NO742077L - - Google Patents

Description

Forbindelser med formel:

Oppfinnelsen vedrører nye forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling og preparater som inneholder disse. I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel I

hvor R^, R^, Rg, R^, Rg, R^, R-^ q, R-q °S Ri2>som ^an være like eller forskjellige, betegner hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, alkenyl, amino, hydroksy, -CF^, -CN, alkylamino, alkoksyalkoksy, hydroksy-alkoksy, -NO^, eller Rg og Ry sammen danner en -(CHg)^- eller -(CH^^O-kjede og

E er en karboksylsyregruppe, en lH-tetrazol-5-yl-gruppe, en N-(lH-tetrazol-5-yl)karboksamidgruppe, en gruppe -CHgCOOH, en gruppe

-C0NH0H eller en gruppe -CO-CHRgCO-Rj^

R-]_ betegner alkyl-C-^-Cg, alkoksy-C-^-Cg, fenyl, amino eller

mono- eller di-alkyl-C^-Cg-ainino,

Rg betegner hydrogen eller -CORx og

Rx betegner alkyl-C-^-Cg, alkoksy-G-^-Cg, amino eller mono- eller di-alkyl-C-pCg-amino eller

R-^ og Rg tilsammen danner en 3- eller 4-leddet alkylenkjede som eventuelt er avbrutt av -NH-grupper, og hvor kjeden eventuelt er substituert med en eller flere alkyl-C^-Cg-grupper og/eller substituert på karbonatomet i a-stilling til metinprotonet med et karbonyl-oksygenatom,

og slik at (i) når E betegner en -COOH-gruppe eller et farmasøytisk derivat av denne og R^, Rg, R^, Rjq»°S ^ 2. 2 a^ e Detegner hydrogen, betegner

(A) R^ikke hydrogen eller alkoksy eller

(B) Rg ikke hydrogen, hydroksy, alkyl eller alkoksy eller

(C) R7 ikke hydrogen eller alkoksy,

eller (ii) når E betegner en -COOH-gruppe eller et farmasøytisk derivat av denne, står E ikke i 2<*->stilling,

samt disse forbindelsers farmasøytiske derivater.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I, eller deres farmasøytiske derivater, som karakteriseres ved at man

(a) ringslutter en forbindelse med formel II

hvorR^, R^, Rg, R^, Rg, R^, R1Q, R-^, R12, E og tilleggsbetingelsene er som ovenfor angitt,

Z betegner et reaktivt halogenatom eller en gruppe -OM og M betegner hydrogen eller et alkalimetallkation,

(b) danner en forbindelse med formel Ia

hvor R^, R^, Rg, R^, Rg, R^, R-^q» %i» ^12°S "tilleggsbetingelsene er som ovenfor angitt,

ved å hydrolysere en forbindelse med formel III

hvor R^, R^, Rg, R^, Rg, R^, R-^, Rll'R]_2 og "tilleggsbetingelsene er som tidligere angitt, og Ry betegner en gruppe som kan hydrolyseres til en -COOH-gruppe, (c) danner en forbindelse med formel Id

hvor R^, R,-, Rg, R^, Rg, R^, R-|_q, R-q og R^ har betydning som tidligere angitt,

ved å omsette en forbindelse med formel VI

hvor R^, R^, Rg, R^, Rg, R^, R-^, rh og R12har betydning som tidligere angitt,

med et azid i et inert oppløsningsmiddel,

(d) danner en forbindelse med formel le,

hvor R^, R^, Rg, R^, Rg, R^, R-j_o» Rn°S R]_2 har b tydning som tidligere angitt,

ved å omsette et anhydrid, ester eller syrehalogenid av en forbindelse med formel Ia, med hydroksylamin,

(e) danner en forbindelse med formel I hvor E betegner gruppen

-CO-CHRgCOR-L,

ved (i) omsetning av et syrehalogenid eller blandet anhydrid av en forbindelse med formel Ia med en forbindelse med formel CHgRgCOR-^eller dens enamin,

og hvis man benytter et enamin, hydrolysere den resulterende forbindelse, eller (ii) hydrolyserer en forbindelse med formel VII

hvor R^, R^, Rg, Ry, Rg, R^,<R>1Q, R11og R-^har betydning som tidligere .'angitt og

Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, betegner en alkyl-C-^-Cg-gruppe, eller sammen med nitrogenatomet danner en 5->6-eller 7-leddet heterocyklisk ring som eventuelt inneholder et oksygenatom,

(f) danner en forbindelse med formel Ih

hvor R^, R^, Rg, Ry, Rg, R^,<R>]_q»%i °S ^12 ^ar betydning som tidligere angitt, ved å behandle en forbindelse med formel VIII hvor R^, R^, Rg, Ry, Rg, R^, R]_q» R-q°&^12^ar betydning som tidligere angitt, med vann*(g) danner en forbindelse med formel I hvor R^betegner et

halogenatom, ved selektiv halogenering av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor Ro betegner et hydrogenatom,

(h) danner en forbindelse med formel I hvor R^betegner en -0H-gruppe ved oksydativ ringslutning av en forbindelse med formel X

hvor R^, R,-, Rg, Ry, Rg, R^, R<->j_q» %l' R12'e°S m har betydning som tidligere angitt, (i) danner en forbindelse med formel I hvor en eller flere av gruppene R^ til R^^betegner alkoksy eller hydroksy-alkoksy, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor en eller flere av gruppene R^til R-^ betegner -OH-grupper, med et alkyleringsmiddel, eller med et alkylenoksyd, respektivt,

(j) selektivt dehydrogenerer et tilsvarende flavanon med formel

XV

hvor Ry R^, Rg, Ry, Rg, R^, R1Q, R^, R12, E og tilleggsbetingelsene er som tidligere angitt,

(k) danner en forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R^til R-^2 betegner amino, ved selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R^til R-^ betegner en -NOg-gruppe,

(1) danner en forbindelse med formel II

hvor R^, R^, Rg, R^, Rg, R^, R-j_q, R-q°S Ri2har betydning som tidligere angitt,

ved å omsette et anhydrid', ester eller syrehalogenid av- en forbindelse med formel Ia

med 5-aroinotetrazol,

eller (m) danner en forbindelse med formel I hvor R^til R-^ og tilleggsbetingelsene er som tidligere angitt, bortsett fra at en av gruppene R^ til R-^betegner en -OH-gruppe, ved dealkylering av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^til R-^ har betydning som tidligere angitt,(men ikke oppfyller tilleggsbetingelsene), bortsett fra at en av gruppene R^til R^ er en alkoksygruppe,

og om ønsket eller nødvendig omdanner forbindelsen med formel I til et farmasøytisk derivat av denne, eller omvendt.

Ringslutningsprosessen (a) kan utføres ved oppvarming

i basisk eller nøytralt miljø. Når Z betegner gruppen -OM, er det imidlertid bedre å ringslutte i nærvær av en syre som saltsyre og i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene,. f.eks. etanol. Reaksjonen kan også utføres i en blanding av svovelsyre og eddiksyrer. Reaksjonen kan utføres ved 20 til 150°C. Når Z er et reaktivt halogenatom som f.eks. klor, utføres reaksjonen med fordel i basisk miljø, f.eks. ved forhøyet temperatur i pyridin og i nærvær av kaliumhydroksyd.

I prosess (b) kan gruppen Ry være en amid- eller nitrilgruppe, eller fortrinnsvis en estergruppe som en lavalkyl-estergruppe. Hydrolysen kan utføres ved vanlige metoder, f.eks. i svakt basiske forhold, f.eks. med natriumkarbonat eller bikarbonat, eller i surt miljø med f.eks. en blanding av vandig dioxan og saltsyre eller hydrogenbromid i eddiksyre. Hydrolysen kan skje ved en temperatur på mellom ca. 25 og 120°C avhengig av de forbindelser som brukes.

Egnede inerte oppløsningsmidler under fremgangsmåte (c) omfatter oppløsningsmidler hvori begge reagenser er oppløselige, f.eks.. N,N-dimetylformamid. Andre egnede oppløsningsmidler kan være dimetyl-sulfoksyd, tetrahydrofuran, dietylglykol og etylmetylglykol. Reaksjonen gjennomføres med fordel ved en temperatur mellom ca. 20 og 130°C, i et tidsrom på 1 til 20 timer. Det azid som brukes i reaksjonen er fortrinnsvis ammonium- eller et alkalimetall-azid, f.eks. natrium- eller litium-azid, men andre azider som aluminiumazid eller azider av nitrogenholdige baser som mono-, di-, tri- og tetra-metyl-ammonium, -anilinium, -morfolinium og -påperidinium-azider kan også brukes om ønsket. Når man benytter andre azider enn alkalimetall-azider, kan førstnevnte fremstilles i reaksjonsblandingen ved dobbelt dekomponering. Reaksjonen kan om ønsket skje i nærvær av en elektron akséptor som aluminiumklorid, bortrifluorid, etylsulfonsyre eller benzensulfonsyre. Som et alternativ til ovenstående betingelser,

kan reaksjonen skje med hydrazonsyre (hydrogenazid) ved en temperatur på mellom ca. 20 og 150°C i et egnet oppløsningsmiddel, under over-atmosfærisk trykk. Når man bruker andre azider enn hydrazosyre, f.eks. natriumazid, vil reaksjonsproduktet være det tilsvarende tetrazolsalt. Dette saltet kan enkelt omdannes til den frie syre ved behandling med en sterk syre som saltsyre.

I prosess (d) er anhydridet fortrinnsvis et blandet anhydrid av en slik type at det vil spaltes til den ønskede flavon-karbohydroksansyre som hovedprodukt ved omsetning med hydroksylamin. Eksempler på egnede syrer som det blandede anhydridet kan avledes av er sulfonsyrer som benzensulfonsyre, sterisk hindrede karboksylsyrer som pivalinsyre, isovaleriansyre, dietyleddiksyre eller trifenyleddiksyre, og alkoksymaursyrer som etoksy- eller isobutoksy-maursyre. Reaksjonen gjennomføres med fordel i vannfritt miljø i et oppløsnings-middel som ikke vil reagere hverken med hydroksylaminet eller det blandede anhydrid, f.eks. pyridin eller dimetylformamid. Når reaksjonen imidlertid gjennomføres i et ikke-basisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, bør minst to molekvivalenter syreakseptor som trietylamin fortrinnsvis være til stede. Reaksjonen foretas fortrinnsvis ved en temperatur mellom -15 og +20°C. Når man bruker et syrehalogenid, kan dette fortrinnsvis være et syreklorid. Egnede estere av forbindelser med formel Ia er slike avledet av alkanoler med 1

til 10 og fortrinnsvis 1 til 6 C-atomer. Når man bruker et ester, kan reaksjonen fortrinnsvis foretas i et inert oppløsningsmiddel som

dimetylformamid og i nærvær av en base som natriumhydroksyd, ved romtemperatur, dvs. ved ca. 20°C.

Fremgangsmåte (e)(i) kan skje i vannfritt miljø og fortrinnsvis'! et egnet ikke-protisk oppløsningsmiddel som f.eks. kloroform, metylenklorid eller 1,2-dikloretan. Reaksjonen skjer med fordel i nærvær av en syreakseptor som, når det brukes et basisk oppløsnings-middel, kan være et overskudd av oppløsningsmiddel, eller som kan

være et tertiært amin som trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved mellom ca. 0 og 100°C.

Syrehalogenidet kan f.eks. være et syreklorid eller et syrebromid. Det blandede anhydrid er fortrinnsvis av eh slik type at det spaltes preferensielt til det ønskede flavon-dikarbonylderivat. •Eksempler på egnede syrer som" kan gi det blandede anhydrid er sulfonsyrer som benzensulfonsyre, sterisk hindrede karboksylsyrer som pivalinsyre, isovaleriansyre, dietyleddiksyre eller trifenyleddiksyre og alkoksymaursyrer som etoksy- eller isobutoksy-maursyre.

Hydrolysen i metode (e)(i) og (e)(ii) kan f.eks. foretas ved forhøyet temperatur i en vandig syre som vandig saltsyre.

Prosess (f) kan gjennomføres i et egnet oppløsningsmiddel som diglym (dvs. bi-s(2-metoksyetyl)eter), og i nærvær av en egnet katalysator osom f.eks. sølvoksyd. Alternativt kan reaksjonen gjennom-føres med sølvbenzoat i trietylamin og t-butanol som oppløsningsmiddel. Prosess (f) er siste trinn i en Arndt-Eistert-reaksjon.

Prosess (g) kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. benzen. Egnede selektive halogeneringsmidler er sulfurylklorid. Reaksjonen kan foretas ved en temperatur på ca. 20 til 150°C.

Prosess (h) kan gjennomføres i nærvær av et uorganisk peroksyd som hydrogenperoksyd og i basisk miljø. Reaksjonen kan foretas i et protisk medium som vandig metanol. Reaksjonen kan.gjennom-føres ved en temperatur på mellom ca. -10 og +10°C.

I prosess (i) kan alkyleringsmidlet være et reaktivt alkylhalogenid som f.eks. et bromid eller mono- eller di-alkylsulfat som dimetylsulfat. Reaksjonen kan foretas i et inert oppløsningsmiddel som aceton eller 2-butanon, og ved en temperatur på ca. 20 til 150°C.

I prosess (j) kan dehydrogeneringen foretas ved oksydasjon med et mildt oksydasjdnsmiddel som selendioksyd, palladium svart eller kloranil, bly-tetraacetat eller trifenylmetylperklorat. Even tuelt kan dehydrogeneringen foretas indirekte ved halogenering fulgt av dehydrohalogenering, f.eks. ved behandling med N-bromsuccinimid eller pyridinbromid-perbromid under dannelse av 3-bromderivåtet som derpå dehydrobromeres. Reaksjonen kan foretas i et inert oppløsnings-middel som f.eks. et halogenert hydrokarbon, xylen, n-amylalkohol eller iseddik. Reaksjonen kan gjennomføres ved forhøyet temperatur f.eks. 20 til 150°C, og i kraftig basisk miljø, f.eks. i nærvær av et alkalimetallhydroksyd.

Under metode (k) foretas reduksjonen med fordel ut fra ester-formen av forbindelsen når E er en karboksylsyregruppe. Reduksjonen kan foretas på vanlig måte etter kjente metoder for reduksjon av nitrogrupper, f.eks. reaksjon med tinnklorid i konsentrert HC1 ved forhøyet temperatur. Det er en fordel at aminogruppen ikke står i R^-stilling.

I prosess (1) er anhydridet fortrinnsvis et blandet anhydrid som spaltes preferensielt til det ønskede flaven-karboksamido-tetrazol som hovedprodukt når forbindelsen omsettes med 5-amino'tetra'Zol Eksempler på egnede syrer som det blandede anhydridet kan avledes

fra er sulfonsyrer■som benzensulfonsyre, sterisk hindret karboksylsyrer som pivalinsyre, isovaleriansyre, dietyleddiksyre eller trifenyleddiksyre og alkoksymaursyrer som etoksy- eller isobutoksy-maursyre. Reaksjonen foretas med fordel i vannfritt miljø i et oppløsningsmiddel

som ikke reagerer hverken med 5-aminotetrazol eller med det blandede anhydrid, f. eks., pyridin eller dimetylf ormamid. Når reaksjonen imidlertid foretas i et non-basisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, bør en tilstrekkelig mengde syreakseptor som trietylamin også fortrinnsvis tilsettes. Når man bruker en ester, kan denne fortrinnsvis være en ester avledet av en C-^-C-^q alkanol. Når man bruker et syrehalogenid, kan det være et syreklorid. Reaksjonen foretas med fordel ved en temperatur mellom ca. -15 og +20°C.

Under prosess (m) kan reaksjonen foretas etter kjente teknikker, f.eks. med en syre som HC1 i etanbl, vandig HBr eller HBr i iseddik. Eventuelt kan reaksjonen foretas med andre eterspaltende reagenser, f.eks. med pyridinhydroklorid, ved forhøyet temperatur.

Utgangsstoffene for metodene (g) og (i) er enten forbindelser med formel I eller kan fremstilles fra kjente forbindelser på i og for seg kjente måter.

Forbindelser med formel II hvor Z er en OM-gruppe kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel IV hvor R^, R^, Rg, R^, Rg og M har betydning som tidligere angitt, med en forbindelse med formel V

eller en ester av denne, hvor E, R^, R-j_0' ^11og ^12^ar betydning som tidligere angitt og

Rz er en gruppe som kan reagere med hydrogen i COCHgR^-gruppen i forbindelsen med formel IV, f.eks. en alkoksygruppe, under vanlige Claisen-kondensasjonsbetingelser.

Forbindelser med formel II hvor Z betegner en gruppe -OM kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V hvor Rz betegner et halogenatom, under dannelse av en forbindelse med formel IX

hvor R^, R^, Rg, R^, Rg, R^, R1Q, R-^, R12, E og tilleggsbetingelsene er som angitt i innledningen,

som ved behandling med en vannfri base omleires til en forbindelse med formel II.

Forbindelser med formel II hvor Z er et reaktivt halogenatom er enten kjent eller kan fremstilles fra kjente stoffer etter i og for seg kjente metoder.

Forbindelser med formel X kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel IV hvor R^betegner hydrogen, med en forbindelse med formel XI

hvor R^, R"lo»^H' ^120&^ ^ar betydning som tidligere angitt.

Forbindelser med formel III kan lages av kjente forbindelser analogt med metode (a) ovenfor.

Forbindélser med formel VI kan fremstilles ved å omdanne den tilsvarende ester til det tilsvarende amid og dehydratisere amidet på kjente måter.

Forbindelser med formel IV, V og XV er enten kjente stoffer eller kan lages av kjente stoffer etter kjente metoder.

Forbindelser med formel VIII kan fremstilles ved å omsette et syreklorid av en forbindelse med formel Ia med diazometan i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsforholdene, f.eks. dietyleter. Dette er første del av en Arndt-Eistert-reaksjon.

Forbindelser med formel I og deres mellomprodukter kan isoleres fra reaksjonsblandingen på kjente måter.

Visse av gruppene R^til R-^ kan påvirkes av reaksjonen. Det kan derfor være nødvendig å beskytte disse grupper under et eller flere av reaksjonstrinnene og i foreliggende beskrivelse kan gruppene R^til R-]_2» i ^e tilfelle dette er hensiktsmessig eller nødvendig, foreligge i form av deres beskyttede derivater, f.eks. kan amino- . gruppene acetyleres og hydroksygrupper kan forestres.

Farmasøytiske derivater av forbindelser med- formel I er farmasøytisk anvendelige salter og, når E er en COOH-gruppe, estere og amider a<y>forbindelsene. Egnede salter er vannoppløselige salter som ammonium-, alkalimetall- (f.eks. natrium- og kalium-) og jordalkali-metall- (f.eks. kalsium- og magnesium-) -salter og salter med egnede organiske baser, eksempelvis salter med lavere C-^-Cg-alkylaminer, f.eks. metylamin eller etylamin, med hydroksysubstituerte C-^-Cg-alkylaminer eller med enkle monocykliske nitrogen-heterocykliske forbindelser som piperidin og morfolin. Egnede estere er C^-C-^q-, fortrinnsvis C-j^-Cg-alkylestere og C^Cg-alkylamino-C-^-Cg-alkylestere som dietylaminoetylester, samt deres syreaddisjonssal.ter.

Farmasøytiske derivater av forbindelser med formel I kan fremstilles og omdannes til hverandre på kjente måter, f.eks. etter metoder'som er beskrevet i eksemplene, f.eks. eksempel 7«

Forbindelser med formel I og deres farmasøytiske derivater har'farmakologisk virkning hos pattedyr, særlig motvirker de bronkospasmer indusert av metacholin og histamin hos marsvin (se metoden til J. Konzett og R. Arch. Rossler, exp. Path. Pharmak. 194°>195 (71) modifis.ert av D.T. Burden og M.W. Parkes i Br. J. Pharmac-1971 41 122). Forbindelsene er derfor anvendelige som bronkodilatorer for mennesker.

For ovennevnte formål vil den gitte dose naturligvis variere med den anvendte forbindelse, administrasjonsveien og den ønskede behandling. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater når forbindelsene gis i doser på fra 0,5 til 5>0 mgPr» kg kroppsvekt for dyr. For mennesker er den angitte totale dagsdose mellom ca. 20 og 1000 mg, fortrinnsvis 20 til 200 mg, som kan gis i separate doser fra 2 til 3 ganger daglig eller som preparater med forlenget absorpsjon. Doseringsenheter egnet for administrasjon

(ved inhalering eller oralt) inneholder således fra ca. 10 til 500 mg av den aktuelle forbindelse blandet med fast eller flytende farma-søytisk bærestoff eller fortynningsmiddel.

Forbindelsene er også nyttige fordi de inhiberer fri-gjørelsen av og/eller virkningen av farmakologiske mellomprodukter som er et resultat av in vivo kombinasjon av visse typer antistoffer og spesifikke antigen, f.eks. kombinasjonen av reaginisk antistoff og spesifikk antigen (se eksempel A nedenfor).

Hos mennesker vil både subjektive og objektive forandringe som resulterer av inhalering av spesifikt antigen hos de: følsomme personer inhiberes ved forutgående inntak av de nye. stoffer. Således ...

er de nye forbindelser anvendelige ved behandling av astma, eksempelvis allergisk astma. De nye stoffer kan også brukes ved behandling av såkalt "iboende" astma (hvor man ikke kan påvise noen følsomhet for et ytre antigen). De nye stoffer har også en verdi ved behandling av andre tilstander hvor antigen-antistoff-reaksjoner er årsak til sykdommer, f.eks. høy feber, visse øyesykdommer som trakom, urticaria og mave-, tarm-allergi, spesielt hos barn, eksempelvis melkeallergi.

For bruk ved tilstander hvor antigen-antistoff-reaksjoner er årsak til sykdommer vil den gitte dose naturligvis avhenge av den anvendte forbindelse, administrasjonsveien og den behandlede sykdom. Man oppnår generelt tilfredsstillende resultater med doser på 0,1

til 50 mg pr. kg kroppsvekt hos dyr, ved forsøk nevnt under eksempel A. For mennesker er den daglige dosen totalt fra ca. 1 til 3500 mg, som kan gis i separater doser fra 1 til 6 ganger daglig, eller som preparater med forlenget virkning. Egnede doseringsenheter■for inhalering eller øsofagisk omfatter daff ra ca. 0,17 til 600 mg forbindelse blandet med faste eller flytende bærestoffer.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes også farmasøy-tiske preparater som inneholder (fortrinnsvis en mindre mengde av) en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk derivat av denne, i kombinasjon med farmasøytiske fortynningsmidler, drøyningsmidler eller bærestoffer. Eksempler.på egnede stoffer av denne.typen er: for tabletter og dragéer: laktose, stivelse, talkum eller stearinsyre; for kapsler: vinsyre eller laktose; for suppositorier: naturlige eller herdet fett, olje eller voks; for inhalering: grov laktose. For bruk i inhaleringspreparater har forbindelser med formel I eller deres far-masøytiske derivater fortrinnsvis en midlere partikkeldiameter på fra 0,01 til 10 mikron. Preparatene kan også inneholde egnede konser-veringsmidler, stabiliseringsmidler og fuktemidler, oppløseliggjørende stoffer, søtningsmidler og fargestoffer etc. Forbindelsene kan eventuelt bearbeides til preparater med forlenget utløsning.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske salter av forbindelsen med formel I som består i å behandle en forbindelse med formel lx

hvor R^, R^, Rg, R^, Rg, R^, R10, R-^, R12 og tilleggsbetingelsene er som tidligere angitt og G betegner en gruppe E, eller et annet salt av denne forbindelsen, eller når E i forbindelse med formel I betegner en karboksylsyregruppe G kan betegne en karboksylsyreestergruppe, en nitrilgruppe, en syrehalogenidgruppe eller en amidgruppe, med en forbindelse som inneholder et tilgjengelig farmasøytisk brukbart kation og som kan omdanne gruppen G til et farmasøytisk salt av en E-gruppe. Forbindelser som er i stand til å omdanne gruppen E til et farmasøytisk anvendelig salt omfatter forbindelser som baser og ioneveksleharpikser som inneholder farmasøytiske kationer, f.eks. natrium, kalium, kalsium, ammonium og egnede nitrogenholdige organiske kationer. Generelt er det en fordel å danne det farmasøytiske saltet ved å behandle deriffrie syren med formel I med en egnet base, f.eks. med et jordalkali- eller alkalimetall-hydroksyd, -karbonat eller -bikarbonat i vandig oppløsning, eller ved å behandle et annet salt av en forbindelse med formel I med et egnet salt ifølge en utbytningsprosess. Når man bruker en kraftig basisk forbindelse, skal det ut-vises forsiktighet, f.eks. ved å holde temperaturen tilstrekkelig lav, slik at forbindelsen med formel I ikke hydrolyseres eller nedbrytes på annen måte. De farmasøytiske anvendelige salter kan opparbeides av reaksjonsblandingen f.eks. ved solvent-utfelling og/eller ved å fjerne oppløsningsmidlet ved inndamping, f.eks. ved frysetørking.

Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor R^, R^, Rg, Ry, Rg, R^, R10, R-j^ og R12hver inneholder under 7 og fortrinnsvis mindre enn 6 C-atomer. Det er også en fordel at bare en,

to eller tre av gruppene R^>R^, Rg, Ry, Rg, R^, R^q,' Rllog R12er forskjellig fra hydrogen. Når en eller flere av gruppene R^til R12betegner halogen, er det en fordel om dette er brom eller fortrinnsvis

klor.

Spesielle grupper i form av R^til R-^g omfatter hydrogen, klor, brom, metoksy, metyl, hydroksy, amino, allyl, t-butyl, 3-metyl-n-butoksy, 2-etoksy-etoksy, 2-hydroksy-propoksy,.etyl, etoksy og nitro, eller Rg og Ry danner til sammen en -(C<H>g)^- eller (CHg)^O-kjede. Fortrinnsvis fremstilles også forbindelser hvor R^er hydrogen, alkyl som metyl, halogen som klor eller hydroksyl, R^ betegner hydrogen halogen som klor eller brom, alkoksy som metoksy eller 3_me'tyl-ii-butoksy, hydroksy, hydroksy-alkoksy som hydroksy-propoksy, eller alkoksy-alkoksy som-etoksy-etoksy, Rg betegner hydrogen, halogen som klor, amino eller alkyl, f.eks. t-butyl eller etyl, Ry betegner hydrogen, halogen som klor eller brom, alkoksy som metoksy eller etoksy, amino, hydroksy eller hydroksy-alkoksy, f.eksi hydroksypropoksy, eller Rg og Ry til sammen danner en CHgCHgCHgO- eller (CHg)^-kjede, Rg betegner hydrogen, halogen, som klor, alkoksy som metoksy, alkyl som etyl eller _t-butyl, eller alkenyl som allyl, R^og R-^q betegner hydrogen, alkoksy som metoksy, halogen som klor, nitro eller amino og R-j^og R-^g begge betegner hydrogen.

Spesielle utgaver av R-^og Rg som kan nevnes er etyl, etoksy, fenyl, amino, metylamino og dietylamino. Spesielle typer av gruppen CO-CHRgCO-R-^er. cyklo.pentanon-2-karboftyl-, 2-benzoylacetyl-, C*),CO-di-etoksykarbonyl, a>-acetyl-co-etoksykarbonyl, oi,u>-diacetyl, 5,5-dimetylcyklohexan-l,3-dion-2-karbonyl og cyklohexanon-2-karbonyl.

Det er en fordel om E-gruppen står i ?4'-stilling, dvs. para til bindingen som forbinder béhzenkjernen med benzopyrankjernen.

Det er også gunstig om E-gruppen er en COOH-gruppe eller en CONHOH-gruppe.

Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor en,

to eller tre av gruppene R^ til R-^g betegner halogen som klor eller brom, alkoksy som f.eks. metoksy eller 3-roetyl-n-butoksy, amino, alkyl, som metyl, etyl eller _t-butyl, hydroksy eller alkenyl som allyl, og resten av R^til R-^g-gruppene er hydrogen. Som en mer spesiell gruppe av de foretrukne forbindelser'nevnes slike hvor en, to eller tre (fortrinnsvis en eller to) av gruppene R^til R-^g betegner klor, brom, metoksy, amino, metyl, etyl, _t-butyl eller hydroksy og resten er hydrogen. En ennå mer foretrukket og spesiell klasse av forbindelser er slike hvor en eller to av gruppene R^, Ry, Rg og R-^q "(i 2<*->stilling) er klor eller Rg betegner NHg eller R,- betegner OH, eller Rg og Rg

begge betegner t-butyl og (i'hvert tilfelle) resten av gruppen R^

til R-^2 betegner hydrogen.

Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler hvor temperaturen er i Celsius-grader, men disse eksempler må ikke opp-fattes begrensende.

Eksempel 1

4-( 8- klor- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

(a) 2-( 4- Karbometoksybenzoyloksy)- 3- kloracetofenon

En oppløsning av 3-klor-2-hydroksyacetofenon (10,9 g) i tørr pyridin (70 ml) ble satt til en oppløsning av p_-karbometoksy-benzoylklorid (139 g) i tørr pyridin (70 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer, helt ut i vann, og det utfelte produktet frafiltrert til 19,5 g 2-(.4-karbometoksybenzoyloksy)-3-kloracetof enon. Etter omkrystallisering fra etanol var smeltepunktet IO7-IO9<0.>

(b) 1-( 3- klor- 2- hydroksyf enyl) - 3-( 4- karbometoksyf. enyl) propan- 113- dion

Pulverisert kaliumhydroksy (3,2 g), 2-(4-karbometoksy-benzoyloksy)-3-kloracetofenon (17,3 g) og tørr pyridin (25O ml) ble oppvarmet ved 6O-8O<0>i 2 timer under røring. Reaksjonsblandingen ble helt ut i fortynnet vandig eddiksyre og det utfelte gule, faste stoff filtrert fra, vasket med vann og tørket. Utbyttet av l-(3-klor-2-hydroksyfenyl)-3-(4^karbometoksyfenyl)propan-1,3-dion (smeltepunkt 191-192<0>) var 6,9 g etter omkrystallisasjon fra etanol.

(c) 4-( 8- klor- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre- metylester

En oppløsning av l-(3-klor-2-hydroksyfenyl)-3-(4-karbometoksyfenyl)propan-1,3-dion (6,9 g) i iseddik (150 ml) og konsentrert svovelsyre (1,5 ml) hie oppvarmet under tilbakeløp ill/2 time. Blandingen ble helt ut i vann og det utfelte stoffet filtrert fra, vasket med vann og tørket, og ga 6,1 g 4-($-kl°r-4-oxo-4-H-l-benzopyran-2-yl)benzosyre-metylester, smeltepunkt 212-214°»

(d) 4-( 8- klor- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

En blanding av 4-(8-klor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-benzosyre-metylester (6,0 g), etanol (400 ml) og dioxan (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, med natriumkarbonat (2,0 g) og vann (100 ml). Den avkjølte reaksjonsblandingen ble satt til vann, filtrert og filtratet surgjort. Det utfelte produktet ble oppsamlet og vasket med vann, og tørket. Omkrystallisasjon fra tetrahydrofur furylalkohol ga 3,5 g 4-(8-klor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzosyre, smeltepunkt 343°•

(e) 4-( 8- klor- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre- natriumsalt

4-(8-klor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzosyre (2,0 g) ble suspendert i vann (50 ml) og titrert med 0,1 N natriumhydroksyd-oppløsning (66,3 ml). Den resulterende oppløsning ble filtrert og frysetørket og ga 2,0 g (4-(8-klor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-$±)benzosyre-natriumsalt , smeltepunkt over 3OO<0.>

Eksempel 2

2- Klor- 6- hydroksyacetofenon

2-amino-6-kloracetofenon (28,2 g) ble oppvarmet med fortynnet svovelsyre ( Jl>7 ml konsentrert svovelsyre og 83,2 ml vann)

til det hele var oppløst. Oppløsningen ble avkjølt til 0-5° og rørt. hurtig sammen med en oppløsning av natriumnitritt (13,5 g) i vann N (36,7 ml), slik at temperaturen ikke oversteg 5°»Man rørte videre i 15 minutter og blandingen ble helt ned gjennom en kjøleoppsats til en blanding av tilbakeløpskokende fortynnet svovelsyre (176 ml konsentrert syre i 176 ml vann), på én slik måte at skummingen ble minimal. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter, avkjølt og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble tørket, inndampet og residuet destillert til 15,6 g 2-klor-6-hydroksyacetofenon som en gul olje, kokepunkt 78-8O0 (0,5 mm)^.

Eksempel 3

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (a) til (e) ovenfor er de følgende forbindelser fremstilt ut fra kjente .utgangsstoffer.

Acyleringsprodukter:

Diketoestere

Ringslutningsprodukter

Hydrolyseprodukter

Natriumsalter

Eksempel 4

4-( S- allyl- S-( 3- metylbutoksy)- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre (a) 1-( 3- allyl- 6-( 3- metylbutoksy) fenyl)- 3-( 4- karbometoksyfenyl) propan-1, 3- dion

Natriumhydrid (50 % dispersjon i olje, 19,2 g) ble i porsjoner satt til en omrørf oppløsning av 3-allyl-2-hydroksy-6-(3-metylbutoksy)acetofenon (26,2 g) og dimetyltereftalat (20,4 g) i tørr dioxan (150 ml). Den resulterende mørke oppløsning ble oppvarmet på dampbad i 1 time og konsentrert ved å avdampe dioxanet under nedsatt trykk. Den faste resten ble oppløst i vann (600 ml) og oppløsningen surgjort. Det oransje-gule faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann og tørket og utgjorde 48»36 ra l-(3-allyl-6-(3-metylbutoksy)-f enyl)-3-(4-karbometoksyf enyl) propan-l,3-dio'n. Denne forbindelse ble ikke renset, men brukt direkte til neste trinn. (b) Benzosyre (smeltepunkt 235>5-236,5°)'^ens ester (ikke isolert) og natriumsaltet (smeltepunkt >350°) °le laget av produktet fra (a) ovenfor på samme måten som beskrevet i eksempel l(c'), (d) og (e) tidligere.

Eksempel v

Man gjentok fremgangsmåten fra eksempel 4 me& egnede kjente utgangsstoffer, som ga de nedenfor angitte forbindelser

(a)

Eksempel 6

4-( lH- tetrazol-( 5- yl) flavon

4-Cyanoflavon =(7,7 g) > natriumazid (2,29 g)°g ammonium-klorid (1,67 g) ble suspendert i dimetylformamid og oppvarmet under røring på dampbad i 48 timer. Blandingen ble avkjølt, helt ut i

vann og surgjort med fortynnet saltsyre. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra tetrahydrofurfurylalkohol ga " J , 0 g 4-(lH-tetrazol-5-yl)flavon, smeltepunkt 286-287<0>(dekomp.).

4-( lH- tetrazol- 5- yl) flavon- natriumsalt

4-(lH-tetrazol-5-yl)flavon (6,1 g) suspendert i vann (100 ml) ble behandlet med natriumbikarbonat (1,7^ g) i små porsjoner, under røring og oppvarming. Etter hver tilsetning ble pH målt for å sikre at det meste natriumbikarbonat var oppbrukt. Etter tilsetning av hele mengden natriumbikarbonat (ca. 7 timer) ble oppløsningen hensatt til røring over natten. Oppløsningen ble filtrert og fryse-tørket og ga 6,5 g 4-(lH-tetrazol-5-yl)flavon-natriumsalt, smeltepunkt større enn,300°.

Eksempel 7

2- Dietylaminoetyl- 4-( 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzoat (a) 4-( 4- 0xo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzoyIklorid

En suspensjon av 4-(4-°xo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzosyre (10,0 g) i tørr dikloretan (100 ml) ble behandlet med thionylklorid (3j0 ml) og tørr dimetylformamid (2 dråper). Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 3 l/2 time, og hensatt i 24 timer. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket med tørr petroleter og tørket, og ga 8,3 g 4-(4-°x°-4-H-l-benzopyran-2-yl)benzoylklorid, smeltepunkt 201-202°.

(b) 2- dietylaminoetyl- 4-( 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzoat- hydroklordid

En blanding av 4-(4-°xo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzoylklorid (7,4 g), 2-dietylaminoetanol (6,1 g) og tørr pyridin (100 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur, derpå satt til vann. Et etylacetatekstrakt av den vandige blandingen ble vasket med natrium-karbonatoppløsning, vann og tørket og inndampet og ga da 4>4 g 2- dietylaminoetyl-4-(4-°xo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzoat. Dette ble oppløst i en blanding av tørr eter (150 ml) og tørr etanol (50 ml) og behandlet med tørr saltsyregass i 1 time. Fellingen ble filtrert fra og omkrystallisert fra tørr etanol til 3»3g 2-dietylaminoetyl-4-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzoat-hydroklorid, smeltepunkt 217-220°.

Eksempel 8

3- klor- 4- ( 4- ox' o- 4H- l- benzopyran- 2- vl) benzosyre

(a) 2-( 2- klor- 4- nitrobenzoyloksy)- acetofenon

2-hydroksyacetofenon (16,4 g) i tørr pyridin (100 ml) ble satt til 2-klor-4-nitrobenzoylklorid (26,6 g) i tørr pyridin

(100 ml) og reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt opp i fortynnet HC1 for utfelling av en . olje som hurtig stivnet. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med fortynnet HC1, vandig natriumkarbonatoppløsning og derpå med vann, og tørket. Etylacetatet ble inndampet til en svak klebrig, fast masse. Denne ble gnidd ut med 40-60° petroleter og filtrert til 30,8 g lysebrunt fast stoff, smeltepunkt III-II3<0>.

1,0 g ble omkrystallisert fra etanol til 0,6 g fargeløse avlange nåler, smeltepunkt 113-114°•

(b) l-( 2- hydroksyfenyl)- 3-( 2- klor- 4- nitrofenylj- propan- 1, 3- dion

Esterproduktet fra trinn (a) (1,0 g) i tørr pyridin

(15 ml) ble behandlet med pulverisert K0H (0,193 g) og oppvarmet og omrørt ved 80° ill/2 time. Reaksjonsblandingen ble helt opp i vandig eddiksyre og det gule, faste stoffet frafiltrert og tørket til 0,8 g produkt, smeltepunkt 117-124°. Omkrystallisasjon av dette produktet fra petroleter (kokepunkt 100-120°) med avdekantering fra en sort gummiaktig masse, ga 0,3 g produkt med smeltepunkt 133-134°• En ny omkrystallisering fra 100-120° petroleter ga 0,23 S gult»krystallinsk stoff med smeltepunkt 135-136° (23

(c) 2-( 2- klor- 4- nitrofenyl)- 4- oxo- 4H- l- benzopyran

Diketonproduktet fra trinn (b) (2,0 g) ble kokt under tilbakeløp i iseddik (75 mD°g konsentrert svovelsyre (0,5 ml) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann og det utfelte fl$te-fargede, faste stoffet frafiltrert, hvilket ga 1,9 g stoff med smeltepunkt 148-151°. Omkrystallisering fra etanol ga 1,1 g fargeløse nåler, smeltepunkt I54-I55<0>(5<8,>3 % utbytte).

(d) 2-( 4- amino- 2- klorfenyl)- 4- oxo- 4H- l- benzopyran

Produktforbindelsen fra trinn (c) (l,8l g) ble kokt under tilbakeløp med tinn(II)-klorid (10 g) i konsentrert saltsyre (100 ml)

i 30 minutter under røring. Et oransjegult, fast stoff ble utfelt fra reaksjonsblandingen etter qa. 15 minutter. Hele reaksjonsblandingen ble avkjølt ved 0° over natten og det uoppløselige, faste stoff frafiltrert og tørket i vakuum over K0H. Det faste stoffet ble oppløst i minimal mengde kokende etanol innstilt på pH 7-8 med vandig ammoniakk, og inndampet til tørrhet. Residuet ble kokt med etanol (500 ml), filtrert varmt og filtratet inndampet til ét lite volum som ble helt opp i vann. Det utfelte produkt ble oppsamlet og tørket- til

1,4 g gult stoff med smeltepunkt I43-I44<0.>

(e) 2-( 2- klor- 4- cyanofenyl)- 4- oxo- l- benzopyran

Aminproduktet fra trinn (d). (14 g) i 50 i° svovelsyre (3OO ml) ved 0° ble behandlet med natriumnitritt (3*92 g) i vann (15 ml) under røring. Etter tilsetning ble blandingen holdt ved 0°

i l/2 time og man tilsatte cuprocyanid (l8,2 g) og kaliumcyanid (27 g) i vann (3OO ml) ved .0°. Reaksjonsblandingen ble rørt videre i l/2 time ved 0° og derpå hensatt uten kjøling for oppvarming til romtemperatur. Etter oppvarming i 2 timer ved 60° ble blandingen filtrert og produktet vasket med vann og derpå lufttørket. Det faste stoffet ble ekstrahert tre ganger med kokende aceton og uoppløselig overskudd av cuprocyanid frafiltrert. Acetonet ble inndampet og det fuktige residuet brukt til neste trinn (f) uten rensing.

(f) 3- klor- 4-( 4- oxo- 4H- l- bQnzopyran- 2- yl) benzosyre

Nitrilproduktet fra trinn (e) ble oppvarmet på oljebad med iseddik (150 ml)., vann (150 ml) og konsentrert svovelsyre (150 ml) i 3 timer ved 130°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og hSaLt opp i vann og det utfelte stoffet frafiltrert. Dette ble rørt med varm natriumkarbonatoppløsning, filtrert for å fjerne uoppløselige stoffer og filtratet surgjort. Det utfelte stoff ble filtrert fra

og tørket til 2,2 g med smeltepunkt 285-288°. Omkrystallisering fra tetrahydrofurfurylalkohol ga 1,4 g med smeltepunkt 293-294° (9 % regnet på aminet).

Eksempel 9

3- Klor- 4-( 8- klor- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

(a) 3- Klor- 4-( 2- hydroksy- 3- klorbenzoylacetyl) benzosyre

Natriumhydrid (80 fo, 6 g) ble vasket med tørr eter og suspendert i glym (50 ml). 3-klor-2-hydroksyacetofenon (10,6 g) opp-løst i glym (75 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Etter 2 minutter ble en oppslemming av 4-karbometoksy-3-klorbenzosyre (13 g) i glym (100 ml) tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble så omrørt under tilbakeløp i 13 timer. Reaksjonen ble utført under nitrogen, fra begynnelsen.

Blandingen ble helt opp i vann, vasket med CHCl^og surgjort. Det filtrerte stoffet ble ekstrahert med NaHCO^-oppløsning. Oppløselig stoff var klortereftalsyre (7,44 g)• Det uoppløselige stoffet, et mdrkeerrcSnt fast rirodukt. ble vasket eientaene eaneer med CHCl^for å fjerne ureagert keton. Dette ga 6,11 g 3-klor-4-(2-hydroksy-3-klorbenzoylacetyl)benzosyre.

(b) 3- klor- 4-( 8- klor- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

En blanding av syreproduktet fra trinn (a) og eddiksyre (70 ml) og konsentrert svovelsyre (7 ml) ble oppvarmet i 4 timer ved 95° • Blandingen ble filtrert, det faste stoffet vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra tetrahydrofurfurylalkohol ga det ønskede stoffet som et skittengult-hvitt stoff, (2,34 g), smeltepunkt 292-294°.

Eksempel 10

3- Metoksy- 4- r( 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

(a) l-( 2- hydroksyfenyl)- 3-( 4- åcetylamino- 2- metoksyfenyl) propan-1, 3- dion

Natriumhydrid (27 g 80 prosentig rdj-spersjon) ble suspendert i tørr pyridin (400 ml). Orthohydroksyacetofenon (29,2 g) ble tilsatt dråpevis, fulgt av en oppløsning av metyl-2-metoksy-4-acetyl-aminobenzoat (48 g) i tørr pyridin. Etter 4 timer ble en del av pyridinet avdampet under nedsatt trykk og reaksjonsblandingen ble helt forsiktig ut i vann. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med eter for å fjerne utgangsstoffer, surgjort og ekstrahert med kloroform. Det organiske ekstraktet ble vasket, tørket og inndampet og

ga en tykk brun olje som krystalliserte fra etanol. Utbytte = 36>5g>smeltepunkt 122-130°C. Forbindelsen ble omkrystallisert igjen fra

•etanol, utbytte 32 g,(45,5 %), smeltepunkt 131-134°C.

(b) 2-( 4- Amino- 2- metoksyfenyl)- 4- oxo- 4H- l- benzopyran

Mellomprodukt-diketonet (33 g) °le oppløst i kokende etanol (200 ml) og konsentrert saltsyre (200 ml) ble satt til dråpevis gjennom kjøleren. Reaksjonen ble fulgt ved tynnsjiktkromatografi. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen hensatt til kjøling og helt opp

i vann. Oppløsningen ble innstilt alkalisk med NagCO^og produktet filtrert og tørket hvilket ga 26 g produkt som etter krystallisasjon fra toluen/etanol ga 6,8 g produkt med smeltepunkt l69-171°«Et sekundært utbytte veide 13 g, smeltepunkt 'I68-I7O0. Totalt utbytte =19,8 g (76 fo).

(c) 3- metoksy- 4-( 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

Aminproduktet fra trinn (b) ble omdannet til 2-(4-cyano- 2-metoksyfenyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran, smeltepunkt 185-I9O<0>»på den måten som er angitt i eksempel 8(e). Denne cyan-forbindelsen ble omdannet til 3-metoksy-4- (4-°xo-4H-l-benzopyran-2-yl) -benzosyre, smeltepunkt 279-281°, på samme måten som beskrevet i eksempel 8(f). Det tilsvarende natriumsaltet, smeltepunkt >300°, ble laget som angitt i eksempel l(e).

Eksempel 11

4-( 3- Klor- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

(a) 4-( 3- Klor- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- Yl) benzosyre

4-(4-0xo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzosyre (1 g) ble oppvarmet under tilbakeløp med sulfurylklorid (20 ml) og tørr benzen, i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann. Det utfelte stoff ble filtrert fra og krystallisert fra etanol, og ga 0,5 g hvitt stoff, smeltepunkt 288-289°.

(b) 4-( 3- Klor- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre- natriumsalt

Syr.eproduktet fra trinn (a) (0,75 g) ble omrørt med vandig natriumbikarbonat (0,2 g) ved romtemperatur il/2 time. Suspensjonen ble oppvarmet til ca. 40° i 10 minutter.. Oppløsningen ble filtrert og filtratet frysetørket til et lysegult, fast stoff som ble tørket under vakuum ved 110°C, smeltepunkt >300°C.

Eksempel 12

4-( 3- Metoksv- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

(a) 2- Hydroksy- 41karboksychalkon

Natriumhydroksyd (32 g) i vann (64 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av o-hydroksyacetofenon (32 g) og p_-karboksybenzal-dehyd (32 g) i etanol (400 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbake-løp i to timer og etter kjøling surgjort (fortynnet HC1). Det lysegule produktet ble frafiltrert og krystallisert fra etanol/dioxan til 28,3 g, smeltepunkt 274°.

(b) 4-( 3- Hydroksy- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

2-Hydroksy-4<*>karboksychalkon (11,5 g) hie oppløst i metanol (115 ml) og 20 prosentig NaOH (57 ml). Hydrogenperoksyd (30 prosentig), (23 ml) ble langsomt tilsatt dråpevis under røring ved 0° og oppløsningen hensatt over natt ved 0°. Overskudd av fortynnet eddiksyre ble langsomt tilsatt dråpevis. Den lysegule felling ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Utbyttet var 6,6 g,

smeltepunkt >300°.

(c) Metyl- 4-( 3- metoksy- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzoat

Dimetylsulfat (6,5 ml) ble satt til en suspensjon av hydroksy-syreproduktet fra trinn (b) (6,6 g), og kaliumkarbonat (6,6 g) i tørr aceton (100 ml). Blandingen ble rørt i 19 timer ved tilbake-løp, avkjølt og filtrert. Det filtrerte stoffet ble vasket med aceton (6 x 100 ml) for å fjerne alt produkt. Totalt utbytte av ester 3>$6 g (53 f°) • Omkrystallisering fra metanol ga et produkt med smeltepunkt 154-156<0>..

(d) 4-( 3- metoksy- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

Til en oppløsning av produktet fra trinn (c) (2,0 g) i metanol (150 ml) og dioxan (100 ml) tilsatte man 0,1N NaOH (70 ml) dråpevis i løpet av 10 minutter. Det ble straks dannet en gul farge fulgt av en gul felling straks etter tilsetning av basen. Fellingen ble oppløst ved å tilsette dioxan (100 ml). Oppløsningen ble hensatt over natt. Oppløsningsmidlene ble inndampet ved-forsiktig oppvarming

0

under nedsatt trykk. Filtrering av den resulterende, vandige oppløs-, ning ga uforandret ester (0,2 g). Filtratet ga ved surgjøring den ønskede syre som krevet rensing ved ekstraksjon av en CHCl^-oppløsning med vandig NaHCO^. Utbytte ren syre 1,5 g, smeltepunkt 214,5-217°.

Eksempel 13

2- Brom- 6- hydroksy- acetofenon

(a) 2- Brom- 6- nitrobenzoyl- klorid

2-Brom-6-nitrobenzosyre (42,5 g) ble kokt ved tilbakeløp

i thionylklorid (100 ml) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert fra en del uoppløselig stoff og filtratet inndampet til en gjenværende olje som raskt stivnet til 3^,7 g ønsket produkt med smeltepunkt 53-54° (84,7 *). '

(b) Dietyl- 2- brom- 6- nitrobenzoylmalonat

Dietylmalonat (55*6 g) ble satt til en omrørt suspensjon av magnesiumspon (8,3 g) i tørr etanol (80 ml) og karbontetraklorid (3,0 ml). Etter at startreaksjonen hadde lagt seg, ble blandingen kokt ved tilbakeløp og omrørt til all magnesium var oppløst. Etanolen ble avdestillert i vakuum, tørr benzen tilsatt (l60 ml) og denne ble også avdestillert. Et nytt volum tørr benzen (l60 ml) ble tilsatt og en oppløsning av 2-brom-6-nitrobenzoylklorid (3^,7 g) i tørr benzen

(100 ml) ble satt til den omrørte oppløsning. Derpå ble oppløsningen kokt ved tilbakeløp i 2 l/2 time.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet HgSO^

(300 ml) tilsatt under røring. Benzensjiktet ble skilt fra, den

vandige porsjon vasket med benzen og ekstrakt og vaskevann ble tørket ;--c-og inndampet til et gult, fast stoff som ble vasket grundig med 6O-8O<0>petroleter for å fjerne en del dietylmalonat.

Utbytte: 45,1 g, smeltepunkt 114-116° (79,6 %).

(c) 2- Brom- 6- nitroacetofenon

En blanding av dietyl-2-brom-6-nitrobenzoylmalonat (45»1 g) > iseddik (40 ml), konsentrert svovelsyre (3,0 ml)°g vann (25 ml), ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking i 5 l/2 time. Blandingen ble avkjølt i is, innstilt alkalisk med 20 % vandig NaOH til pH 7-8 og rystet ut med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble inndampet og restoljen stivnet og ga 26,8 g produkt med smeltepunkt 73-74°•

(d) 2- Amino- 6- brom- acetofenon

Til en oppløsning av 2-brom-6-nitroacetofenon (26,8 g) i iseddik (120 ml) ved 90—95° ble det tilsatt.jernpulver (31,5 g) i små porsjoner i løpet av 1 time. Blandingen ble rørt hele tiden og det ble tilsatt vann i 30 ml porsjoner etter 0, 20, 40 og 60 minutter under reaksjonen, temperaturen ble holdt på 90-95°»Etter 3 timer ved denne temperatur tilsatte man vann (200 ml) og produktet .ble ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann, vandig natriumkarbonat. og med vann på nytt og tørket. Man inndampe£ eteren hvilket ga 18 g ønsket produkt med et smeltepunkt på 114-116 .

(e) 2- Brom— 6- hydroksyac etofenon

Til 2-amino-6-bromacetofenon (l8 g) sattemman varm fortynnet svovelsyre (15 ml konsentrert HgSO, + 42 ml H^O). Den klare oppløsningen ble omrørt og avkjølt til 15 hvorpå man tilsatte is (38 g). Aminsulfatet skilte seg ut. Natriumnitritt (6,8 g) i vann (18,5 ml) ble satt til reaksjonsblandingen ved en temperatur på mindre enn 5°C»Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og derpå tilsatte man vann (60 ml), urea (0,6 g) og is (60 g) etter hverandre. Diazoniumsaltoppløsningen ble tilsatt porsjonsvis til vannfri natrium-sulfat (31,5 g)>konsentrert svovelsyre (23 ml) og vann (20 ml), idet man holdt blandingstemperaturen på 130-135°»Produktet som destillerte over stivnet umiddelbart. Derpå ble reaksjonsblandingen dampdestillert Destillatet ble ekstrahert med kloroform og ekstraktet tørket og inndampet til 9*1 g lysebrunt, fast stoff med smeltepunkt 106-108°.

Eksempel 14

4-( 6- amino- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

(a) Metyl- 2- acetyl- 4- acetamidofenyl- tereftalat

5-Acetamido-2-hydroksyacetofenon (9,65 g) i tørr pyridin (50 ml) ble satt til p_-karbometoksybenzoylklorid (10,9 g) i tørr pyridin (50 ml) ved romtemperatur, og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt opp i vann og fellingen ekstrahert med kloroform som ble vasket med fortynnet HC1, natriumbikarbonatopp]zSsning, derpå vann, og tørket. Inndamping av oppløsningsmidlet ga 15,6 g ønsket produkt med smeltepunkt 179-l83°«

1,0 g av produktet ble omkrystallisert fra dioxan og ga 0,7 g rent stoff med smeltepunkt 187-I88<0>.

(b) Metyl- 4- f( 2- hydroksy- 6- acetamidofenyl)- l, 3- diketoprop- 3- ylj benzoat

Esterproduktet fra trinn (a) (12,4 g) i pyridin (3OO ml) ble behandlet med pulverisert KOH (2,09 g) og oppvarmet under røring ved 80° i l/2 time. Reaksjonsblandingen ble helt opp i vandig eddiksyre og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med fortynnet HC1, derpå to ganger med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble inndampet til 7,1 g produkt med smeltepunkt 214-216°. ' (c) Metyl- 4-( 6- amino- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzoat- hydroklorid

Diketonproduktet fra trinn (b) (5,3 g) ble oppløst i metanol (75O ml) under tilbakeløp og konsentrert HC1 (25O ml) tilsatt gjennom kjøleren. Etter ca. l/2 time skilte det seg ut et farge-løst, fast stoff og man fortsatte å koke ved tilbakeløp i 2 l/2 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktet filtrert, utbytte 4>4g produkt med smeltepunkt 273-277° (dekomp.) (88,9 %).

(d) 4-( 6- Amino- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

Aminester-hydrokloridproduktet fra trinn (c) (4,4 g) ble suspendert i etanol (45O ml) og NagCØg (2,8l g) i vann (200 ml) ble tilsatt. J

Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og omrørt til det dannet seg en klar oppløsning. Man tilsatte mere vann (400 ml) og oppløsningen ble kokt ved tilbakeløp i 2 timer, filtrert og filtratet innstilt på pH 4 med fortynnet HC1. Det utfelte stoff ble frafiltrert, vasket med litt vann og tørket. Man fikk 3»7g stoff, smeltepunkt 286° (dekomp.). Omkrystallisering fra vandig etanol ga 3»! g produkt med smeltepunkt 29O0 (dekomp.).

Syreproduktet ble overført til natriumsaltet, smeltepunkt

>300°C, på samme måten som i eksempel l(e).

Ved hjelp av ovenstående fremgangsmåte og ut fra_4-acet-amido-2-hydroksyacetofenon fremstilte man 4-(7-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzosyre, smeltepunkt >300°, via metyl-2-acetyl-5-acetamidofenyl-tereftalat (smeltepunkt 166-169°), metyl-4-[ i2-hydroksy-4-acetamidofenyl)-1,3-diketoprojp-3-yl] benzoat (smeltepunkt 243-246°) og metyl-4-(7-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzoat (smeltepunkt 284-286°).

Eksempel 15

4-( 5- hydroksy- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

(a) Metyl- 4-( t5- hydroksy- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzoat

Metyl-2-acetyl-3-klorfenyltereftalat (2,0 g) i pyridin (30 ml) ble behandlet med pulverisert KOH (0,372 g) og oppvarmet på. dampbad i 1 time ved ca. 80-90°, derpå kokt ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt opp i fortynnet vandig eddiksyre. og det utfelte, faste stoffet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga 0,4 g gule voluminøse nåler med smeltepunkt 203-206°. Videre krystallisering fra'etanol ga 0,1 g produkt med smeltepunkt 206-207°.

(b) 4-( 5- Hydroksy- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

5-Hydroksyesterproduktet fra trinn (a) (1,7 g) ble opp-løst i etanol (200 ml) og dioxan (50 ml). Natriumkarbonat (0,609 g) ble satt til blandingen i porsjoner, fulgt av vann, og man kokte under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, filtrert og filtratet surgjort. Det utfelte produktet ble frafiltrert, vasket méd vann og tørket og ga 1,1 g produkt med smeltepunkt 33^°

(dekomp.). Omkrystallisasjon fra tetrahydrofurfurylalkohol ga 0,74 g rent stoff, smeltepunkt 335-337°.

Syreproduktet ble omdannet til natriumsaltet, smeltepunkt >300°C, som angitt i eksempel l(e).

Eksempel 16

4-( 4- 0xo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzohydroxansyre

(a) 4-( 4- 0xo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzohydroxansyre

4-(4-0xo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzoylklorid (10 g) ble satt til en oppløsning av hydroksylamin-hydroklorid (2,57 g) iPyri-din (100 ml) ved romtemperatur. Etter kraftig røring i 15 minutter ble blandingen oppvarmet ved 80° i 10 minutter til det dannet seg en klar oppløsning. Etter henstand over natten ble blandingen helt opp i is/overskudd av saltsyre og produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Krystallisering fra tetrahydrofurfurylalkohol ga nåler (4,9 g), smeltepunkt 226-228° (dekomp.).

(b) Natrium- 4-( 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzohydroxamat

Natriumhydroksyd (148,2 ml, O^LN) ble satt til hydroxan-syreproduktet fra trinn (a) (4*265 g) og suspensjonen ble rørt over natten. Etanol (100 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt. i 3 timer ved 60°.

Inndamping av den klare oppløsning ga et gult stoff som ble tørket ved 60° i vakuum og ga et produkt (4>-3 g) med smeltepunkt >300°.

Eksempel 17

2- f4-( Cyklopentanon- 2- karbonyl) fenyl] - 4- oxo- 4H- l- benzopyran (a) 2-[ 4-( Cyklopéntanon- 2- karbonyl) fenyl]- 4- oxo- 4H- l- benzopyran'

N-(l-cyklopenten-l-yl)-morfolin (6,94 g) og trietylamin (4,83 g) ble oppløst i kloroform (65 ml) og avkjølt til 0°. 4-^4-Oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzoylklorid (12,9 g) i kloroform (75 ml) ble langsomt tilsatt under røring i løpet av 2 timer idet man holdt temperaturen under 10°C. Blandingen ble tillatt å oppvarme seg til romtemperatur og man fortsatte å røre i 30 timer. Blandingen (mørkebrun) ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking i 1 time før man tilsatte konsentrert saltsyre (6,5 ml) og vann (15 ml). Man fortsatte tilbakeløps-kokingen i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert, og kloroform-sjiktet over filtratet ble separert, vasket med natriumbikarbonat-oppløsning to ganger, vasket to ganger med vann og tørket over magne-siumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet og etterlot et gulbrunt, klebrig stoff. Dette ble behandlet med eter og filtrert og ga da 5,7 g gulbrunt stoff.

Krystallisering av dette fra etylacetat/petroleter (60-80) ga krystaller (2,6 g) som omkrystallisert fra toluen/petroleter (to ganger) (kokepunkt 6O-8O<0>) dannet prismer (1,6 g)mmed smeltepunkt I78-I8I<0>. Ny krystallisering fra toluen ga prismer (1,2 g)

med smeltepunkt I8I-I83<0>.

(b) 2-[ 4-( Cyklopentanon- 2- karbonyl) fenylj 4- oxo- 4H- l- benzopyran-natriumsalt

Natriumhydroksyd (0,1N, 24,9 ml) ble satt til P-diketonet (825 mg) som produktet fra trinn (a), ved romtemperatur, og den dannede suspensjon ble rørt ved romtemperatur i 1 time og ved 60° i 1 time.

På dette punkt var det tilbake en del ureagert P-diketon.

Man tilsatte etanol (20 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Den klare oppløsningen ble inndampet og residuet tørket ved avdamping av toluen fra residuet tre ganger.

Det faste stoffet ble tørket ved 100° i vakuum i 4 timer hvilket ga 820 mg produkt med smeltepunkt over 25O<0>(-dekomp.).

Eksempel l8

4-( 4- 0xo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) fenyleddiksyre

En suspensjon av 4-(4-°xo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzoylklorid (5>° g) i eter (200 ml) ble ved 0-10° satt til en omrørt opp-løsning av diazometan (ca. 3*0 g) i eter (200 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt til den hadde nådd romtemperatur og videre ved denne temperatur i l8 timer. Det uoppløselige produkt ble frafiltrert og ga 4,1 g produkt med smeltepunkt 175-177°»Diazoketonet (4,1 g) hie suspendert i diglym (100 ml) og satt langsomt til sølvoksyd (1 g), vannfri natriumkarbonat (2 g) og natriumthiosulfat (1,5 g) i vann (200 ml) ved 60-70° under røring. Man fortsatte å røre i 1 time ved denne temperatur og reaksjonsblandingen ble til slutt oppvarmet ved 90-100°. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet surgjort.

Den oljeaktige felling ble ekstrahert med etylacetat som ble vasket med vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning. Vaskevæskene ble surgjort og ga 1,5 g produkt med smeltepunkt I92-I96<0>. Omkrystallisasjon fra vandig etanol ga 0,8 g ønsket stoff med smeltepunkt 195-199°»

Syren ble omdannet til natriumsaltet ved samme fremgangsmåte som i eksempel l(e). Natriumsaltet hadde smeltepunkt > 300°C.

Eksempel 19

Etter sammé fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 8(a) til (f) tidligere, ble de følgende forbindelser fremstilt ut fra kjente utgangsstoffer:

Acyleringsprodukter

Diketoner Ringslutningsprodukter

Aminoflavoner

Cyanoflavoner Benzos<y>rer Natriumsalter

Eksempel 20 _ . 4-[ 7-( 2- Hydroksypropoksy) - 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre (a) 4-( 7- Hydroksy- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre- metylester

En blanding av 4-(7-me'toksy-4-0xo-4H-l-benzopyran-2-yl)-benzosyre-metylester (13 g) og pyridin-hydroklorid (40 g) ble oppvarmet ved 200° i 2 timer og derpå avkjølt. Den dannede oljen ble gnidd ut med vann og man fikk da et grønt, fast stoff. Dette ble krystallisert fra metanol som grønne nåler i form av 4-( 7-hydroksy-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzosyre med smeltepunkt 33^° (dekomp.), utbytte 10 g.

Ovenstående hydroksy-syre ble forestret i metanol-hydrogen-kloridoppløsning. og man fikk da metylesteren som grønne nåler med smeltepunkt 3O6-307<0>, utbytte 6,5 g.

(b) 4-[ 7-( Hydroksypropoksy)~ 4~ ox°- 4- H- l- benzopyran- 2- yll benzosyre

En blanding av produktet fra trinn (a) ovenfor (2,5 g)>propylenoksyd (2 ml) og Triton B (5 dråper) i dioxan (20 ml) ble oppvarmet i lukket beholder i 3 dager.

Den resulterende brune oppløsning ble inndampet til tørr-het og etterlot en brun olje. Denne ble hydrolysert med natriumbikarbonat, etanol og vann til tynnsjiktkromatogramet viste fullstendig hydrolyse.

Oppløsningen ble kokt med aktiv-kull og surgjort med fortynnet saltsyre hvilket ga et lysebrunt, fast stoff. Dette ble krystallisert fra etanol som lysebrune nåler med smeltepunkt 265-267° (dekomp.), utbytte 0,85 g.

Natriumsaltet ble fremstilt som beskrevet i eksempel l(e) og hadde smeltepunkt > 350°C•

Eksempel 21

Med de fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel l(a) til (e) og med 2-klor-, 2-nitro- og 3-ni'tro-cierivatene av 4-karbo-metoksybenzoylklorid, fremstilte man følgende forbindelser ut fra kjente utgangsstoffer:

Acyleringsprodukter

Diketoner

Ringslutningsprodukter

Hydrolyseprodukter

Eksempel 22

3»4- diklor- 2- hydroksyac etofenon

(a) 7»8- Diklor- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- karboksylsyre

Triton B (30 dråper) ble satt til en blanding av 2,3-diklorfenol (100 g) og dimetylacetylendikarboksylat (87 g) i tørr dioxan (150 ml).

Blandingen ble varmet på dampbad i 15 minutter og oppvarmet ved 95° i 2 timer-, og derpå hensatt over natten ved romtemperatur. En oppløsning av NaOH (60 g) i vann (3OO ml) ble tilsatt, og oppløsningen oppvarmet til hydrolysen var fullstendig (8 timer). Den vandige oppløsning ble surgjort og den utfelte syre ekstrahert med eter. De tørre eterekstrakter ga etter inndamping et fast stoff som ble oppløst i vandig natriumbikarbonat. Den vandige oppløsning ble vasket grundig med eter for å fjerne forurensninger. Surgjøring av bikarbonatsjiktet ga et fast stoff som ble ekstrahert med eter. Eter-ekstraktene ble tørket og inndampet og ga 112 g mellomprodukt i fom av 2,3-diklorfenoksyfumarsyre.

Denne syren ble langsomt satt til konsentrert H^SO^

(550 ml) i løpet av J, 0 minutter. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 l/2 time og helt ut i isvann. Den utskilte syren ble krystallisert fra etanol og ga 74»4g ønsket produkt med smeltepunkt 235-238<0>, utbytte 47

(b) 3, 4- Diklor- 2- hydroksyacetofenon

En blanding av NaOH (24,0 g) og kromonsyreproduktet fra trinn (a) (30 g), i vann (750 ml) bl*3 oppvarmet ved 95° i l/2 time, hensatt ved romtemperatur i 1 time og surgjort. Syreoppløsningens eterekstrakt ble vasket med natriumbikarbonat, tørket og inndampet til 9,0 g.stoff, smeltepunkt 109-110° (38 56).

Eksempel 23

4- Karbometoksy- 3- nitrobenzoyl- klorid

(a) 4- Karbometoksy- 3- nitrobenzosyre

Dimetylnitrotereftalat (83,1 g) ble kokt ved tilbakeløp

i metanol (2,5 1) og behandlet med KOH (19,5 g) 1 metanol (500 ml) dråpevis under røring i løpet av 1 l/2 time. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere.1 time, konsentrert til halv-parten av volumet og helt ut i vann. Den utfelte diester ble ekstrahert med etylacetat og vannsjiktet surgjort og ekstrahert med etylacetat.

Etylacetatet ble avdampet og man fikk det ønskede stoffet som ble kokt med vann (ca. 1 3/4 1)°g hensatt til kjøling. Det uoppløselige stoff ble frafiltrert og ga 47»4g med smeltepunkt 177-178° (60,6 1o).

(b) 4- Karboksymetoksy- 3- nitrobenzoyl- klorid

Syreproduktet fra trinn (a) ('53»2 g) ble kokt under tilbakeløp i thionylklorid (150 ml) i 3 l/2 time. Etter henstand

ved romtemperatur over natten var det utfelt et fargeløst, krystallinsk stoff. Etter tørking ga dette 34»7g med smeltepunkt 174-I76<0>(tynnsjiktkromatogrammet viste at dette var uforandret syre). Avdamping av thionylkloridet ga en viskøs rest som ved destillasjon leverte 12,0 g ønsket produkt som en lysegul olje, som hurtig stivnet, kokepunkt 150°/0,1 mm. Den utvunne syre ble kokt under tilbakeløp med thionylklorid (120 ml) og 2 dråper pyridin i 2 timer. Overskuddet-av thionylklorid ble avdampet og residuet destillert, hvilket ga 33>9g ønsket stoff, kokepunkt 156°/0,15 mm.

Totalt utbytte: 45,9 g (79,7 5<6>).

Eksempel 24

4- Karbometoksy- 2- nitrobenzoyl- klorid

4-Karbometoksy-2-nitrobenzosyre (172,8 g) ble kokt ved tilbakeløp i thionylklorid (500 ml) inneholdende noen få dråper pyridin

i 2 timer, deretter hensatt ved romtemperatur over natten. Overskuddet av thionylklorid ble fjernet i vakuum. Ved avkjøling stivnet residuet i kolben, etter krystallisering fra toluen/petroleter fikk man 149,1 g fargeløst stoff med smeltepunkt 41-42° (79,8

Eksempel 25

2- Amino- 4-( 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

(a) Metyl- 2* amino- 4-( 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzoat

Metyl-2-nitro-4-(4-°xo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzoat

(10,0 g) ble kokt ved tilbakeløp med tinn(II)-klorid (50 g) i konsentrert saltsyre (500 ml)-i 30 minutter under røring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C i løpet av 1 time og det uoppløselige stoff frafiltrert og tørket i vakuum over KOH. Hydrokloridet ble behandlet i kokende metanol (500 ml) og deretter innstilt med ammoni-akkoppløsning på pH 7-8. Blandingen ble helt ut i vann og et lysegult, fast stoff frafiltrert og tørket til 8,0 g råprodukt. Dette ble ekstrahert med kokende dioxan, filtrert, og filtratet inndampet, hvilket ga 5,5 g stoff med smeltepunkt 221-223° (60,6%).

Etter samme fremgangsmåte som i eksempel l(d), ble esteren omdannet til syre, smeltepunkt 306-308°, i 77 f0 utbytte.

3-Amino-4-(4-°xo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzosyre, smeltepunkt 285-286°, ble fremstilt direkte ved ovenstående fremgangsmåte i 85 % utbytte.

Eksempel 2b~

3, 6- Diklor- 2- hydroksyacetofenon

(a) 5, 8- Diklor- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- karboksylsyre

Benzyltrimetylammoniumhydroksydoppløsning (30 dråper) ble satt til en oppløsning av 2,5-diklorfenol (162 g) og dimetylacetylendikarboksylat (142 g) i dioxan (250 ml).. Oppløsningen ble oppvarmet på dampbad i 1 time. En oppløsning av natriumhydroksyd (80 g) i vann (320 ml) ble tilsatt, og blandingen kokt under tilbake--løp på dampbad i 6 timer. Ca. 100 ml oppløsningsmiddel ble avdestillert under nedsatt trykk. Man tilsatte vann (200 ml), og derpå overskudd av konsentrert saltsyre. Et gulhvitt, fast stoff ble skilt ut, frafiltrert, vasket med vann og tørket.

Denne blanding av 2,5-diklorfenoksy-fumarsyre og -malein-syre ble rørt over natt ved romtemperatur med konsentrert svovelsyre

(600 ml). Tilsetning av syreoppløsningen til isvann'ga et fargeløst stoff som ble filtrert fra og vasket med vann. Produktet ble renset ved ekstraksjon med varmt vann (for å fjerne 2,5-diklorfenoksymalein-syre), hvorpå man omkrystalliserte fra etanol, hvilket ga 97»5g _ 5,8-diklor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyre, smeltepunkt 268-270°.

(b) 3. 6- Diklor- 2- hydroksyacetofenon

Natriumhydroksyd (26,4 g) og syreproduktet fra trinn (a)

(43»7g) i vann (1 liter) ble. oppvarmet i 1 time på dampbad (under røring). Den gule oppløsningen ble rørt i 1 time ved romtemperatur-, surgjort og ekstrahert med eter. Etersjiktet ble vasketjned natrium-bikarbonatoppløsning, tørket og inndampet til 3>6-diklor-2-hydroksyacetofenon som en gul olje, som raskt stivnet. Utbytte 31>7g>smeltepunkt 55-56°.

Eksempel 27

3- Klor- 4-( 5, 8- diklor- 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzosyre

3,6-Diklor-2-hydroksyacetofenon (5 g), 2-klor-4-karbo-metoksybenzoylklorid (6,25 g) og kaliumkarbonat (25 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i tørr aceton (300 ml) i 10 timer. Acetonet ble avdestillert og den lysegule rest ble surgjort med iseddik (150 ml) og konsentrert HgSO^(15 ml). Blandingen ble oppvarmet under røring på dampbad i. 5 timer. Blandingen .viste da på tynnsjiktkromatogrammet en hovedflekk og en mindre flekk som tydet på en blanding av ester og syre hvor esteren var hovedbestanddel. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking i 5 timer og viste da bare en flekk på tynnsjiktkromatogrammet. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen helt ut i vann. Fellingen ble frafiltrert, vasket grundig med, vann og tørket til 7,5 g produkt.

Krystallisering fra tetrahydrofurfurylalkohol ga 5,2 g, smeltepunkt >300°.

Eksempel 28

(a) 5- ^ 4-( 4- 0xo- 4H- l- benzopyran- 2- yl)- benzamido) - tetrazol

5-Aminotetrazpl (3»3^ g) °g 4-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl) benzoylklorid (8,0 g) i tørr pyridin (200 ml) ble rørt sammen i 1 time ved romtemperatur og oppvarmet på dampbad ved ca» 85° i 12 timer. Mesteparten av pyridinet ble avdampet under vakuum og blandingen helt

ut i is/konsentrert saltsyre.. Blandingen ble innstilt sur og det fløtefargede stoffet frafiltrert og tørket til 11,7 g stoff, smeltepunkt > 290°.

Krystallisering av produktet fra tetrahydrofurfurylalkohol, vasking med 50 % saltsyre og tørking ga 7>3 g øn>sket stoff.. (b) 5-^ 4-( 4- 0xo- 4H- l- benzopyran- 2- yl) benzamido]- tetrazol- natriumsait ■.

Amidotetrazolproduktet fra trinn (a) .(5,0 g) ble suspendert i vann (100 ml). Fortynnet natriumhydroksyd (0,1N) (150 ml)

ble tilsatt under røring. Blandingen ble rørt og oppvarmet ved ca. 50° i 2 timer og derpå filtrert. Ved avkjøling ble endel natriumsalt felt ut og frafiltrert. ; Filtratet ble frysetørket og leverte 2,5 g'ønsket stoff, smeltepunkt >300°.

Eksempel 29

De følgende forbindelser og deres :natriumsalter kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, med egnede utgangsstof f er: (a) 4- (5-(2-Hydroksypropoksy)-4-oxo-4H-l-benz'opyran-2-yi) -benzosyre (b) . 3r- (5-(2-Hydroksypropbksy)-4-oxo-4H-i-benzopyran-2-yl) -benzosyre . (c) .2-p-(2-Hydroksypropoksy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl) -benzosyre-(d) 2-.(3-Karboksyfenyl)-6,7,8,9-tetranydro-4-oxo-4H-naftoU2,3TbJpyran (e) 2-(2-Karboksyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-ox6-4H-nafto(2,3-b)pyran'

De følgende forbindelser (og natriumsaltet av hydroxan-syren).ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 7(a), l6(a) og l(e), respektivt.

3-Kl°r-4-(8-klor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzoylklorid, smeltepunkt ca. 190°, og 3-klor-4-(8-klor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzohydroxansyre, smeltepunkt 246-247°•

Eksempel 30

Dietyl( 4'- [ 4- oxo- 4H- l- benzopyran- 2- yl] benzoyl) malonat

Dietylmalonat (8,02 g) ble satt til en omrørt suspensjon av magnesiumspon (1,2 g) i tørr etanol (15 ml) som inneholdt karbontetraklorid (1 ml). Etter at startreaksjonen hadde gitt seg, ble det kokt ved tilbakeløp inntil all magnesium var oppløst (ca. 10 minutter). Etanolen ble avdestillert i vakuum og tørr benzen tilsatt (20 ml). Denne ble avdestillert i vakuum og fjernet eventuell gjenværende

alkohol.

Tørr benzen'(20 ml) ble satt til magnesiumsaltet og en suspensjon av 4t<->(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)benzoylklorid (6,0 g)

i tørr benzen (70 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved tilbake-løp i 5 1/2 time og derpå avkjølt i is og behandlet med iskald, fortynnet svovelsyre. Blandingen ble filtrert og etylacetatet satt til filtratet. Etylacetatsjiktet ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet og leverte 1,2 g stoff som ble behandlet med petroleter for å fjerne rester av dietylmalonat. Det filtrerte stoffet ble gnidd ut med fortynnet svovelsyre og ekstrahert med' etylacetat. Etylacetatet ble separert, tørket, inndampet og slått sammen med det tidligere produktet og ga 7» 6 g (88,3 %) av et beigefarget stoff. To gangers omkrystallisering fra etylacetat/petroleter ga nåler, 4,6 g, smeltepunkt I3O-I330 (53,4

Eksempel A

Den nedenstående fremgangsmåte kan brukes for å danne

et mål på forbindelsens effekt med hensyn på inhibering av fri-gjøringen av farmakologiske mellomprodukter ved anafylaksis.

Ved dette forsøk måles virkningen av forbindelsene som inhibering av passiv kutan anafylaktisk reaksjon hos rotte. Det er antatt at denne forsøksmetode gir brukbare kvalitative indikasjoner ' på forsøksforbindelsens evne til å inhibere antistoff-antigen-reaksjoner hos mennesker.

Ved disse forsøk blir Charles River France/Fisons-rotter (hannlige eller hunnlige) med kroppsvekt fra 100 til 150 g infisert subkutant hver uke med N. brasiliensis-larver i doser som øker fra ca. 2000 larver pr. dyr til 12.000 larver pr. dyr, for å opprette en infeksjon. Etter 8 uker tappes dyrene ved hjertepunktur og 15-20 ml blod oppsamles fra hvert dyr. Blodprøvene sentrifugeres ved 35OO omdr./min. i 30 minutter for å fjerne blodcellene fra blod-plasmaet. Serumet oppsamles og brukes som et serum inneholdende N. brasiliensis-antistoffer. Man gjennomfører et sensitivitetsforsøk for å finne den minste mengde serum som er nødvendig for å gi en hud-flekk på kontrolldyr ved ovenstående forsøk, på 2 cm i diameter.

Man har funnet at optimal sensitivitet hos rotter med kroppsvekt 100-130 g oppnås med et serum fortynnet med åtte deler fysiologisk saltvann. Denne fortynnede oppløsning kalles antistoffserum A. Antigenet som skal reagere med antistoffet i serum A fremstilles ved å fjerne N. brasiliensis-ormer fra tarmen hos infi-serte rotter,' sentrifugere homogenatet og oppsamle den overstående væske. Denne væsken fortynnes med saltvann til et proteininnhold på 1 mg/ml og kalles oppløsning B.

Rotter av stammen Charles River France/Fisons, med kroppsvektområde 100 til 130 g serisitiveres ved intradermal injeksjon av 0,1 ml serum'A i høyre side. Man lar sensitiviteten utvikle seg i 24 timer og rottene blir derpå injisert intravenøst med 1 mfli pr. 100 g kroppsvekt av en blanding av oppløsning B (0,25 ml), Evans blått-oppløsning (0,25 ml) og en oppløsning av den aktuelle forsøks-forbindelse (0,5 ml inneholdende varierende prosenter av aktivt stoff). Uoppløselige stoffer gis som en separat intraperitoneal injeksjon 5 minutter før intravenøs administrasjon av oppløsning B og Evans blått-fargestoff. For hvert prosentvise nivå aktivt stoff i oppløsningen som prøves injiseres fem rotter. Fem rotter brukes også som kontrolldyr ved hvert forsøk. Forsøksforbindelsenes doser velges slik at man oppnår et spektrumaav inhiberingsverdier.

Tredve minutter etter injeksjon av oppløsning B drepes rottene og huden flås av og snus. Intensiteten av den anafylaktiske reaksjon bedømmes ved å sammenligne størrelsen på den karakteristiske blå flekk som danner seg ved utbredning av Evans båått fra sensiti-veringsstedet, med størrelsen på flekkene hos kontrolldyr.: Flekk-s-størrelsen gis tallbedømmelser fra 0 (ingen flekk, dvs. 100 fo inhi-.bering) til 4 (ingen forandring i flekkstørrelsen dvs. ingen inhibering) , og prosentvis inhibering for hver dose (doseringsnivå) beregnes slik: . (Kontrollgruppens tall - behandlet gruppes tal^xlOCfoinhibering = =—— ——

Kontrollgruppens tall

Prosentvis inhibering for de forskjellige doserings-nivåer oppsettes grafisk for hver forbindelse. Av disse kurver av-leses den dosen som er nødvendig for å oppnå 50 % inhibering av den anafylaktiske reaksjon (ID^q).

Forbindelsene blir også bedømt på ovenstående måte ved å gi forbindelsene i mave og tarm.

Claims (30)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I,

hvor R^ , R^ , Rg, R^, Rg, R^ , R]_q» R]_]_ og R^ g» som kan være like eller forskjellige, hver betegner hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, alkenyl, amino, hydroksyl,'-CF^ , -CN, alkylamino, alkoksyalkoksy, hydroksyalkoksy, -NO^ , eller Rg og Ry til sammen.danner en -(CHg)^ -eller -(CHg)^ O-kjede og E betegner en karboksylsyregruppe, en lH-tetrazol-5-yl-gruppe, en N-( lH-tetrazol-5!-yl)karboksamid-gruppe, en gH^ COOH-gruppe, en CONHOH-gruppe eller en gruppe -CO-CHRgCO-R-L, R-^ betegner alkyl(C-^-Cg), alkoksy (C-^-Cg), f enyl, amino, eller mono- eller di-alkyl(C-j_-Cg)-amino, R^ betegner hydrogen eller -CORx og Rx betegner alkyKC-^ -Cg), alkoksyfC-^-Cg), amino eller mono- eller di-akyltC-j^-Cg)-amino eller R-^ og Rg til sammen danner en 3- eller 4-leddet alkylenkjede som ■ • eventuelt er avbrutt av en NH-gruppe og som eventuelt er substituert med en eller flere alkyl(C-^-Cg)-grupper og/eller på karbonatornet a til metin-protonet er substituert med et karbonyl-oksygenatom, med de tilleggsbetingelser at (i) når E er en COOH-gruppe eller et farmasøytisk derivat av denne og- R^, Rg, R^ , R-j _q, R-q og R-^ alle betegner hydrogen, betegner ( å) R^ ikke hydrogen eller alkoksy eller (B) Rg betegner ikke hydrogen, hydroksy, alkyl eller alkoksy eller (C) R7 betegner ikke hydrogen eller alkoksy, eller (ii) når E er en COOH-gruppe eller et farmasøytisk derivat av denne, står E ikke i 2 <*-> stilling, samt deres farmasøytisk anvendelige derivater, som består i at man(a) ringslutter en forbindelse med formel II,

hvor Ry R^ , Rg, R^ , Rg, R^ , R10 , R^ ; R12 , E og tilleggsbetingelsene er som tidligere angitt, Z.betegner et reaktivt halogenatom eller en gruppe -OM og M betegner hydrogen eller et alkalimetall-kation,.(b) fremstiller en forbindelse med formel Ia

hvor R^ , R^ , Rg, R^ , Rg, R^ , R-^q, R^i» R12 samt tilleggsbetingelsene er som tidligere angitt, ■ ved å hydrolysere en forbindelse med formel III

hvor R^, R^ , Rg, R^ , Rg, R^ , R1Q , R-^ , R12 og tilleggsbetingelsene er som tidligere angitt, og Ry betegner en gruppe som kan hydrolyseres til en COOH-gruppef.

hvor R^ , R,_, Rg, R^ , Rg, R^ , R1Q> r.^0 g R^ har betydning som tidligere angitt, ved å omsette en forbindelse med formel VI

hvor R^ , R^ , Rg, R^ , Rg, R^ , R-j_q, R-q og R-^ har betydning som tidligere angitt, med et azid i et inert oppløsningsmiddel,(d) fremstiller en forbindelse med formel le

hvor R^ , R^ , Rg, Rrj, Rg, R^ , R-j_q, R-q° g Ri2 ^ar betydning som tidligere angitt, ved å omsette et anhydrid, ester eller syrehalogenid av en forbindelse med formel Ia, med hydroksylamin, (e) fremstiller en forbindelse med formel I hvor E betegner en gruppe -CO-CHRgCO <R> -p ved (i) omsetning av et syrehalogenid eller et blandet anhydrid av en forbindelse med formel Ia, med en forbindelse med formel CHgRgCO <R->^ eller dens enamin, og, hvis det benyttes et enamin, hydrolyse' av den dannede forbindelse , eller (ii) hydrolyse av en forbindelse med formel VII

hvor R^ , R^ , Rg, R^ , Rg, R^ , R-j_q, R-q° S Ri2 har betvcining som tidligere angitt, og Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige., hver betegner alkyl(C-L-Cg) eller sammen med nitrogenatomet danner, en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring som eventuelt innehiolder et. oksygenatom,(f) fremstiller en forbindelse med formel Ih

hvor R^, R^, Rg, R^ , Rg, R^ , R-|_q, R-^ p og R-^ har betydning som tidligere, ved å behandle en forbindelse med formel VIII

J hvor R^ , R^, Rg, R^ , Rg, R^ , R1Q , R-q og R-^ har betydning som tidligere angitt, med vann, (g) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ betegner et halogenatom, ved selektiv halogenering av en tilsvarende forbindelse •med formel I hvor R^ betegner et hydrogenatom, (h) fremstiller en. forbindelse med formel I hvor R^ betegner en OH-gruppe, ved oksydativ ringslutning av en forbindelse med formel X

hvor Ry Ry Rg, R^ , Rg, R^ , R1Q , R-^ , R12 , E og M har betydning som tidligere angitt, (i) fremstiller en forbindelse med formel I hvor en eller flere av gruppene R^ til R-^ betegner alkoksy eller hydroksy-alkoksy, ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formel I hvor en eller flere av gruppene R^ til R-^ betegner -0H, med et alkyleringsmiddel, eller med et alkylenoksyd, respektivt, (j) selektivt dehydrogenerer et tilsvarende flavanon med formel XV

hvor Rg, R5 , Rg, Ry, Rg, Rg, R1 0, R1P <R> 12, E og tilleggsbetingelsene er som tidligere angitt, (k) fremstiller en-forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene Rg til:R^2 betegner en aminogruppe, ved selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R^ til R12 er en NOg-gruppe,

5 (1) fremstiller en forbindelse med formel II

hvor Rg, R^, Rg, R^ , Rg, R^ , R-j_q, Rq og R-^ har betydning som tidligere angitt, ved å omsette et anhydrid, ester eller syrehalogenid av en forbindelse med fformel Ia, med 5-aminotetrazol, eller (m) fremstiller en forbindelse med formel I hvor Rg til R, „ og tilleggsbetingelsene er som tidligere angitt, bortsett fra at en av gruppene Rg til R-^ betegner en OH-gruppe, ved dealkylering av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor Rg til R-^ har betydning som tidligere angitt (men hvor tilleggsbetingelsene ikke gjelder), bortsett fra at en av gruppene Rg til R-^ betegner alkoksy, og om nødvendig eller ønskelig omdanner en forbindelse med formel I til et farmasøytisk derivat av denne eller omvendt.

2. Fremgangsmåte i henhold til del (a).i krav 1, karakterisert ved at, når Z.betegner gruppen -OM, ringsiut-ningen utføres i nærvær av en syre og i.et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsforholdene.

3. Fremgangsmåte som angitt i del (a) i krav 1, karakterisert ved at når Z er et reaktivt halogenatom gjennom-føres reaksjonen i basisk miljø.

4. Fremgangsmåte som angitt i del (b) i krav 1, karakterisert ved at gruppen Ry er en amid-, nitril- eller w rtf' ester-gruppe.

5. Fremgangsmåte som angitt i del (b) i krav 1 eller krav 4»karakterisert , ved at hydrolysen utføres i svakt basisk miljø eller i surt miljø.

6. Fremgangsmåte som angitt i del (c) i krav 1, karakterisert ved at omsetningen skjer i nærvær av et opp-løsningsmiddel hvori begge reagenser er oppløselige, og med ammonium-eller alkalimetall-azid.

7. Fremgangsmåte som angitt i del (d) i krav 1, k a,r a k-terisert ved at et syrehalogenid av en forbindelse med formel Ia omsettes med hydroksylamin.

8. Fremgangsmåte som angitt i del (e) (i) i krav 1, karakterisert ved at et syrehalogenid av en forbindelse med formel Ia benyttes og at omsetningen foretas i et aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av- en syreakseptor.

9. Fremgangsmåte som angitt i del (e) (i) i krav 1, karakterisert ved at hydrolysen gjennomføres med vandig syre.

10. Fremgangsmåte som angitt i del (f) i krav 1, karakterisert ved at omsetningen skjer i nærvær av sølvoksyd eller søivbenzoat.

11. Fremgangsmåte som angitt i del (g) i krav 1, k a r a k- .terisert ve.d at det benyttede selektive halogenerings-middel er sulforylklorid og at omsetningen skjer ved 20 til 150oC.

12. Fremgangsmåte som angitt i del (h) i krav 1, karakterisert ved at ringslutningen foretas i basisk miljø og i nærvær av et.uorganisk peroksyd.

13» Fremgangsmåte som angitt i del (i) i krav 1, karakterisert ved at alkyleringsmidlet er et reaktivt alkylhalogenid eller et mono- eller di-alkylsulfat, og omsetningen foretas i et inert oppløsningsmiddel.

14» - F-remgangsmåte som angitt i del (j) i krav 1, karakterisert ved at dehydrogeneringen skjer ved oksydasjon med et mildt oksydasjonsmiddel, eller ved halogenering fulgt av dehydrohalogenering.

15. Fremgangsmåte som angitt i del (k) i krav 1, k a rTa k-te ri sert ved at reduksjonen foretas med tinn(II)-klorid.

16. Fremgangsmåte som angitt i del (1) i krav 1, k a r a k- terisert ved at et syrehalogenid av en forbindelse med formel Ia omsettes med 5-aminotetrazol.

17» Fremgangsmåte som angitt i del (m) i krav 1, karakterisert ved at omsetningen skjer med en syre i et egnet oppløsningsmiddel eller med pyridinhydroklorid ved forhøyet temperatur. l8. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske salter av forbindelser.med formel I i henhold til krav 1, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med formel lx

1 hvor Rg, R^ , Rg, Ry, Rg, R^ , Rjq, rh» Ri2 og tilleggsbetingelsene er som tidligere angitt, og G betegner en gruppe E , eller et annet salt av denne, eller hvor, når E i forbindelsen med formel I er en karboksylsyregruppe, G kan være en karboksylester-gruppe, en nitrilgruppe, en syrehalogenidgruppe eller en amidgruppe, med en forbindelse som inneholder et tilgjengelig farmasøytisk anvendelig kation som kan omdanne- gruppen G til et farmasøytisk salt av E-gruppen.

19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at man behandler en fri syre med formel I i henhold til krav 1, med en egnet base eller behandler et annet salt av en forbindelse med formel I med et egnet salt ifølge en utbytningsprosess.

20. Fremgangsmåte som angitt i krav l8 eller 19, karakterisert ved at det farmasøytiske salt er natriumsaltet.

21. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at Rg, R^ , Rg, Ry, Rg, Rg, R-^ qj R-Q og R-^2 inneholder mindre enn 7 C-atomer.

22. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at bare en, to eller tre av gruppene R^ , R^ , Rg, Ry, Rg, R^j R-^q, R-q og R-^ er forskjellig fra hydrogen.

23» Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at R^ til R-^ er valgt blant hydrogen, klor, brom, metoksy, metyl, hydroksy, amino, allyl, t-butyl, 3-metyl-H-" butoksy, 2-etoksy-etoksy,' 2-hydroksy-propoksy etyl, etoksy og nitro, eller Rg og Ry til sammen danner en (CHg)^ -eller (CHg)^ O-kjede.

24. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 22, karakterisert ved at R^<1> betegner hydrogen, alkyl, halogen, eller hydroksyl, R^ betegner hydrogen, halogen, alkoksy, hydroksy-alkoksy, alkoksy-alkoksy eller hydroksy, Rg betegner hydrogen, halogen, .amino eller alkyl, Ry betegner hydrogen, halogen, alkoksy, amino, hydroksy eller hydroksy-alkoksy, eller Rg og Ry til sammen danner en CHgCHgGHgO- eller (CH2 )^ -kjede, Rg betegner hydrogen, halogen, alkoksy, alkyl eller alkenyl, R^ og R-^ q betegner hydrogen, alkoksy, halogen, nitro eller amino, R-q og R-^ begge betegner hydrogen, og tilleggsbetingelsene er som angitt i krav 1.

25. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at gruppen E står i ?4f-stilling.

26. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at E er en COOH-gruppe eller en CONHOH-gruppe.

27» Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at en, to eller tre av gruppene R^ til R-^ betegner halogen, alkoksy, amino,"alkyl, hydroksy eller alkenyl og at resten av gruppene RQ til R betegner , , ; og at3 •12 hydrogen.

28. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at en, to eller tre av gruppene R^ til R-^ betegner klor, brom, metoksy, amino, metyl, etyl, t-butyl eller hydroksyl og at resten betegner hydrogen.

29. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at en eller to av gruppene R^, Ry, Rg og R-^ q (i 2'-stilling) er klor, eller Rg betegner NH2 , eller R^ betegner OH, eller Rg og Rg begge betegner t_-butyl og ■ 0 . ! (i alle tilfellene) resten av gruppene R^ til R-^ betegner hydrogen.

30. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, i det vesentlige som beskrevet i ett eller flere av eksemplene 1, 3 t^ 1 12 inklusive,

14 til 21 inklusive, 25, 27, 28 eller 29.