NO137201B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning - Google Patents
Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning Download PDFInfo
- Publication number
- NO137201B NO137201B NO1089/73A NO108973A NO137201B NO 137201 B NO137201 B NO 137201B NO 1089/73 A NO1089/73 A NO 1089/73A NO 108973 A NO108973 A NO 108973A NO 137201 B NO137201 B NO 137201B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- reaction
- compounds
- substituted
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- -1 CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS Chemical class 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KOODOTIAJCOLNB-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylsulfamoyl)-9-oxoxanthene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C3OC2=C1 KOODOTIAJCOLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- WNKRYYFWYMHTGV-UHFFFAOYSA-N 9-oxoxanthene-1-carboxylic acid Chemical class O1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2C(=O)O WNKRYYFWYMHTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- JNPRWSKMJDGYAN-UHFFFAOYSA-N 9-oxoxanthene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3OC2=C1 JNPRWSKMJDGYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- DJROLQYTEXUILQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenoxy)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O DJROLQYTEXUILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJPMPCXRDSGNMH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenoxy)-2,4-dimethylbenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C)C=C1C QJPMPCXRDSGNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- WRHBZEJMZABRAA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(4-methoxyphenoxy)benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound C(=O)(OC)C1=CC(=C(C=C1)OC1=CC=C(C=C1)OC)C(=O)OC WRHBZEJMZABRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTWCMOZNJHKEBK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1-phenoxybenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FTWCMOZNJHKEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLQWALGQZAMGL-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(I)C(C)=C1.CC1=CC=C(I)C(C)=C1 Chemical compound CC1=CC=C(I)C(C)=C1.CC1=CC=C(I)C(C)=C1 FOLQWALGQZAMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADXCABFZLVXCNW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-bromobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(C(=O)OC)=C1 ADXCABFZLVXCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N tripropoxyalumane Chemical compound [Al+3].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-] OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte til fremstilling av nye, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning, f.eks.
for bruk ved allergiske og bronkopulmonariske tilstander, og med den generelle formel:
og farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter derav, hvor en X-gruppe er hydrogen og den andre X-gruppe er en gruppe med formelen:
hvor R er amino, monolaverealkylamino eller dilaverealkylamino.
Forbindelsene med formel (A) ovenfor fremstilles
ifølge foreliggende oppfinnelse ved at en 5- eller 7-klorsulfo-nylxanton-2-karboksylsyre behandles med ammoniakk, monoalkyl-
amih eller dialkylamin for tilveiebringelse av den tilsvarende 5- eller 7-sulfamoylxanton-2-karboksylsyre, 5- eller 7-N-mono-laverealkylsulfamoylxanton-2-karboksylsyre og 5- eller 7-N,N— dilaverealkylsulfamoylxanton-2-karboksylsyre, respektivt,
og, om ønsket, omdannelse av det erholdte produkt til dets tilsvarende farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere,
amider eller salter.
De fremstilte forbindelser omfatter således: C-5 og C-7 sulfamoyl-, N-mono-laverealkylsulfamoyl- og N,N-dilaverealkylsulfamoyl-substituerte xanton-2-karboksylsyreforbindelser med følgende formler:
hvor R har den ovenfor angitte betydning.
De fremstilte forbindelser kan benyttes for å lette symptomer forbundet med allergiske tilstander, f .eks. slike som frembringes ved antigen-antilegeme (allergiske) reaksjoner. Således hemmes effektene av den allergiske reaksjon ved at de aktive bestanddeler tilføres i en effektiv mengde. Uten å være bundet av teorier eller hypoteser, antar man at forbindelsené virker ved at man hemmer frigjøringen og/eller virkningen av toksiske produkter, f.eks. histamin, 5-hydroksytryptamin, langsomt frigjørende forbindelser (SRS-A), samt andre forbindelser som fremstilles som et resultat av en kombinasjon av et spesifikt antilegeme og antigen (allergisk reaksjon). Disse egenskaper gjør forbindelsene spesielt brukbare ved behandling av forskjellige allergiske tilstander. De fremstilte forbindelser kan også brukes som muskelavspennende midler, f.eks. som bronkiedilatorer og kan derfor brukes ved behandling av lidelser hvor slike midler kan anvendes, f.eks. ved behandling av bronkiekonstriksjon. Videre er forbindelsene også vasodilatorer og kan følgelig brukes ved behandling av tilstander hvor slike midler kan anvendes, f.eks. ved nyre- og hjertelidelser.
Fra norsk ålment tilgjengelige søknad 4538/70 er det kjent beslektede xanton-2-karboksylsyreforbindelser. De forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har imidlertid biologiske aktiviteter som er overlegne i forhold til de til forbindelsene i nevnte søknad, hvilket også fremgår fra de senere angitte sammenligningsdata. Videre beskrives det i norsk ålment tilgjengelig søknad 2493/72 visse substituerte xanton-2-karboksylsyreforbindelser som er beslektet med forbin-delfer med formel (A). De sistnevnte, nye forbindelser har en felles, men uventet overlegen og fordelaktig effekt av samme type, men ikke samme grad som forbindelsene i søknad 2493/72.
Et farmasøytisk preparat kan tilføres på enhver kjent akseptabel fremgangsmåte, og kan inneholde en eller flere forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse eller andre farmasøytisk aktive bestanddeler såsom antibiotika, hormonforbindelser, etc. Disse forbindelser eller preparater kan således tilføres oralt, topisk, parenteralt eller ved inhale-ring i form av enten et fast stoff, en væske eller en gassformet dose, slik som tabletter, suspensjoner eller aerosoler. Tilfø-ringen kan skje ved enkle enhetsdoser enten ved kontinuerlig terapi eller i enkle doser ad libitum. Nevnte preparat anvendes fortrinnsvis når man ønsker å lette visse spesielle symptomer, vanligvis umiddelbart, men kan også anvendes for kontinuerlig eller profylaktisk behandling.
Det som er nevnt ovenfor, graden av den tilstand som skal behandles, pasientens alder, etc. er alle faktorer som må tas i betraktning når man ønsker å bestemme den effektive dose som følgelig kan variere innen meget vide grenser. Vanligvis vil den effektive dose variere fra ca. 0,005 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. døgn, fortrinnsvis fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. døgn. Sagt på en annen måte kan den effektive dose variere fra ca. 0,5 til ca. 7000 mg per pasient per døgn.
Brukbare farmasøytiske bærere for fremstilling av preparater kan være faste stoffer, væsker eller gasser. Prepa-ratene kan således være i form av tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater for forlenget frigjøring, oppløsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosoler, etc. Bærerne kan velges fra forskjellige oljer slik som petroleum, animalske oljer, vegeta-bilske eller syntetiske oljer, f.eks. jordnøttolje, soyaolje, mineralolje og sesamolje. Vann, saltoppløsninger, vandig dekstrose og glykoler er foretrukne flytende bærestoffer, spesielt for injiserbare oppløsninger. Egnede farmasøytiske fortynningsstoffer er stivelse, cellulose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, hvetemel, kalk, silisium-dioksydgel, magnesiumstearat, natriumstearat, glyceryl-mono-stearat, natriumklorid, tørket skummet melk, glycerol, propylen-glykol, vann og etanol. Egnede farmasøytiske bærere og fortynningsmidler er beskrevet i "Remingtons Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin. Slike preparater vil i alle tilfeller inneholde en effektiv mengde av den aktive forbindelse sammen med en egnet mengde av bæreren, slik at man .kan fremstille passende doser for ethvert egnet formål.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viser aktivitet som hemmere av effekter av allergiske reaksjoner slik dette kan måles ved hjelp av prøver som indike-rer slik aktivitet, f.eks. passiv kutan anafylakse, slik dette i alt vesentlig er beskrevet, f.eks. av J. Goose et al., Immunology, 16, 749 (1969). Spesielt foretrukket er forbindelsen 7-dimetylsulfamoylxanton-2-karboksylsyre.
Fremstillingen av forbindelser med formel (A) ovenfor kan illustreres ved hjelp av følgende reaksjonsskjema:
hvor gruppen R er som definert ovenfor, og hver av gruppene R<5>
7 6
og R er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, og halogen er brom, klor, fluor eller jod, fortrinnsvis brom.
Som vist ovenfor blir en orto- eller para-substituert (OR ) fenol (2) kondensert med en 1,3-dikarbo(lavere)alkoksy-4-halogenbenzenforbindelse (1) i nærvær av kobberoksyd, eventuelt i et organisk, flytende reaksjonsmedium, fortrinnsvis et organisk amid slik som dimetylacetamid, dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidon, tetrametylurea etc, hvorved man får fremstilt den tilsvarende 1,3-dikarbo(lavere)alkoksy-4-(o- eller p-substituerte fenyloksy)-benzenforbindelse (3).
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et inert organisk reaksjonsmedium av den type som er angitt ovenfor, eller i en egnet blanding av et eller flere slike media. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved temperaturer fra 80 til 220°C, fortrinnsvis fra 120 til 200°C, i et tidsrom som er tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, dvs. fra 2 til 24 timer.
Reaksjonen forbruker reaktantene på basis av 1 mol av den substituerte fenol per 1 mol av dikarbo(lavere)karboksyhalo-genbenzen per 0,5 mol kobberoksyd. De reaktantmengder som anvendes er imidlertid ikke kritiske, og den ønskede forbindelse (3) kan oppnås ved varierende mengdeforhold. I de foretrukne utførelser blir reaksjonen gjennomført ved å omsette fra 1 til 3 mol av den substituerte fenolforbindelse med fra 1 til 1,2 mol av nevnte dikarbo(lavere)karboksyhalogenbenzenforbindelse i nærvær av fra 0,5 til 0,6 mol kobberoksyd. Det inerte organiske reaksjonsmedium, hvis et slikt anvendes, kan brukes i oppløsende
• mengder.
Den således fremstilte forbindelse (3) blir deretter basehydrolysert til det tilsvarende 1,3-dikarboksy-4-(o- eller p-substituerte fenyloksy)-benzen (4). De anvendte hydrolyse-betingelser kan være av enhver kjent type. Vanligvis vil hydro-lysereaksjonen bli utført ved å anvende et alkalimetallhydrok-syd ved temperaturer fra 50 til 90°C i et tidsrom tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, dvs. fra 15 til 60 min., fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk reaksjonsmedium, f.eks. av den type som. normalt anvendes ved organisk-kjemiske reaksjoner av denne type, f.eks. en vandig alkanoloppløsning. Skjønt 2 mol av basen er nødvendig per mol av forbindelsen (3), er de anvendte mengder ikke kritiske for å frembringe den ønskede hydrolyse. Man anvender fortrinnsvis fra 3 til 5 mol base per mol av forbindelsen (3), og det anvendte reaksjonsmedium, hvis et slikt brukes, brukes i oppløsende mengder.
Den således fremstilte disyreforbindelse (4) blir så ringsluttet med fosforylklorid, tionylklorid, svovelsyre, hydro-genfluorid, eller fortrinnsvis polyfosforsyre (PPA), hvorved man får den tilsvarende 5- eller 7-substituerte xanton-2-karboksyl-syreforbindelse (5). Reaksjonen kan fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, utføres i et inert organisk reaksjonsmedium av den type som vanligvis anvendes ved slike reaksjoner, f.eks. dimetylsulfoksyd, sulfolan, benzen, toluen, etc. Reaksjonen blir utført ved temperaturer fra 60 til 180°C i et tidsrom tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, dvs. fra 15 til 90 min.
Skjønt reaksjonen forbruker reaktantene på basis av
1 mol av forbindelsen (4) per mol ringslutningsreagens, kan reaksjonen utføres ved å anvende ethvert mengdeforhold av disse reaktanter. I den foretrukne utførelse blir imidlertid reaksjonen utført ved å anvende fra 20 til 50 mol av ringslutningsmid-let per mol av utgangsforbindelsen (4).
De således fremstilte 5- og 7-laverealkoksy-xanton-2-karboksylsyreforbindelser (5, R<6> - lavere-alkyl) omdannes til de respektive 5- og 7-hydroksyforbindelser (5, R<6> = hydrogen) ved behandling med hydrobromsyre eller hydrojodsyre og eddiksyre. Denne reaksjon utføres ved en temperatur fra 100 til 160°C. De således fremstilte 5- og 7-hydroksysyreforbindelser blir så forestret (R^) til forbindelser med formel (6). Denne reaksjon utføres ved en eteroppløsning av en diazoalkan slik som diazo-metan og diazoetan eller med det ønskede lavere alkyljodid i nærvær av litiumkarbonat ved romtemperatur eller med den ønskede lavere alkanol i nærvær av et spor av svovelsyre under tilbake-løp.
De fremstilte hydroksysyreestere (6) blir så behandlet med et dialkyitiokarbamoylklorid, f.eks. dimetyltiokarbamoylklorid, i nærvær av en base slik som et alkalimetallhydrid, og i et organisk flytende reaksjonsmedium, fortrinnsvis et organisk amid av den type som ble angitt ovenfor i forbindelse med reaksjonen (1+2=3), hvorved man får de ønskede produkter (7). Denne reaksjon utføres ved temperaturer fra 20 til 100°C, fortrinnsvis fra 60 til 80°C og i et tidsrom tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, dvs. fra 1 til 6 timer. I den foretrukne utførelse blir reaksjonen utført ved å omsette fra 1,1 til 1,5 mol dialkyitiokarbamoylklorid per mol av forbindelse med formel (6) .
Produktforbindelsene (7) blir så omleiret ved en reaksjon ved en temperatur fra 200 til 250°C, fortrinnsvis fra 220 til 230°C og i et tidsrom fra 1 til 8 timer og i nærvær av et organisk medium såsom sulfolan, nitrobenzen, trietylenglykol, etc. som fortrinnsvis anvendes i oppløsende mengder, hvorved man får forbindelse (8).
Disse forbindelser (8) blir så omdannet til de tilsvarende 5- og 7-merkaptosyreforbindelser (9) med en basehydro-lyse av den type som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser (4) fra (3) .
Forbindelsene (9) kan behandles med et overskudd av klor under sure betingelser, hvorved man får forbindelsene (16). Denne reaksjon utføres ved en pH på ca. 1, noe som kan oppnås ved å anvende saltsyre, eventuelt i en eddiksyreoppløsning. Reaksjonen blir videre utført ved temperaturer fra 20 til 100°C, fortrinnsvis fra 50 til 60°C, og i et tilstrekkelig langt tidsrom til å fullføre reaksjonen, dvs. fra 2 til 12 timer.
Forbindelser med formel (16) behandles med ammoniakk eller mono-lavere alkylamin eller et di-laverealkylamin, hvorved man får de angitte 5- og 7-sulfamoyl, mono-laverealkylsulfamoyl og di-laverealkylsulfamoyl-syreforbindelser (17). Denne reaksjon utføres ved temperaturer fra 0 til 80°C, fortrinnsvis fra 20 til 30°C og i et tilstrekkelig langt tidsrom til å fullføre reaksjonen, dvs. fra 1 til 8 timer. Reaksjonen utføres.fortrinnsvis ved å anvende 10 - 20 mol av aminet per mol av forbindelse (16). Denne reaksjon kan videre utføres i et organisk reaksjonsmedium av den type som er angitt ovenfor, fortrinnsvis tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av mellomproduktene 5- og 7-hydroksy- og -laverealkoksyforbindel-ser (5) kan angis på følgende måte,:
hvor R og halogen er som definert ovenfor.
I denne fremgangsmåte kan en passende fenol (2) behandles med 1,3-dimetyl-4-halogen (fortrinnsvis jod) benzen (18) som beskrevet ovenfor, for fremstilling av det tilsvarende 1,3-dimetyl-4-fenyloksybenzen (19). Denne forbindelse blir så oksydert, f.eks. med kaliumpermanganat i vandig t-butanol (20). Den fremstilte forbindelse blir så ringsluttet som beskrevet ovenfor, hvorved man får den tilsvarende xanton-2-karboksylsyre (5), som deretter kan behandles som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (A).
Syreestrene av xanton-2-karboksylsyrene kan fremstilles som beskrevet ovenfor (f.eks. 5-6). Amidene av xanton-2-karboksylsyrene kan fremstilles ved å behandle syrene med tionylklorid fulgt av■en behandling med vannfri ammoniakk eller et laverealkyl- eller di-laverealkylamin. Saltene av xanton-2-karboksylsyrene kan- fremstilles ved å behandle de tilsvarende syrer med en farmasøytisk akseptabel base. Representative salter fremstilt fra slike farmasøytisk akseptable baser er natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, 2- og 3-verdig jern, sink, mangan, aluminium, mangan, trimetylamin, trietyl-amin, tripropylamin, g-(dimetylamino)etanol, trietanolamin, 3-(dietylamino)etanol, arginin, lysin, histidin, N-etylpiperidin, hydrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukoseamin, metyl-glucamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, polyamin-harpikser, kaffein, prokainsalter. Reaksjonen utføres i en vandig oppløsning enten alene eller sammen med et inert, vannblandbart oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 0 til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Typiske inerte, vannblandbare organiske oppløsningsmidler er metanol, etanol, isopropanol, . butanol, aceton, dioksan eller tetrahydrofuran. Når man ønsker å fremstille toverdige metallsalter slik som kaliumsalter eller magnesiumsalter, så kan den frie syre behandles med ca. 1 molekvivalent av den farmasøytisk akseptable base. Når man ønsker å fremstille aluminiumsalter av syrene, anvender man ca. 1 molekvivalent av den farmasøytisk akseptable base.
De foretrukne kalsiumsaltene og magnesiumsaltene av syrene blir fremstilt ved å behandle de tilsvarende natrium-eller kaliumsalter av syrene med minst 1 molekvivalent av kalsiumklorid eller magnesiumklorid henholdsvis, i en vandig oppløsning, enten alene eller sammen med et inert, vannblandbart organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 20 til 100°C.
Aluminiumsaltene av syrene fremstilles ved å behandle syrene med minst 1 molekvivalent av et aluminiumoksyd, slik som aluminiumtrietoksyd, aluminiumtripropoksyd eller lignende, i et hydrokarbonoppløsningsmiddel som benzen, xylen, cykloheksan og lignende, ved temperaturer fra 20 til 115°C.
Med betegnelsen "laverealkyl" forstås en laverealkyl-gruppe som inneholder fra 1-5 karbonatomer, inkludert rette og forgrenede grupper og cykliske alkylgrupper, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, sek-pe.ntyl, t-pentyl, cyklopropyl, cyklo-
butyl og cyklopentyl.
Méd begrepet "farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter" forstås henholdsvis en "laverealkyl"-ester, idet "laverealkyl" er som definert ovenfor, en usubsti-tuert mono(lavere)alkyl eller di(lavere)alkyl-substituert amin, idet "laverealkyl" er som definert ovenfor, samt et salt som definert ovenfor.
Den nomenklatur som er anvendt her er i overensstem-melse med Chemical Abstracts 56 Subject Index (1962, januar-juni).
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling 1
En blanding av 4,188 g 1,3-dikarbometoksy-4-brombenzen, 2,85 g p-metoksyfenol, 1,32 g kobberoksyd i 20 ml dimetylacetamid ble oppvarmet til 160°C og holdt på denne temperatur under omrøring bg under en nitrogenatmosfære. Etter at en tynnsjikt-prøve viste at reaksjonen i alt vesentlig var fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med dietyl-eterrmetylenklorid (3:1). Ekstraktene ble kromatografert på 150g aluminiumoksyd, og de ensartede fraksjoner kombinert, hvorved man fikk 1,3-dikarbometoksy-4-(p-metoksyfenyloksy)-benzen, olje.
1,3-dikarbometoksy-4-(p-metoksyfenyloksy)-benzen (3 g) ble kombinert med 150 ml 5 % kaliumhydroksyd i metanol. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 1 time, deretter surgjort, avkjølt og filtrert, hvorved man fikk 1,3-dikarb-oksy-4-(p-metoksyfenyloksy)-benzen, smp. 222-225°C.
2 g 1,3-dikarboksy-4-(p-metoksyfenyloksy)-benzen i
20 ml konsentrert svovelsyre ble omrørt ved 80°C i 1 time.
Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml isvann og den resulterende blanding oppvarmet på et dampbad i 15 min. Blandingen ble avkjølt og filtrert, hvoretter bunnfallet ble vasket med vann og så omkrystallisert fra eddiksyre, hvorved man fikk 7-metoksyxanton-2-karboksylsyre, smp. 280-281°C.
Fremstilling 2
Fremgangsmåten fra fremstilling 1 ble gjentatt, idet man anvendte p-hydroksyfenol som utgangsforbindelser, hvorved man fikk fremstilt 7-hydroksyxanton-2-karboksylsyre.
Fremstilling 3
En blanding av 51,5 g 1,3-dimetyl-4-jodbenzen (4-jod-m-xylen), 40 g p-metoksyfenol, 16 g kobberoksyd i 300 ml dimetylacetamid ble oppvarmet til kokepunktet.og holdt under tilbakeløp (190°C) i 144 timer under omrøring og under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble så helt over i isvann og ekstrahert med eter, hvoretter ekstraktene ble filtrert gjennom 500 g aluminiumoksyd i heksan, noe som ga 1,3-dimetyl-4-(p-metoksy-fenyloksy)-benzen, olje.
En blanding av 41 g 1,3-dimetyl-4-(p-metoksyfenyl-oksy) -benzen, 300 g kaliumpermanganat, 500 ml t-butanol og 750 ml vann ble oppvarmet til kokepunktet og holdt på dette i 3 timer. Deretter avdestillerte man t-butanolen, reaksjonsblandingen ble filtrert, det klare filtrat surgjort, hvoretter bunnfallet av 1,3-dikarboksy-4-(p-metoksyfenyloksy)-benzen ble iso-lert ved sugefiltrering og deretter vasket med vann, smp. 223-225°C.
Det således fremstilte 1,3-dikarboksy-4-(p-metoksy-fenyloksy)-benzen ble så ringsluttet som beskrevet i fremstilling 1 til 7-metoksyxanton-2-karboksylsyre, tmp. 280-281°C, som så kan omdannes til 7-hydroksyxanton-2-karboksylsyre.
Fremstilling 4
En blanding av 11 g 7-metoksyxanton-2-karboksylsyre, (kfr. fremstilling 2 og 3) i 100 ml konsentrert vandig hydrogen-jodid og 100 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Deretter ble blandingen avkjølt, fortynnet med vann og filtrert. Bunnfallet ble vasket og tørket, hvorved man fikk 7-hydroksy-xanton-2-karboksylsyre, smp. >300°C.
En blanding av 4 g 7-hydroksyxanton-2-karboksylsyre, 10 g metyljodid og 10 g litiumkarbonat i 50 ml dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i fortynnet saltsyre-is og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble filtrert gjennom aluminiumoksyd, hvorved man fikk metyl-7-hydroksyxanton-2-karboksylat som kan omkrystalliseres fra metanol, smp. 279-281°C.
Til en oppløsning av 6,2 g metyl-7-hydroksyxanton-2-karboksylat i 100 ml dimetylformamid ble tilsatt 1 g natrium-hydrid. Blandingen ble omrørt i 10 min. ved romtemperatur under nitrogen. 3 g dimetyltiokarbamoylklorid ble så tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved 70°C i 6 timer og deretter ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble så helt over i 200 ml vann inneholdende 1 ml eddiksyre og den resulterende blanding filtrert, det faste stoff tørket, hvorved man fikk metyl-7-di-metyltiokarbamoyloksyxanton-2-karboksylat, smp. 230-232°C. 8 g metyl-7-dimetyltiokarbamoyloksyxanton-2-karboksy-lat i 150 ml sulfolan ble omrørt ved 230°C under nitrogen.
Etter totalt 6 timer ved disse betingelser indikerte en tynn-sjiktskromatografiprøve at utgangsmaterialet var forsvunnet. Blandingen ble avkjølt til 80°C, hvoretter 150 ml varmt vann langsomt ble tilsatt. Blandingen ble så avkjølt og det filtrerte faste stoff vasket med vann og tørket til metyl-7-(dimetylkarba-moyltio)-xanton-2-karboksylat, smp. 228-229°C. 7,5 g metyl-7-(dimetylkarbamoyltio)-xanton-2-karboksylat, 10 g kaliumhydroksyd og 250 ml 80 % vandig etanol ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Deretter ble 250 ml vann tilsatt og blandingen behandlet med trekull, filtrert og deretter surgjort. Produktet ble frafUt-rert og tørket, hvorved man fikk 7-merkaptoxanton-2-karboksylsyre, smp. >300°C.
Fremstilling 5
1 g 7-merkaptoxanton-2-karboksylsyre ble oppløst i
3 0 ml eddiksyre inneholdende 3 ml konsentrert saltsyre under oppvarming. Oppløsningen ble så mettet med klorgass og omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningen ble deretter fortynnet med vann, bunnfallet frafiltrert, vasket og tørket, hvorved man fikk 7-klorsulfonylxanton-2-karboksylsyre, smp. 230-232°C.
Eksempel 1
En blanding av 1 g 7-klorsulfonylxanton-2-karboksyl-syre, 2 ml konsentrert vandig ammoniakk og 2 0 ml dioksan ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble så fortynnet med vann og det faste stoff frafiltrert og tørket til 7-sulfamoylxanton-2-karboksylsyre, smp. 338°C.
Ved å anvende et primært amin, f.eks. metylamin og etylamin eller et sekundært amin, f.eks. dimetylamin eller dietylamin for ammoniakk i fremgangsmåten ovenfor, kan man få fremstilt de tilsvarende N-mono-laverealkylsulfamoyl- og N,N-di-laverealkylsulfamoylprodukter slik som følgende forbindelser: 7-metylsulfamoylxanton-2-karboksylsyre, smp. >300°C, 7-isopropylsulfamoylxanton-2-karboksylsyre, smp. >300°C, 7-dimetylsulfamoylxanton-2-karboksylsyre/
7-isopropylmetylsulfamoylxanton-2-karboksylsyre, smp. 285-285,5°C, 7-isobutylmetylsulfamoylxanton-2-karboksylsyre, smp. 301-302°C.
Eksempel 2
Fremstillingen av estere, salter og amider av xanton-2-karboksylsyrederivatene er beskrevet i eksemplene 3-5 i stam-søknaden, søknad 2494/72.
Sammenligningseksempel
De nedenfor angitte forbindelser ble prøvet under anvendelse av rottepassiv kutan anafylaksis-prøven (PCA-prøven) med homocytotropisk reaginisk antistoff, som i alt vesentlig beskrevet av I. Mota, Immunology 7, 681 (1964). Ved denne prøve måles virkningen av stoffer med hensyn til å hemme frigi-velsen av spasmogener (toksiske produkter) fra antigen-anti-stoffreaksjonen (allergisk reaksjon).
Normale hunrotter (Sprague-Dawley) på hver 140-160 g blir passivt sensibilisert på begge sider ved hjelp av intra-dermal injeksjon av rotte-antieggalbumin reaginisk sera (antistoff) . Etter 24 timers forløp behandles rottene ved intra-venøs injeksjon av 1 ml normalt saltvann inneholdende 0,5 % av fargestoffet Evans blue, 1 mg eggalbumin (antigen) og materialet som skal testes. Den på grunn av antigen-antistoff-reaksjonen oppståtte inflammasjon, sees som et blåfarget areal som bestemmes 15-25 min. etter behandlingen, idet middeldiameteren (mm+S.E.) derav måles og således anvendes for bestemmelse av hemming av resulterende inflammasjon, hvilket uttrykkes som prosent i forhold til kontrollen.
Claims (2)
1. Analogifremgångsmåte til fremstilling av nye, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning, f.eks. for bruk ved allergiske og bronkopulmonariske tilstander, og med den generelle formel:
og farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter derav, hvor en X-gruppe er hydrogen og den andre X-gruppe er en gruppe med formelen:
hvor R er amino, mono-laverealkylamino eller di-laverealkylamino, karakterisert ved at en 5- eller 7-klorsulfo-nylxanton-2-karboksylsyre behandles med ammoniakk, monoalkyl-amin éller dialkylamin for tilveiebringelse av den tilsvarende 5- eller 7-sulfamoylxanton-2-karboksylsyre, 5- eller 7-N-mono-laverealkylsulfamoylxanton-2-karboksylsyre og 5- eller 7-N,N-di-laverealkylsulfamoylxanton-2-karboksylsyre, respektivt, og, om ønsket, omdannelse av en syre med den ovenfor angitte formel til dens tilsvarende farmasøytisk akseptable ikke-toksiske estere, amider og salter.
2. Analogifremgångsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelsen 7-dimetyl-sulfamoylxanton-2-karboksylsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00174261A US3801598A (en) | 1971-08-23 | 1971-08-23 | Substituted xanthone carboxylic acid compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO137201B true NO137201B (no) | 1977-10-10 |
| NO137201C NO137201C (no) | 1978-01-18 |
Family
ID=22635489
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO72494A NO137198C (no) | 1971-08-23 | 1972-07-12 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser |
| NO1089/73A NO137201C (no) | 1971-08-23 | 1973-03-19 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning |
| NO1090/73A NO137202C (no) | 1971-08-23 | 1973-03-19 | Utgangsmaterialer for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme xanton-karboksylsyreforbindelser. |
| NO76763176A NO137597C (no) | 1971-08-23 | 1976-09-16 | Xantonderivater for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO72494A NO137198C (no) | 1971-08-23 | 1972-07-12 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1090/73A NO137202C (no) | 1971-08-23 | 1973-03-19 | Utgangsmaterialer for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme xanton-karboksylsyreforbindelser. |
| NO76763176A NO137597C (no) | 1971-08-23 | 1976-09-16 | Xantonderivater for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3801598A (no) |
| JP (2) | JPS5344472B2 (no) |
| AR (3) | AR206284A1 (no) |
| AT (3) | AT325043B (no) |
| AU (1) | AU470740B2 (no) |
| BE (1) | BE787843A (no) |
| CA (2) | CA1023752A (no) |
| CH (1) | CH585218A5 (no) |
| DE (3) | DE2265113C3 (no) |
| DK (2) | DK52675A (no) |
| ES (6) | ES404788A1 (no) |
| FI (2) | FI780958A (no) |
| FR (1) | FR2150308B1 (no) |
| GB (4) | GB1398096A (no) |
| HK (1) | HK26576A (no) |
| IL (1) | IL39885A (no) |
| MY (1) | MY7600087A (no) |
| NL (1) | NL7209618A (no) |
| NO (4) | NO137198C (no) |
| SE (2) | SE387944B (no) |
| ZA (1) | ZA724754B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3919211A (en) * | 1973-02-12 | 1975-11-11 | American Home Prod | 9-Oxoxanthene-N,N{40 -bis(substituted)-2,7-disulfonamides |
| IL47519A (en) * | 1974-07-09 | 1979-03-12 | Roussel Uclaf | 7-sulphinimidoyl(sulphimidoyl)-xanthone-2-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4250097A (en) * | 1978-03-08 | 1981-02-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Compositions for and a method of preventing diabetic complications |
| US4232040A (en) * | 1978-03-08 | 1980-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Compositions for and a method of preventing diabetic complications |
| JPS5996856U (ja) * | 1982-12-20 | 1984-06-30 | 日本電気株式会社 | 固体撮像装置 |
| AU2014233555B2 (en) * | 2007-05-10 | 2016-11-03 | Dogwood Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, dibenzosuberone and acridine and uses thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759292A (fr) * | 1969-11-27 | 1971-05-24 | Allen & Hanburys Ltd | Derives de xanthone, leur preparation et leur emploi |
-
0
- BE BE787843D patent/BE787843A/xx unknown
-
1971
- 1971-08-23 US US00174261A patent/US3801598A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-01-01 AR AR243025A patent/AR206284A1/es active
- 1972-07-12 GB GB3253172A patent/GB1398096A/en not_active Expired
- 1972-07-12 GB GB4069974A patent/GB1398100A/en not_active Expired
- 1972-07-12 NL NL7209618A patent/NL7209618A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-07-12 DE DE2265113A patent/DE2265113C3/de not_active Expired
- 1972-07-12 DE DE19722265052 patent/DE2265052A1/de active Pending
- 1972-07-12 FR FR7225354A patent/FR2150308B1/fr not_active Expired
- 1972-07-12 AU AU44457/72A patent/AU470740B2/en not_active Expired
- 1972-07-12 DE DE2234255A patent/DE2234255C3/de not_active Expired
- 1972-07-12 NO NO72494A patent/NO137198C/no unknown
- 1972-07-12 CA CA146,891A patent/CA1023752A/en not_active Expired
- 1972-07-12 AT AT95174A patent/AT325043B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-12 GB GB3831474A patent/GB1398098A/en not_active Expired
- 1972-07-12 ES ES404788A patent/ES404788A1/es not_active Expired
- 1972-07-12 ZA ZA724754A patent/ZA724754B/xx unknown
- 1972-07-12 CH CH1045472A patent/CH585218A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-12 AT AT95274A patent/AT325612B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-12 GB GB3851574A patent/GB1398099A/en not_active Expired
- 1972-07-12 IL IL39885A patent/IL39885A/en unknown
- 1972-07-12 AT AT599472A patent/AT320644B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-12 JP JP6984372A patent/JPS5344472B2/ja not_active Expired
- 1972-07-14 SE SE7209194A patent/SE387944B/xx unknown
-
1973
- 1973-03-19 NO NO1089/73A patent/NO137201C/no unknown
- 1973-03-19 NO NO1090/73A patent/NO137202C/no unknown
- 1973-07-30 AR AR249337A patent/AR201284A1/es active
- 1973-07-30 AR AR249336A patent/AR218596A1/es active
- 1973-11-08 US US413979A patent/US3891766A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-11-14 CA CA213,670A patent/CA1011747A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-02-13 DK DK52675*BA patent/DK52675A/da unknown
- 1975-03-12 ES ES435558A patent/ES435558A1/es not_active Expired
- 1975-03-12 ES ES435559A patent/ES435559A1/es not_active Expired
- 1975-03-12 ES ES435557A patent/ES435557A1/es not_active Expired
- 1975-03-12 ES ES435555A patent/ES435555A1/es not_active Expired
- 1975-03-12 ES ES435556A patent/ES435556A1/es not_active Expired
- 1975-09-29 SE SE7510877A patent/SE7510877L/xx unknown
-
1976
- 1976-05-06 HK HK265/76*UA patent/HK26576A/xx unknown
- 1976-06-04 DK DK247676A patent/DK247676A/da unknown
- 1976-09-16 NO NO76763176A patent/NO137597C/no unknown
- 1976-12-30 MY MY87/76A patent/MY7600087A/xx unknown
-
1977
- 1977-04-21 JP JP4631477A patent/JPS537674A/ja active Pending
-
1978
- 1978-03-29 FI FI780958A patent/FI780958A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-12-20 FI FI783924A patent/FI783924A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64357C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ftalazin-4-ylaettiksyraderivat | |
| US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
| US3885038A (en) | Method of using substituted xanthone carboxylic acid | |
| NO154522B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater. | |
| Adams et al. | The Synthesis of 1, 3-Diphenyldihydroisobenzofurans, 1, 3-Diphenylisobenzofurans and o-Dibenzoylbenzenes from the Diene Addition Products to Dibenzoylethylene | |
| NO137201B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning | |
| US3904647A (en) | Thioxanthone carboxylic acids and derivatives | |
| US3849565A (en) | Disubstituted xanthone carboxylic acid compounds for inhibiting asthma | |
| NO742077L (no) | ||
| JP2001233870A (ja) | ３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３ｈ−ベンゾフラン−２−オン、その製造方法及びその用途 | |
| US3803174A (en) | Substituted xanthone carboxylic acid compounds | |
| NO137200B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, disubstituerte xanton-karboksylsyreforbindelser | |
| US3949084A (en) | Novel substituted xanthone carboxylic acid compounds | |
| NO137203B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning | |
| US3821252A (en) | 6-acyl-xanthone-2-carboxylic acids | |
| US3886162A (en) | Acridone carboxylic acids and derivatives | |
| US3867407A (en) | Substituted xanthone carboxylic acid compounds | |
| IE47627B1 (en) | Oxaminic acids and esters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3859442A (en) | A method of inhibiting symptoms of asthma | |
| US3928379A (en) | N-phenyl amidines | |
| NO135826B (no) | ||
| US3539567A (en) | 8-carboxy-1(2h) phthalazinones | |
| US3988352A (en) | Disubstituted xanthone carboxylic acid compounds | |
| US3819654A (en) | Unsaturated ether substituted xanthone carboxylic acid compounds | |
| US3963752A (en) | Disubstituted xanthone carboxylic acid compounds |