutt surgjort med fortynnet saltsyre. Produktet ble oppsamlet og omkrystallisert fra vandig eddiksyre under dannelse av 2,85 g 6-carboxy-2,3-(4'-isopropylcyclohexen) kromon. Sm.p. 235 - '24 0° C.
Beregnet for C^H^<gO>^<:>
C 71,31 H 6,34 %
Funnet: C 70,25 H 6,24 %
Eksempel 10
6-( 5-[ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3-( 4'- isopropylcyclohexen) kromon
En blanding av 0,29 g natriumazid, 0,24 g ammoniumklorid
og 1,07 g 6-cyano-2,3-(4'-isopropylcyclohexen)kromon i 8 ml di-methylf ormamid ble oppvarmet til 90 - 100° C i løpet av 3 timer.
Den varme blanding ble filtrert og filtratet ble dråpevis tilsatt
under omrøring til 100 ml vann som deretter ble surgjort ved tilsetning av 2 ml fortynnet saltsyre. Det resulterende gule bunnfall
ble filtrert og delvis oppløst i natriumhydrogencarbonatløsning og suspensjonen ble ekstrahert med ethylacetat. Den vandige fase ble separert og surgjort med fortynnet saltsyre under dannelse av 1,25 g 6-(5-[1H]-tetrazolyl)-2,3-(4'-isopropylcyclohexen)kromon som et gult fast materiale med smeltepunkt 269 - 270° C.
Beregnet for c^7H^sN402:
C 65,79 H 5,85 N 18,05
Funnet: C 64,21 H 5,77 N 17,78 %
Eksempel 11
6- carboxy- 2, 3- cycloheptenkromon
(a) 6-jod-2,3-cycloheptenkromon
5,06 g triethylamin ble dråpevis tilsatt under omrøring til en suspensjon av 5-jodacetylsalicylsyre i 50 ml kloroform mens tempeaturen ble holdt under 5° C. Blandingen ble-deretter avkjølt og holdt under -5° C hvoretter 5,43 g ethylklorformiat ble tilsatt. 8,95 g 1-(N-piperidino)cyclohepten ble tilsatt mens tempeaturen ble holdt mellom -5 og -10° C. Reaksjonsblandingen fikk stå.i kjølebadet i 30 minutter under hvilket tidsrom den gradvis ble oppvarmet til romtemperatur og ble deretter omrørt i 4 timer. 35 ml konsentrert saltsyre ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling ble det vandige lag fraskilt og slått ut, kloroformløsningen ble vasket suksessivt med vann (2 x 50 ml), 2 %-ig natriumcarbonatløsning (2 x 50 ml) og vann (2 x 50 ml), og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning ga et gult fast materiale som ble vasket gjentagende ganger med ether inntil det ble hvitt, under dannelse av 3,2 g 6-jod-2,3-cycloheptenkromon mes smeltepunkt 118 - 120° C.
Beregnet for ci4Hi3I02:
C 49,43 H 3,85 I 37,31 %
Funnet: C 49,44 H 3,67 I 36,99 %
(b) 6-cyano-2,3-cycloheptenkromon
32,3 g 6-cyano-2,3-cycloheptenkromon og 8,5 g kobbercyanid ble løst i 100 ml dimethylformamid og oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 48 timer. Kolben ble avkjølt svakt og residuet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble helt over i en løsning
av 2 g vannfri jernklorid i 60 ml konsentrert saltsyre og 60 ml vann, ble oppvarmet på et vannbad i 3 0 minutter, avkjølt og ekstrahert med ether (3 x 400 ml). De kombinerte etherekstrakter ble vasket med 10 %-ig natriumbisulfitløsning (4 x 200 ml), ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 9,23 g av et produkt med smeltepunkt 165 - 169° C. Omkrystallisering fra ethanol ga 4,35 g 6-cyano-2,3-cycloheptenkromon med sm.p. 170 - 172° C.
Beregnet for C^j<->H^NC^:
C 75,30 H 5,48 N 5,85 %
Funnet: C 74,77 H 5,71 N 5,91 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromonet
som følger:
En løsning av 3,4 g 6-cyano-2,3-cycloheptenkromon i 15 ml iseddik og 25 ml 50 %-ig svovelsyre ble oppvarmet under tilbake-løpsk jøling i 4 timer. Etteravkjøling ble løsningen helt over under omrøring i 150 ml vann og det resulterende brune bunnfall ble filtrert. Omkrystallisering fra vandig eddiksyre (kull) ga 2,4 g 6-carboxy-2,3-cycloheptenkromon med sm.p. 218 - 220° C.
Beregnet for ci5<H>i<4>°4:
C 68,28 H 5,73 %
Funnet: C 69,57 H 5,75 %
Eksempel 15
6- carboxy- 2, 3- cyclooctenkromon
(a) 6-jod-2,3-cyclooctenkromon
61,2 g 5-jodacetylsalicylsyre ble suspendert i 200 ml kloroform og omrørt. Kolben ble avkjølt i et isbad og 20,24 g triethylamin ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt under 5° C. Isbadet ble erstattet med et innhold av aceton og fast car-bondioxyd, og ethylklorformiat ble langsomt tilsatt mens kolbetem-peraturen ble holdt under -5° C. Kjøleblandingen ble fjernet og
innholdet i kolben fikk oppvarmes til 0° C. Kolben ble deretter avkjølt igjen til under -10° C og 38,6 g 1-(N-piperidino)cycloocten ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt mellom -5 og -10°C.
Reaksjonsblandingen fikk stå i kjølebadet i 30 minutter under hvilket tidsrom den ble oppvarmet gradvis til romtemperatur og deretter omrørt i 3,5 timer. 14 0 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling ble kloroformlaget fraskilt, ble vasket suksessivt med vann (2 x 250 ml), 2 %-ig natriumcarbonatløsning
(2 x 250 ml), og vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av en brun olje fra hvilken et gult fast materiale utskiltes. Det faste materiale ble oppsamlet og vasket med ether under dannelse av 27,1 g hvitt 6-jod-2,3-cyclooctenkromon med sm.p. 95 - 97° C.
Beregnet for C^H^IC^:
C 50,86 H 4,27 I 35,83 %
Funnet: C 50,67 H 3,95 I 35,75 %
(b) 6-cyano-2,3-cyclooctenkromon
24 g 6-jod-2,3-cyclooctenkromon og 6,4 g kobbercyanid ble oppvarmet sammen i dimethylformamid i 65 timer.- Kolben ble deretter avkjølt svakt, uløselig materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble helt over i en løsning av 10,9 g jernklorid i 40 ml konsentrert saltsyre og 4 0 ml destillert vann. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 3 0 minutter, fikk avkjøles og ble ekstrahert med ether (3 x 250 ml).
De kombinerte etherekstrakter ble vasket med 10 %-ig natriumbisulfitløsning (5 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble omkrystallisert ved ethanol under dannelse av 13,8 g 6-cyano-2,3-cyclo-octenkromOn, sm.p. 122 - 124° C.
Beregnet for ci6<H>i5N02:
C 75,87 H 5,97 N 5,53 %
Funnet: C 73,44 H 5,87 N 6,10 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromonet som følger: En løsning av 5,06 g 6-cyano-2,3-cyclooctenkromon i iseddik og 50 %-ig svovelsyre (40 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt langsomt under omrøring til 250 ml destillert vann. (Et hvitt bunnfall ble dannet som ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra vandig eddiksyre ga 4,33 g 6-carboxy-2,3-cyclooctenkromon med smeltepunkt 262 - 264° C.
Beregnet for C^^ H^^ O^ :
C 69,21 H 6,20 %
funnet: C 70,46 H 5,93 %
E ksempel 13
6-( 5-[ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3- cyclooctenkromon
En blanding av 0,85 g natriumazid, 0,75 g ammoniumklorid og 3,04 g 6-cyano-2,3-cyclooctenkromon ble oppvarmet under omrøring til 100° C i 25 ml dimethylformamid i 3 timer. Etter avkjøling ble uorganisk fast materiale filtrert fra, og filtratet ble dråpevis tilsatt under omrøring i 250 ml destillert vann og deretter surgjort med fortynnet saltsyre til pH lik 2. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra dimethylformamid ga 1,94 g 6-(5-[1H]-tetrazolyl)-2,3-cyclooctenkromon med sm.p.
295 - 296° C.
Beregnet for cigH^5N4°2:
C 63,36 H 5,67 N 19,71 %
Funnet: C 64,79 H 5,71 N 18,46 %
Eksempel 14
6- carboxy- 2, 3- cyclopentenkromon
(a) 6-jod-2,3-cyclopentenkromon med smeltepunkt 134 - 136° C ble fremstilt fra 5-jodacetylsalicylsyre og 1-(N-piperidino)-cyclopenten ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel Ka) .
Beregnet for C12<Hg>I02:
C 46,18 H 2,91 I 40,66 % Funnet: C 45,86 H 2,75 I 40,45 % (b) 6-cyano-2,3-cyclopentenkromon, sm.p. 194 - 196° C ble fremstilt fra 6-jod-2,3-cyclopentenkromon etter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel l(b).
Beregnet for C^H<g>NO.,:
C 73,92 H 4,30 N 6,63 %
Funnet: C 73,64 H 4,28 N 6,80 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromonet (sm.p. 278 - 280° C) etter den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 (c) .
Beregnet for ci3H]_n°4:
C 67,82 H 4,38 %
Funnet: C 67,6 6 H4,46%
Eksempel 15
6- carboxy- 2, 3-( 4'- benzyloxycyclohexen) kromon
(a) 6-jod-2,3-(4'-benzyloxycyclohexen)kromon, sm.p. 92 - 94° C ble fremstilt fra 5-jodacetylsalicylsyre og 1-(N-piperidino)-4-benzyloxy-cyclohexen etter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1(a).
Beregnet for C^H-^IO^:
C 55,57 H 3,96 I 29,36 % Funnet: C 55,40 H 4,24 I 29,45 % (b) 6-cyano-2,3-(4'-benzyloxycyclohexen)kromon, sm.p. 146 - 148° C ble fremstilt fra 6-jod-2,3-(4<1->benzyloxycyclohexen)kromon etter den metode som er beskrevet i eksempel l(b).
Beregnet for C2^H^7NC>2:
C 76,12 H 5,17 N 4,23 %
Funnet: C 76,30 H 5,24 N 4,33 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromonet (sm.p. 202 - 205° C) etter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1(c).
Beregnet for C21H18^5:
C 71,99 H 5,18 %
Funnet: C 73,04 H 4,68 %
Eksempel 16
6-( 5- [ 1H]- tetrazolyl)- 2 , 3-( 4'- benzyloxycyclohexen) kromon
Cycloalkenkromonet med smeltepunkt 290 - 291° C ble fremstilt fra 6-cyano-2,3-(4<1->benzyloxycyclohexen)kromon ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2(a).
Beregnet for C21<H>18<N>4°3<:>
C 67,37 H 4,85 N 14,97 %
funnet: C 66,64 H 4,86 N 15,00 %
Eksempel 17
6- methylthio- 2, 3-( 4'- ethoxycarbonylcyclohexen) kromon Cycloalkenkromonet med smeltepunkt 125 - 128° C ble frem-
stilt fra 5-methylthioacetylsalicylsyre og 1-(N-piperidino)-4-ethoxycarbonylcyclohexen etter den metode som er beskrevet i eksempel 1 (a) .
Beregnet <£>>r C^H^C^S:
C 64,14 H 5,70 S 10,05 %
Funnet: C 63,66 H 6,02 S 10,10 %
Eksempel 18
6- methylthio- 2, 3-( 4'- carboxycyclohexen) kromon
Cycloalkenkromonet med smeltepunkt 226 - 229° C ble fremstilt ved hydrolyse med natriumhydroxydløsning som følger.
3,0 g 6-methylthio-2,3-(4'-ethoxycarbonylcyclohexen)-kromon ble løst i 50 ml varm ethanol. 5 ml, 10 %-ig natriumhydr-oxydløsning ble dråpevis tilsatt og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpsbetingelser i 2 timer og ble deretter avkjølt til 0° C. Natriumsaltet ble filtrert, vasket med litt ethanol og tørket.
Det ble deretter løst i 100 ml vann og løsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket under dannelse av 2,0 g 6-methylthio-2,3-(4'-carboxycyclohexen)kromon med sm.p. 226 - 229° C.
Beregnet for ci5<Hi>4°4S:
C 62,06 H 4,86 S 11,02 %
Funnet: C 61,67 H 5,03 S 10,87 %
Eksempel 19
6- methylsulfinyl- 2, 3-( 4'- carboxycyclohexen) kromon
Cycloalkenkromonet med smeltepunkt 246 - 248° C ble fremstilt ved oxydasjon med natriummetaperjodat som følger.
290 mg 6-methylthio-2,3-(4<1->carboxycyclohexen)kromon ble løst i natriumhydrogencarbonatløsning og 2 27 mg av en natrium-perjodatløsning ble tilsatt ved 0° C. Etter omrøring ved 0° C i 60 timer ble løsningen filtrert og tilsatt til 20 ml fortynnet saltsyre. Krystallene som utskiltes ble filtrert, vasket med vann og tørket under dannelse av 240 mg 6-methylsulfinyl-2,3-(41 - carboxycyclohexen)kromon med sm.p. 24 6 - 248° C.
Beregnet for C2 5Hi4°5S:
C 58,81 H 4,61 S 10,47 %
Funnet: C' 58,67 H 4,49 S 10,53 %
E ksempel 20
6- methylsulfonyl- 2, 3-( 4'- carboxycyclohexen) kromon
Cycloalkenkromonet med smeltepunkt 243 - 24 4° C ble fremstilt ved oxydasjon av 6-methylthio-2,3-(4<1->carboxycyclohexen)-kromon med hydrogenperoxyd i iseddik etter den metode som er beskrevet i eksempel 32.
Beregnet for C^H^OgS:
C 55,90 H 4,38 S 9,95 %
Funnet: C 55,72 H 4,44 S 9,85 %
Eksempel 21
6- carboxy- 2, 3-( 4'- methoxycyclohexen) kromon
(a) 6-jod-2,3-(4<1->methoxycyclohexen)kromon, sm.p. 149 - 150°C, ble fremstilt fra 5-jodacetylsalicylsyre og 1-(N-piperidino)-4-methoxycyclohexen etter den metode som er beskrevet i eksempel l(a).
Beregnet for ci4Hi3I03:
C 47,21 H 3,68 I 35,63 % Funnet: C 46,15 H 3,96 I 36,05 % (b) 6-cyano-2,3-(4'-methoxycyclohexen)-kromon, sm.p. 138 - 140° C ble fremstilt fra 6-jod-2,3-(4'-methoxycyclohexen)kromon etter den metode som er beskrevet i eksempel l(b).
Beregnet for ci5<H>i3N03:
C 70,58 H 5,13 N 5,49 %.
Funnet: C 70,68 H 5,00 N 5,53 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromonet med smeltepunkt 217 - 219° C etter den metode som er beskrevet i eksempel 1(c).
Beregnet for ci5H]_4°5:
C 65,59 H 5,15 %
Funnet: C 65,58 H 5,11 %
E ksempel 2 2
6-( 5-[ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3-( 4'- methoxycyclohexen) kromon
Cycloalkenkromonet med smeltepunkt 268 - 270° C ble fremstilt fra 6-cyano-2,3-(4'-methoxycyclohexen)kromon etter den metode som er beskrevet i eksempel 2.
Beregnet for ci5H]_4N4°3:
C 60,39 H 4,73 N 13,78 %
Funnet: C 60,32 H 4,79 N 18,08 %
E ksempel 23
7- ( 5- [ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3- cyclopentenkromon
7-jod-2,3-cyclopentenkromon, sm.p. 246 - 248° C, ble fremstilt fra 4-jodacetylsalicylsyre og 1-(N-piperidino)-cyclo-penten etter den metode som er beskrevet i eksempel l(a) og omdannet til 7-cyano-2,3-cyclopentenkrom under anvendelse av kobbercyanid. Cyanoforbindelsen ble omdannet til 7-carboxy-2,3-cyclopentenkromon og 7-(5-[1H]-tetrazolyl)-2,3-cyclopentenkromon under anvendelse av de metoder som er beskrevet i eksempel l(c) og 2.
Eksempel 24
7- carboxy- 2, 3- cyclohexenkromon
(a) 7-jod-2,3-cyclohexenkromon, sm.p. 194 - 196° C, ble fremstilt fra 4-jodacetylsalicylsyre og 1-(N-pyrrolidino)-cyclo-hexen etter den metode som er beskrevet i eksempel l(a).
Beregnet for C-^H-^IC^:
C 47,87 H 3,40 I 38,92 % Funnet: C 48,10 H 3,16 I 39,34 % (b) 7-cyano-2,3-cyclohexenkromon, sm.p. 188 - 190 C ble fremstilt fra 7-jod-2,3-cyclohexenkromon og kobbercyanid etter den metode som er beskrevet i eksempel l(b).
Beregnet for C^H^NC^:
C 74,65 H 4,92 N 6,22 %
Funnet: C 73,91 H 5,21 N 5,08 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromon med smeltepunkt 276 - 278° C etter den metode som er beskrevet i eksempel 1(c).
Beregnet for c;l4H]_2°4:
C 68 ,84 H 4,95 %
Funnet: C 68,75 H 5,02 %
E ksempel 25
7( 5-[ 1H]- terrazolyl)- 2, 3- cyclohexenkromon
Cycloalkenkromonet med smeltepunkt 27 6 - 278° C ble fremstilt fra 7-cyano-2,3-cyclohexenkromon etter den metode som er beskrevet i eksempel 2.
Beregnet for c^4Hi2N4°'2:
C 62,68 H 4,51 N 20,89 %
Funnet: C 62,19 H 4,68 N 20,45 %
E ksempel 2 6
7- carboxy- 2, 3-( 4'- ethylcyclohexen) kromon
(a) 7-jod-2,3-(4'-ethylcyclohexen)-kromon, sm.p. 99 - 101° C, ble fremstilt fra 4-jodacetylsalicylsyre og 1-(N-pyrrolidino)-4-ethylcyclohexen etter den metode som er beskrevet i eksempel l(a).
Beregnet for C^,-H^t-I02:
C 50,86 H 4,27 I 35,83 % Funnet: C 50,93 H 4,26 I 35,76 % (b) 7-cyano-2,3-(4'-ethylcyclohexen)kromon, sm.p. 161 - 163°C ble fremstilt fra 7-jod-2,3-(4<1->ethylcyclohexen)kromon og kobbercyanid etter den metode som er beskrevet i eksempel l(b).
Beregnet for ci5Hi5N02:
C 75,87 H 5,97 N 5,53 %
Funnet: C 75,81 H 6,10 N 5,48 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromonet med smeltepunkt 252 - 254° C etter den metode som er beskrevet i eksempel 1(c).
Beregnet for ci6Hi6°4<:>
C 70,57 H 5,92 %
Funnet: C 70,53 H 5,98 %
Eksempel 27
7-( 5-[ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3-( 4'- ethylcyclohexen) kromon
Cycloalkenkromonet med smeltepunkt 266 - 268° C ble fremstilt fra 7-cyano-2,3-(4'-ethylcyclohexen)kromon og natriumazid etter den metode som er beskrevet i eksempel 2.
Beregnet for C]_ gN402 :
C 64,85 H 5,44 N 18,91 %
Funnet: C 64,90 H 5,39 N 19,16 %
Eksempel 28
6- carboxy- 2, 3-( 4', 4'- dimethylcyclohexen) kromon
(a) 6-jod-2,3-(4',4'-dimethylcyclohexen)kromon, sm.p. 184 -
185° c ble fremstilt fra 5-jodacetylsalicylsyre og 1-(N-pyrrolidino) -4,4-dimethylcyclohexen etter den metode som er beskrevet i eksempel 1(a).
Beregnet for C^^H^^IO^:
C 50,86 H 4,27 I 35,83 %
Funnet: C 50,93 H 4,34 I 35,66 %
(b) 6-cyano-2,3-(4',4<1->dimethylcyclohexen)kromon, sm.p.
186 - 188° C ble fremstilt fra 6-jod-2,3-(4',4'-dimethylcyclohexen) kromon og kobbercyanid etter den metode som er beskrevet i eksempel 1(b).
Beregnet for c;l6Hi5N02:
C 75,80 H 5,97 N 5,53 %
Funnet: C 75,93 H 5,89 N 5,53 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromonet med smeltepunkt 239 - 243° C etter den metode som er beskrevet.i eksempel 1(c).
Beregnet for ci6<Hi>6°4<:>
C 70,57 H 5,92 %
Funnet: C 70,51 H 6,04 %
Eksempel 2 9
6-( 5-[ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3-( 4', 4'- dimethylcyclohexen) kromon
Cycloalkenkromonet med smeltepunkt 292° C, spaltning, ble fremstilt fra 6-cyano-2,3-(4',4'-dimethylcyclohexen)kromon og natriumazid ved den metode som er beskrevet i eksempel 2.
Beregnet for cig<H>i6<N>4°2<:>
C 64,85 H 5,44 N 18,19 %
Funnet: C 64,92 H 5,54 N 18,80 %
Eksempel 3 0
6- carboxy- 2, 3-( 4'- methyl- 4'- fenylcyclohexen) kromon (a) 6-jod-2,3-(4'-methyl-4'-fenylcyclohexen)kromon
10,7 g O-acetyl-5-jodsalicylsyre ble tilsatt til en løs-ning av 5,7 g 1,1'-carbonyl-diimidazol i 20 ml tørr kloroform og omrørt under tørr nitrogen. Etter 30 minutter ble 7,8 g 4-methyl-4-fenyl-l-(N-pyrrolidino)cyclohexen tilsatt. Den resulterende løsning ble omrørt i 25 timer, vasket suksessivt med vann, 10 %-ig
natriumhydroxydløsning, vann, fortynnet saltsyre og vann,
og ble deretter tørket over natriumsulfat. Kloroformen ble fjernet og residuet vasket med diethylether under dannelse av 5,8 g (44 %) 6- jod-2 ,3- (4.' -methyl-4 1 -f enylcyclohexen) kromon som et hvitt fast materiale med sm.p. 160 - 162° C.
Beregnet for C2qH^7IC>2:
C 57,71 H 4,12 I 30,49 % Funnet: C 57,63 H 3,98 I 30,21 % (b) 6-cyano-2,3-(4'-methyl-4<1->fenylcyclohexen)kromon, sm.p. 177 - 178° C, ble fremstilt fra 6-jod-2,3-(4'-methyl-4•-fenylcyclohexen) kromon og kobbercyanid etter den metode som er beskrevet i eksempel 1(b).
Beregnet for c2iHi7N02:
C 79,99 H 5,43 N 4,44 %
Funnet: C 79,90 H 5,61 N 4,50 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromonet med sm.p. 270 - 272° C ved hydrolyse etter den metode som er beskrevet i eksempel l(c).
Beregnet for C2iHi8°4:
C 75,45 H 5,42 %
Funnet: C 75,24 H 5,54 %
Eksempel 31
6-( 5-[ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3-( 4'- methyl- 4'- fenylcyclohexen) kromon
Cycloalkenkromonet med sm.p. 281 - 281,5° C, ble fremstilt fra 6-cyano-2,3-(4'-methyl-4'-fenylcyclohexen)kromon og natriumazid etter den metode som er beskrevet i eksempel 2.
Beregnet for C21H18N4°2:
C 68,65 H 5,21 N 15,25 %
Funnet: C 68,81 H 5,17 N 15,35 %
Eks empel 3 2
6-c arboxy- 2, 3-( 4'- ethylcyclohexen) thiokromon- 1, 1- dioxyd
En blanding av 350 mg 6-carboxy-2,3-(4'-ethylcyclohexen)-thi.okromon og 0,8 ml 3 0 %-ig hydrogenperoxyd i 30 ml eddiksyre ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Løsningen ble deretter filtrert, fortynnet med et likt volum vann og fikk avkjøles. De resulterende krystaller ble oppsamlet, vasket med vann og tørke ir. under dannelse av 286 mg 6-carboxy-2,3-{4'-ethylcyclohexen)-thiokromon-1,1-dioxyd som kremfarvede flak med smeltepunkt 217 - 219° C.
Beregnet for Cn,HirOcS:
16 16b
C 59,98 H 5,03 S 10,01 %
Funnet: C 59,47 H 4,78 S 10,81 %
Eksempel 3 3
6- carboxy- 2, 3-( 4'- ethylcyclohexen) thiokromon
(a) 5-jodacetyltiosalisylsyre
En løsning av 71,1 g (0,272 mol) 5-jodanthranilsyre, 11,5 g (0,275 mol) natriumhydroxyd og 18,76 g (0,275 mol) natriumnitrit i 325 ml vann ble tilsatt langsomt under omrøring til en blanding av 75 ml konsentrert saltsyre og 100 g is mens temperaturen ble holdt mellom 9 og 5° C ved ytre avkjøling og tilsetning av is. Etter endt tilsetning av nitritløsningen ble blandingen om-rørt i ytterligere 3 0 minutter og justert til pH lik 7 med fortynnet natriumhydroxydløsning og kaliumacetat. Den kalde diazonium-blanding ble tilsatt til en kraftig omrørt løsning av 125 g (0,775 mol) kaliumethylxanthat i 400 ml vann forvarmet til 75 - 80° C. Når utviklingen av nitrogen.var avtatt, ble reaksjonsblandingen avkjølt og surgjort til pH 3 med konsentrert saltsyre. Etter dekantering av den vandige fase ble den resulterende oppslem-ming løst i 200 ml 10 %-ig natriumhydroxydløsning og oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Løsningen ble avkjølt, filtrert, surgjort til pH 4 - 5 med konsentrert saltsyre og det faste materiale ble oppsamlet, vasket og tørket. Det resulterende disulfid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer med 25 g sinkstøv i 750 ml iseddik. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med kaldt vann, oppsluttet med konsentrert saltsyre i 30 minutter, filtrert, vasket med vann og tørket under dannelse av 6.1,3 g 5-jodthiosalisyl-syre med sm.p. 208 - 210° C. Behandling av 60 g 5-jodthiosalicylsyre med 300 ml eddiksyreanhydrid og 1 ml konsentrert svovelsyre ved 100° C i 1 time ga 35,1 g 5-jodacetylthiosalicylsyre med sm.p. 163' - 165° C.
(b) 6-jod-2,3-(4'-ethylcyclohexen)thiokromon
7,0 g (0,05 mol) triethylamin ble langsomt tilsatt til
en omrørt suspensjon av 16,1 g (0,05 mol) 5-jodacetylthiosalisyl-syre i 50 ml tørr kloroform ved en temperatur mellom 0 og 5° C. Den resulterende løsning ble avkjølt til -15° C og 4,8 ml (0,05 mol) ethylklorformiat ble tilsatt med en hastighet til å holde tempeaturen under -10° C. 10 minutter etter tilsetningen av este-ren ble 8,95 g (0,05 mol) 4-ethyl-l-(N-pyrrolidino)cyclohexen dråpevis tilsatt til den avkjølte løsning mens temperaturen ble holdt under -10° C. Temperaturen fikk deretter anta romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i 4 timer. 35 ml konsentrert saltsyre ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbake-løpsk jøling i 4 timer. Den ble deretter avkjølt og det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med vann, 2 %-ig vandig natriumcarbonat og med vann igjen, og deretter tørket over magne-siumsulf at. Kloroformen ble fjernet under redusert trykk og thio-kromonresiduet ble triturert med ether og oppsamlet som et kremfarvet fast materiale (8,1 g, 44 %) med sm.p. 129 - 130° C (EtOH).
Beregnet for C^H^<I>OS:
C 48,66 H 4,08 I 34,28 S 8,66 %
Funnet: C 48,79 H 3,94 I 34,30 S 8,74 %
(c) 6-cyano-2,3-(4'-ethylcyclohexen)thiokromon
En løsning av 7,8 g (0,021 mol) 6-jod-2,3-(4'-ethylcyclohexen) thiokromon i 50 ml'dimethylformamid inneholdende 2,1 g (0,0225 mol) kobbercyanid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 100° C i 30 minutter med en løsning av 4,5 g jernklorid i 27 ml (1:1) saltsyre og ble deretter avkjølt og ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 25 ml vann, 25 ml mettet natriumhydrogencarbonatløsning, 25 ml 10 %-ig natrium-bisulfitløsning og ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Løs-ningen ble deretter konsentrert under redusert trykk under dannelse av et lysebrunt fast materiale. Krystallisering fra ethanol ga 5,2 g off white fargede nåler av 6-cyano-2,3-(4<1->ethylcyclohexen)-thiokromon med sm.p. 2 07 - 2 0 9° C.
Beregnet for CirH1cNOS:
16 -L ->
C 71,36 H 5,61 N 5,20 S 11,88 %
Funnet: C 70,84 H 5,77 N 5,31 S 12,34 %
i
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenkromon som følger. 2,0 g cyanoforbindelse ble oppvarmet under tilbake-løpsk jøling med en blanding av 30 ml iseddik, 10 ml vann og 10 ml konsentrert svovelsyre i 2 timer, og løsningen ble deretter helt over i 150 ml vann. Det off hvite-farvede bunnfall ble filtrert, vasket med vann og tørket. Krystallisering fra aceton (benkull)
ga 1,1 g 6-carboxy-2,3-(4<1->ethylcyclohexen)-thiokromon som et kremfarvet fast materiale med sm.p. 240 - 242° C.
Beregnet for C16H1603S:
C 66,64 H 5,59 S 11,12 %
Funnet: C 66,39 H 5,43 S 11,17 %
Eksempel 34
6-( 5-[ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3- cyclohexenthiokromon
6-jod-2,3-cyclohexenthiokromon, sm.p. 131 - 132° C ble fremstilt fra 5-jodacetylthiosalicylsyre og 1-(N-pyrrolidino)cyclohexen og omdannet til 6-cyano-2,3-cyclohexenthiokromon, sm.p. 213 - 215° C under anvendelse av kobbercyanid etter den metode som er beskrevet i eksempel l(a) og l(b). Cyanoforbindelsen ble omdannet ved omsetning med natriumazid til det ønskede cycloalkenkromon etter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2
Eksempel 35
6-( 5-[ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3-( 4'- ethylcyclohexen) thiokromon
Cycloalkenkromonet med sm.p. 262 - 264° C (spaltning) ble fremstilt fra 6-cyano-2,3-(4<1->ethylcyclohexen)thiokromon og natriumazid etter den metode som er beskrevet i eksempel 2.
Beregnet for C16HlgN4OS
C 61,51 H 5,16 N 17,94 S 10,26 %
Funnet: C 61,39 H 5,31 N 17,91 S 10,37 %
Eksempel 3 6
6-( 5- [ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3-( 4'- ethylcyclohexen) thiokromon- 1, 1- dioxyd
Cycloalkenkromonet med sm.p. 199 - 201° C (spaltning)'ble fremstilt ved oxydasjon av 6-(5-[1H]-tetrazolyl)-2,3-(4'-ethylcyclohexen ) thiokromon med hydrogenperoxyd i iseddik etter den metode som er beskrevet i eksempel 32.
Beregnet for <C>^<H>^g<lS>^<C>^<S:>
C 55,80 H 4,68 N 16,27 S 9,31 %
Funnet: C 55,53' H 4,62 N 15,84 S 9,17 %
Eksempel 3 7
7- carboxy- 2, 3- cyclohexenthiokromon
(a) S-acetyl-4-jodthiosalicylsyre, sm.p. 184 - 186° C ble fremstilt fra 4-jodanthranilsyre etter den metode som er beskrevet i eksemel 33(a).
Beregnet fir CgH7103S:
C 33,55 H 2,19 I 39,40 S 9,95 % Funnet: C 33,70 H 2,23 I 39,20 S 10,09 % (b) 7-jod-2,3-cyclohexenthiokromon, sm.p. 137° C blé fremstilt fra S-acetyl-4-jodthiosalicylsyre og 1-(N-pyrrolidino)-cyclohexen etter den metode som er beskrevet i eksempel l(a).
Beregnet for C^H-^IOS:
C 45,64 H 3,21 I 37,09 S 9,37 % Funnet: C 45,61 H 3,44 I 36,80 S 9,23 % (c) 7-cyano-2,3-cyclohexenthiokromon, sm.p. 230 - 231° C ble fremstilt fra 7-jod-2,3-cyclohexenthiokromon og kobbercyanid etter den metode som er beskrevet i eksempel l(b).
Cyanomellomproduktet ble' omdannet til cycloalkenthiokromonet med sm.p. 29 0 - 2 93° C etter den metode som er beskrevet i eksempel 1(c).
Eksempel 38
7-( 5-[ 1H]- tetrazoyl)- 2, 3- cyclohexenthiokromon
Cycloalkenthiokromonet med sm.p. 276 - 278° C (spaltning) ble fremstilt fra 7-cyano-2,3-cyclohexenthiokromon og natriumazid etter den metode som er beskrvet i eksempel 2.
Eksempel 39
7- carboxy- 2, 3-( 4'- ethylcyclohexen) thiokromon
7-jod-2,3-(4'-ethylcyclohexen)thiokromon med sm.p. 174 - 176° C ble fremstilt fra S-acetyl-4-jodthiosalicylsyre og 1-(N-pyrrolidino)-4-ethylcyclohexen etter den metode som er beskrevet i eksempel 1(a).
Beregnet for C15H15IOS:
C 48,66 H 4,08 I 34,28 S 58,66 %
Funnet C 48,82 H 4,10 I 34,12 S 58,68 %
7-cyano-2,3-(4'-ethylcyclohexen)thiokromon, sm.p.
204 - 205° C ble fremstilt fra 7-jod-2,3-(4'-ethylcyclohexen)-thiokromon og kobbercyanid etter den metode som er beskrevet i eksempel 1(b).
Beregnet for C16Hl5<N>OS:
C 71,36 H 5,61 N 5,20 S 11,88 %
Funnet: C 71,16 H 5,54 N 4,99 S 12,06 %
Cyanomellomproduktet ble omdannet til cycloalkenthiokromonet med smeltepunkt 281 - 283° C etter den metode som er beskrevet i eksempel l(c).
Beregnet for C^gH^O^S:
C 66,64 H 5,59 S 11,12 %
funnet: C 66,72 H 5,47 S 11,24 %
Eksempel 4 0
7- carboxy- 2, 3-( 4'- ethylcyclohexen) thiokromon- 1, 1- dioxyd
Cycloalkenthiokromonet med smeltepunkt 2 66 - 268° C ble fremstilt ved oxydasjon av 7-carboxy-2,3-(4'-ethylcyclohexen)-thiokromon med hydrogenperoxyd i iseddik etter den metode som er beskrevet i eksempel 32.
Beregnet for ci6Hi6°5<S:>
C 59,98 H 5,03 S 10,01 %
Funnet: C 60,18 H 5,03 S 9,97 %
Eksempel 41 7-( 5-[ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3-( 4'- ethylcyclohexen) thiokromon
Cycloalkenthiokromonet med smeltepunkt 274 - 27 6° C ble fremstilt fra 7-cyano-2,3-(4'-ethylcyclohexen)thiokromon og natriumazid etter den metode som er beskrevet i eksempel 2.
Beregnet for C16H16<N>4<O>S:
C 61,61 H 5,14 N 17,94 S 10,26 %
Funnet: C 61,91 H 5,02 N 17,51 S 10,10 %
Eksempel 42
7- ( 5- [ 1H]- tetrazolyl)- 2, 3-( 4'- ethylcyclohexen) thiokromon- 1, 1- dioxyd
Cycloalkenthiokromonet med smeltepunkt 220 - 222° C ble fremstilt ved oxydasjon av 7-(5-[1H]-tetrazolyl)-2,3-(4'-ethylcyclohexen)thiokromon med hydrogenperoxyd i iseddik etter den metode som er beskrevet i eksempel 32.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige når det gjelder å lindre allergiske tilstander slik som astma i et individ for hvilket en slik terapi er indikert. Eksempelvis kan forbindelsene anvendes profylaktisk for å forhindre utbrudd av allergiske symptomer. Den anti-allergiske effekt dannes ved administrering til individet av en terapeutisk effektiv anti-allergisk mengde av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen. Uttrykket "individ" som anvendt i denne beskrivelse angir et menneske eller et forsøks-dyr som er en modell for et menneske. "Terapeutisk effektiv mengde" betyr en dose eller en serie av doser som er effektive til å fremkalle en inhibering av allergisk respons i et individ. Medi-sinske indikasjoner for bruk av anti-allergiske midler ifølge oppfinnelsen er enhver tilstand hvori det ønskes å behandle aller-gi i et individ. Selv om den nødvendige terapeutiske mengde vil variere fra individ til individ og fra indikasjon til indikasjon, kan den lett bestemmes av fagmannen uten unødig eksperimentering. Doseformer for administreringen av de anti-allergiske midler kan fremstilles etter kjente metoder innen faget. Forbindelsene kan administreres ved inhallering, injeksjon eller andre egnede admi-nistrer ingsmåter .
For behandling av astma kan preparatet foreligge i en egnet form for administrering ved inhallasjon. Således kan kompo-sisjonene omfatte en suspensjon eller løsning av den aktive bestanddel i vann eller i en egnet alkohol for administrering som en aerosol ved hjelp av en vanlig forstøver. Alternativt kan preparatene omfatte en suspensjon eller løsning av aktiv bestanddel i et konvensjonelt flytende drivmiddel for å administreres som en aerosol fra en komprimert beholder. Preparatene kan også omfatte den faste aktive bestanddel i et fast fortynningsmiddel for administrering fra en pulverinhalleringsanordning. Andre admini-streringsmåter, f.eks. sublinguale, orale eller buccale tabletter, stikkpiller eller intravenøs injeksjon eller infusjon kan også anvendes .
Preparatene kan også inneholde i tillegg til forbindelsen av generell formel I, andre aktive bestanddeler, f.eks. bronchodilatorer, f. eks. de av |3-adrenergin type slik som iso-eller orvi-prenalin eller salbutamol eller et farmasøytisk aksep-tabelt salt derav. Preparatene kan inneholde 0,1 til 10 vekt% av forbindelsen av generell formel I. Hvis salbutamol eller iso-eller orci-prenalinsulfat anvendes, er de hensiktsmessig tilstede i en konsentrasjon på 0,1 til 5 vekt%.
Den anti-allergiske aktivitet ble bestemt ved måling av inhiberingen av allergisk frigivelse av spasmogener fra mastceller under dannelse av den metode som er beskrevet av Taylor et al. i Int. Arch. Allergy, 46, 104(1974).
Inhiberingen av spasmogen frigivelse fra mastceller innbefattet dannelser av ansamlinger av mastceller fra normale rotter. Por hvert forsøk som innbefattet ansamlinger av mastceller ble 10 eller flere rotter avlivet ved halshugging. Den peritoneale væske fra dyrene ble oppsamlet og ansamlingen fordelt i små polyethylen-rør (100 p/rør) inneholdende 25 yl av et degranuleringsmiddel, fosfolipase A (PL-A), og 25 yl av det legemiddel som skulle testes. Hver behandling ble gjentatt i minst fire rør. Alle rørene ble inkubert ved 37° C i 10 minutter. Mastcellene ble preparert og farvet ved tilsetning av 50 yl/rør av 2,5 % toluidinblått i 25 %-ig eddiksyre. Mengden av mastceller som gjennomgikk degranulering ble bestemt ved telling under mikroskopet. Minst 25 mastceller ble talt fra hvert rør. Den prosentvise inhibering av degranuleringen resulterte fra hver behandling ble beregnet under anvendelse av formelen 100[1-(x-z)/(y-z)], hvor x betegner den midlere prosent av celler som gjennomgår degranulering i rørene behandlet med PL-A og legemiddel, y betegner den midlere prosent av celler som gjennomgår degranulering i rørene behandlet med bare PL-A, og z betegner den midlere prosent av celler som gjennomgår degranulering i PL-A-negative rør.
Forbindelsene ble testet mot dinatriumcromoglycat som viste seg å være en effektiv inhibitor for eksperimentell allergen-indusert bronchoconstriksjon i astmatikere. Cromoglycat-forbindelsen har også vist seg spesifikt å inhibere den allergiske frigivelse av spasmogener i umiddelbart hyperfølsomme reaksjoner i flere dyr. [Se Nature, Volum 223, 197 (1969)].
De inhiberende konsentrasjoner av forbindelser av formel I, uttrykt i millimol som kreves for inhibering av degranuleringen av mastceller med 20 % (I.C.2Q-verdier) sammen med den relative styrke av de testede forbindelser i relasjon til dinatriumkromo-glycat er angitt i det etterfølgende.
Testresultatene indikerer at alle de angitte forbindelser er effektive når det gjelder å inhibere allergisk frigivelse av spasmogener og er derfor nyttige ved behandling av allergiske reaksjoner slik som bronchial astma.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av cycloalkenokromone: med antiallergiske egenskaper av formel:hvori X er -0-, -S- eller -S02~,Y er 1 til 4, R^ er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomerR2 er hydrogen, alkyl med 1 til 3 carbonatomer, fenyl,carboxyl, alkoxy med 1-3 carbonatomer, benzyloxyeller alkoxycarbonyl med 2-3 carbonatomer forutsatt at når R^ er alkyl, er R2 hydrogen, alkyleller fenyl, R^ er carboxyl, methylthio, methylsulfonyl, methylsul-finyl, alkoxycarbonyl med 2-3 carbonatomer ellertetrazolyl, forutsatt at minst én av R2 og R^ eralkoxycarbonyl, carboxyl eller tetrazolyl,karakterisert ved at A. for fremstilling av forbindelser av generell formel (I) hvori X er -0- eller -S-, Y er 1 til 4, R1 er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, R2 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, fenyl, carboxyl, alkoxy med fra 1 til 3 carbonatomer, benzyloxy eller alkoxycarbonyl med fra 2 til 3 carbonatomer, for- utsatt at når R, er alkyl, er R2 hydrogen, alkyl eller fenyl, og R^ er methylthio, methylsulfonyl, methylsulfinyl eller alkoxycarbonyl med 2 til 3 carbonatomer, forutsatt at minst én av R0 og R^ er alkoxycarbonyl, 1) et blandet anhydrid av en substituert acetylsalicylsyre av formel:hvori R^ og X er som ovenfor definert og Z er et radikal av formel OCOOR^ hvori R^ er alkyl med 1 til 4 carbonatomer, omsettes med et enamin av formel:hvori Y, R^ og R2 er som ovenfor definert og N er pyrrolidino, piperidino eller morfolino, under dannelse av et mellomprodukt; 2) mellomproduktet fra trinn 1) omsettes med en syre for å cyclisere dette; eller B. for fremstilling av forbindelser av generell formel (I) hvori X er -0- eller -S-,Y er 1 til 4, R^ er hydrogen eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer,R2 er hydrogen, alkyl med 1 til 3 carbonatomer, fenyl, carboxyl, alkoxy med 1 til 3 carbonatomer, benzyloxy eller alkoxycarbonyl med fra 2 til 3 carbonatomer, forutsatt at når R^^ er alkyl, er R2 hydrogen, alkyl. eller fenyl, og R^ er carboxyl eller tetrazolyl, forutsatt at minst én av R2 og R3 er alkoxycarbonyl, carboxyl eller tetrazolyl, 1) et blandet anhydrid av en substituert acetylsalicylsyre av formel:hvori X er som ovenfor definert, og Z er et radikal av formel OCOOR4 hvori R4 er alkyl med 1 til 4 carbonatomer, omsettes med et enamin av formel:hvori Y, R^ og R^ er som ovenfor definert, og få er pyrrolidino, piperidino eller morfolino, under dannelse av et mellomprodukt; 2) mellomproduktet dannet i trinn 1), oppvarmes med en syre for å cyclisere dette; 3) reaksjonsproduktet fra trinn 2) oppvarmes med et metallisk cyanid under dannelse av et cyano-cycloalkenokromon; 4) cyano-cycloalkenokromonet dannet i trinn 3), hydrolyseres med syre under dannelse av cycloalkenokromonet hvori R^ er carboxyl, eller at cyano-cycloalkenokromonet dannet i trinn 3), oppvarmes med natriumazid i nærvær av ammoniumklorid under dannelse av det ønskede cycloalkenokromon hvori R^ er tetrazolyl; eller C. for fremstilling av forbindelser av generell formel (I) hvori X er -SC^-, at et cycloalkenokromon av generell formel (I) hvori X er -S-, oxyderes ved oppvarming av forbindelsen i nærvær av hydrogenperoxyd i eddiksyre,og, om ønsket, at et erholdt cycloalkenokromon av generell formel (I) omdannes til dets farmakologisk akseptable ikke-toksiske salt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/863,688 US4221800A (en) | 1977-12-23 | 1977-12-23 | Cycloalkenochromone |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO784347L NO784347L (no) | 1979-06-26 |
NO152652B true NO152652B (no) | 1985-07-22 |
NO152652C NO152652C (no) | 1985-10-30 |
Family
ID=25341580
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO784347A NO152652C (no) | 1977-12-23 | 1978-12-22 | Analogifremgamgsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cycloalkenchromonderivater. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4221800A (no) |
BE (1) | BE873043A (no) |
CA (1) | CA1129866A (no) |
DK (1) | DK580678A (no) |
ES (1) | ES476219A1 (no) |
FI (1) | FI76796C (no) |
NL (1) | NL176561C (no) |
NO (1) | NO152652C (no) |
SE (1) | SE426825B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5562082A (en) * | 1978-11-01 | 1980-05-10 | Kowa Co | Tetrahydroxanthone derivative |
US4571405A (en) * | 1984-05-29 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
US3244720A (en) * | 1965-01-21 | 1966-04-05 | Mcneilab Inc | Octahydro-9-acridanones |
BE759292A (fr) * | 1969-11-27 | 1971-05-24 | Allen & Hanburys Ltd | Derives de xanthone, leur preparation et leur emploi |
GB1447031A (en) * | 1972-05-19 | 1976-08-25 | Wellcome Found | Tricyclic sulphones and pharmaceutical compositions containing them |
US3886162A (en) * | 1972-07-19 | 1975-05-27 | Syntex Inc | Acridone carboxylic acids and derivatives |
DE2337474C2 (de) * | 1973-07-24 | 1982-01-21 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel |
-
1977
- 1977-12-23 US US05/863,688 patent/US4221800A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-12-12 CA CA317,749A patent/CA1129866A/en not_active Expired
- 1978-12-14 FI FI783839A patent/FI76796C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 ES ES476219A patent/ES476219A1/es not_active Expired
- 1978-12-22 BE BE192540A patent/BE873043A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-22 NL NLAANVRAGE7812509,A patent/NL176561C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-22 NO NO784347A patent/NO152652C/no unknown
- 1978-12-22 SE SE7813282A patent/SE426825B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-12-22 DK DK580678A patent/DK580678A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE426825B (sv) | 1983-02-14 |
FI783839A (fi) | 1979-06-24 |
CA1129866A (en) | 1982-08-17 |
NO152652C (no) | 1985-10-30 |
ES476219A1 (es) | 1979-11-16 |
FI76796C (fi) | 1988-12-12 |
DK580678A (da) | 1979-06-24 |
NL176561C (nl) | 1985-05-01 |
US4221800A (en) | 1980-09-09 |
SE7813282L (sv) | 1979-06-24 |
NO784347L (no) | 1979-06-26 |
BE873043A (fr) | 1979-06-22 |
NL176561B (nl) | 1984-12-03 |
FI76796B (fi) | 1988-08-31 |
NL7812509A (nl) | 1979-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
NO154522B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater. | |
NO148453B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive spirohydantoinderivater | |
US3952013A (en) | 1-Thiachromone-2-carboxylic acids and derivatives | |
NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
US4159377A (en) | Selected thieno[2,3-d]pyrimidines | |
US4036964A (en) | Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis | |
NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
US3933845A (en) | Benzopyranyltetrazoles | |
US4232024A (en) | 1-Oxo-1H-pyrimido[6,1-b]benzthiazole derivatives | |
NO742077L (no) | ||
SU831074A3 (ru) | Способ получени производных бензимида-зОлА | |
NO152652B (no) | Analogifremgamgsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cycloalkenchromonderivater | |
US3355459A (en) | Derivatives of thiachromanes and process for preparation | |
Brain et al. | 273. Derivatives of 6-aminopenicillanic acid. Part II. Trisubstituted acetyl derivatives | |
US3975535A (en) | Anti-allergic-3-carboxy-isocoumarin compositions and methods of use | |
JPS63150278A (ja) | イミダゾリジンジオン誘導体 | |
EP0015065B1 (en) | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO155056B (no) | Sprengstoff. | |
US3804857A (en) | Benzo-dithiapyrone dicarboxylic acids | |
NO150280B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater | |
Abshire et al. | Synthesis of α-alkyl-substituted amino acids and derivatives | |
US4109006A (en) | 1,4-dithiinoxides | |
JPH01199909A (ja) | 抗アレルギー用医薬組成物 | |
US4269854A (en) | 6,7,8,9-Tetrahydro-4H-naphtho-[2,3-b]pyran-2-carboxylic acids |