NO137200B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, disubstituerte xanton-karboksylsyreforbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av

nye, disubstituerte xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning, f.eks. for bruk ved aller-

giske og bronchopulmonarisk-e tilstander, og med den generelle formel

og farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter derav, hvor enten hver R-gruppe er lavere alkyltio eller en R-gruppe er lavere alkyltio og den andre er lavere alkyl eller lavere alkoksy.

Ifølge fpreliggende oppfinnelse fremstilles de oven-

nevnte forbindelser ved at

a) en 1,3~dikarboksy-4-(o,p-di(R)substituert fenyloksy)

benzen ringsluttes for dannelse av den tilsvarende

5,7~di(R)substituert xanton-2-karboksylsyre, hvor substituentene har den ovenfor angitte betydning,

eller

b) 5>7~dimerkaptoxanton-2-karboksylsyre eller en lavere alkylester derav, alkyleres med et lavere alkylhaloge-

nid, eventuelt fulgt av hydrolyse, for dannelse av den tilsvarende 5>7~di-(lavere alkyltio)-xanton-2-karboksylsyre eller lavere alkylestere derav; og om ønsket omdannelse av en syre med den ovenfor angitte formel til en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk ester, amid eller salt derav.

Fremstilte forbindelser omfatter således 5,7-di (lavere alkyltio)xanton-2-karboksylsyreforbindelser, ^-( lavere alkyltio)-7-lavere alkylxanton-2-karboksylsyreforbindelser, 5-.lavere alkyl-7-(lavere alkyltio)xanton-2-karboksylsyreforbindelser, 5-(lavere alkyltio)-7-lavere alkoksyxanton-2-karboksylsyreforbindelser samt 5-lavere alkoksy-7-(lavere alkyltio)xanton-2-karboksylsyreforbindelser med henholdsvis følgende formler:

samt farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter av disse forbindelser, hvor hver R^, r<5>, R , r7} r8 ? r9j R10, R1<1> og R<12> er lavere alkyl.

De fremstilte forbindelser kan anvendes for å lette symptomer forbundet med allergiske tilstander, f.eks. av denjtype som frembringes av antigen-antilegeme-reaksjoner (allergiske reaksjoner). For å lette disse symptomer prøver man å hemme effektene av den allergiske reaksjon, noe som skjer ved at man tilfører de aktive bestanddeler i en effektiv mengde. Uten å være bundet av teorier og hypoteser antar man at forbindelsene hemmer frigjøringen og/eller virkningen av toksiske produkter,

f.eks. histamin, 5-hydroksytryptamin> langsomt frigjørende stoffer (SRS-A) samt andre, som fremstilles som et resultat av en kombinasjon av et spesifikt antistoff og antigen (allergisk reaksjon). Disse spesielle egenskaper gjør at forbindelsene er meget godt egnet for behandling av forskjellige allergiske tilstander .

Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse virker også avslappende på glatte muskler, f.eks. som bronkiedilatorer, og de kan følgelig brukes ved behandling av tilstander, hvor slike midler kan brukes, f.eks. ved behandling av bronkiekonstriksjon. Forbindelsene virker også som vasodila-torer og kan følgelig brukes ved behandling av lidelser hvor slike midler er ønskelig, f.eks. ved nyre- og hjertelidelser.

Fra norsk ålment tilgjengelig søknad nr. 453^/7° er det kjent beslektede xanton-2-karboksylsyreforbindelser med samme type virkning. Fra de nedenfor angitte sammenligningsdata fremgår det at forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har biologiske aktiviteter som er meget overlegne i forhold til det som med rimelighet kunne forventes fra ovennevnte søknad. Videre fra de norske ålment tilgjengelige søk-nader 2493/72 og 2494/72 er det kjent substituerte xanton-2-karboksylsyreforbindelser som er beslektet med de som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, men de ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser utviser mer fordelaktig og gunstig virkning enn de forbindelser som er kjent fra de sist-nevnte to søknader.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes i farmasøytiske preparater som kan brukes for å hemme effektene av allergiske reaksjoner, hvor preparatet omfatter en effektiv mengde av en forbindelse valgt fra den gruppen som er angitt ovenfor (A, B og C) i blanding med et farma-søytisk akseptabelt ikke-toksisk bæremiddel eller fortynnings-middel.

I praksis vil man tilføre en effektiv mengde av en forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk preparat slik dette er definert ovenfor, på vanlig måte; enten enkeltvis eller sammen med andre forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse eller farmasøytiske preparater av enhver type, såsom antibiotika, hormonforbindelser etc. De fremstilte forbindelser eller preparater inneholdende disse kan således tilføres oralt, topisk, parenteralt eller ved inhalering i form enten av et fast stoff, en væske eller en gassformet dose, som eksempel kan nevnes tabletter, suspensjoner og aerosoler. Tilføringen kan enten skje i form av enkle doser under kontinuerlig behandling eller i form av en enkelt dose ad libitum. Det er vanligvis foretrukket å anvende forbindelsene når det er ønskelig eller meget nødvendig å lette symptomer, men de kan imidlertid også brukes som kontinuerlig eller profylaktisk behandling.

Den effektive behandlingsdose vil variere innen et meget vidt område og vil være avhengig av slike kjente faktorer som graden av den tilstand som skal behandles, pasientens alder etc. Vanligvis vil den effektive mengde ligge i området fra 0,005 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. døgn, fortrinnsvis fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. døgn, Sagt på en annen måte vil den effektive dose da vanligvis variere fra 0,5 til 70°0 mg/døgn pr. pasient.

Brukbare farmasøytiske fortynningsmidler eller bæremidler for fremstilling av nevnte preparater kan være faste stoffer, væsker eller gasser. Således kan preparatene være i form av tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater for langvarig og forsinket frigjøring," oppløsninger, suspensjoner, eleksirer og aerosoler. Bærestoffet eller fortynningsmidlet kan således velges fra forskjellige oljer slik som petroleum, ani-malske og vegetabilske eller syntetiske oljer, nevnes kan pea-nøttolje, soyaolje, mineralolje og sesamolje. Vann, saltopp-løsninger, vandig dekstrose og glykoler er foretrukne flytende fortynningsmidler, spesielt for fremstilling av injiserbare opp-løsninger. Egnede farmasøytiske fortynningsmidler av fast type er stivelse, cellulose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, silisiumdioksydgel, magnesium-stearat, natriumstearat, glycerylmonostearat, natriumklorid, tørket skummet melk, glycerol, propylenglykol, vann og etanol. Egnede farmasøytiske bæremidler eller fortynningsmidler samt deres opparbeiding er beskrevet i "Remingtons Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin. Slike preparater vil i alle tilfelle inneholde en effektiv.mengde av den aktive forbindelse sammen med en egnet mengde av et bærestoff, hvorved man får fremstilt en passende dose for passende behandling av pasienten.

Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viser aktivitet som hemmere av effektene av den allergiske reaksjon slik denne kan måles ved prøver som indikerer slik aktivitet, såsom passiv kutan anafylakse slik det i alt-vesentlig er beskrevet, f.eks. av J. Goose et al., Immunology 16, 749 (1969).

Visse forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna:

hvor .hver R^" er som definert ovenfor, halogen er brom, klor, fluor eller jod, fortrinnsvis brom, og R<1>^ er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl.

Som vist ovenfor, blir en orto-, para-disubstituert (Sr<4>') fenol (1) kondensert med angitte 1,3-dikarbo(lavere)alkoksy-4-halogenbenzenforbindelse (2) i nærvær av kobberoksyd, eventuelt i et organiske flytende reaksjonsmedium, fortrinnsvis et organisk amid såsom dimetylacetamid, dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidon, tetrametylurea etc, hvorved man får fremstilt den tilsvarende 1,3-dikarbo(lavere)alkoksy-4-(o,p-disubstituerte fenyloksy)-benzenforbindelse (3)•

Reaksjonen ble fortrinnsvis utført i et inert organisk reaksjonsmedium, f.eks. av den typen som er angitt ovenfor, eller i en egnet blanding av ett eller flere like media. Reaksjonen ble videre utført ved temperaturer varierende fra ca. 80 til ca. 220°C, fortrinnsvis fra 120-200°G og i et tidsrom tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, dvs. fra 2 til 24 timer.

Reaksjonen forbruker reaktantene på basis av 1 mol av den substituerte fenol pr.mol av det angitte dikarbo(lavere)-karboksyhalogenbenzen pr. halvt mol av kobberoksydet. Imidlertid er de anvendte mengder av reaktantene ikke kritiske, og visse av de forønskede forbindelser (3) kan fremstilles når man anvender forskjellige mengdeforhold. I den foretrukne utførelse blir reaksjonen utført ved å omsette fra ca. 1 til ca. 3 m°l av den substituerte fenolforbindelse med fra ca. 1 til ca. 1,2 mol av' dikarbo(lavere)karboksylhalogenbenzenforbindelsen i nærvær av fra ca. 0,5 til 0,6 mol kobberoksyd. Det inerte organiske reaksjonsmedium, hvis man anvender et sådant, kan brukes i opp-løsende mengder.

Deretter blir den fremstilte forbindelse (3) base-hydrolysert til det tilsvarende 1,3-dikarboksy-4~(o,p-disubstituerte fenyloksy)-benzen (4) • Denne basehydrolysen kan utføres på enhver vanlig kjent måte. Vanligvis blir hydrolysereaksjonen utført ved å bruke et alkalimetallhydroksyd ved temperaturer fra 50 til 90°C i et tilstrekkelig langt tidsrom til å fullføre reaksjonen, dvs. fra 15 til 60 minutter, fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk reaksjonsmedium av den type som vanligvis anvendes i slike organiske kjemiske reaksjoner, f.eks. en vandig alkanoloppløsning. Skjønt det er nødvendig med 2 mol base pr. mol av forbindelse (3)> så er de anvendte mengder ikke kritiske for å frembringe den ønskede hydrolyse. Man anvender fortrinnsvis fra 3 til 5 m°l base pr. mol av forbindelse (3)>°g hvis man anvender et reaksjonsmedium, så kan dette anvendes eller brukes i oppløsende mengder.

Den således fremstilte disyreforbindelse (4) blir så ringsluttet med fosforylklorid, tionylklorid, svovelsyre, hydrogenfluorid eller fortrinnsvis polyfosforsyre (PPA), hvorved man får den tilsvarende 5,7-di(lavere alkyltio)-xanton-2-karboksylsyreforbindelse (A-l). Reaksjonen blir fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, utført i et inert organisk reaksjonsmedium av den type som vanligvis anvendes i slike reaksjoner, såsom dimetylsulfoksyd, sulfolan, benzen, toluen etc. Reaksjonen ble utført ved temperaturer varierende fra 60 til l80°C og i et tilstrekkelig langt tidsrom til å fullføre reaksjonen, dvs. fra 15 til 90 minutter.

Skjønt reaksjonen forbruker reaktantene på basis av 1 mol av forbindelse (4) pr. mol ringslutningsmiddel, kan reaksjonen utføres ved å anvende forskjellig mengdeforhol av reaktantene. Reaksjonen utføres imidlertid fortrinnsvis ved å anvende fra 20 til 50 m°l &v ringslutningsmidlet pr. mol av ut-gangsforbindelsen (4K

Syreestere av Xanton-2-karboksylsyrene kan fremstilles ved en behandling med en diazoalkaneteroppløsning eller med den ønskede lavere alkanol i nærvær av en syrekatalysator.

Visse forbindelser kan fremstilles ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna:

hvor hvert halogen og R"^ er som definert ovenfor, R"^ er lavere alkyl eller lavere aikoksy og R^^ er lavere alkyl.

Visse forbindelser kan videre fremstilles ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna:

hvor hvert halogen og R"^ er som definert ovenfor, R~^ er lavere alkyl og R~^ er lavere alkyl eller lavere aikoksy.

Som vist ovenfor i reaksjonsskjemaene B og C, kan nevnte 5~lavere alkyl- eller -lavere alkoksy-7-lavere alkyltio-forbindelser (B-2, C-2) og de tilsvarende 5~lavere alkyltio-7-lavere alkyl- eller -lavere alkoksyforbindelser (B-l, G-I) fremstilles som beskrevet ovenfor i forbindelse med reaksjonsskjerna A for forbindelsene 1—A-I.

Videre kan visse forbindelser fremstilles som angitt i det følgende reaksjonsskjerna:

hvor hvert halogen, R^" og R"*" 3 er som definert ovenfor.

Som vist i det angitte reaks jonsk jerna kan 5>7~di-hydroksyxanton-2-karboksylsyreestere (16) fremstilles som beskrevet ovenfor i forbindelse med reaksjonsskjemået A for forbindelser 1—^ A-I, inkludert trinn (14—^ 15) > hvor man hydrolyserer med etyletere med hydrobromsyre. eller hydrojodsyre og eddiksyre, fortrinnsvis ved temperaturer varierende fra 100 til l60°C, fulgt av en vanlig forestring med en lavere alkanol med et spor av svovelsyre ved koking under tilbakeløp. Deretter blir forbindelsene (16) behandlet med et dialkyltiokarbamoylklorid, såsom dimetyltiokarbamoylklorid, i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallhydrid, og i et organisk flytende reaksjonsmedium,fortrinnsvis et organisk amid av den typen som er angitt ovenfor med hensyn til reaksjon (1 + 23) f°r derved å få fremstilt de ønskede produkter (17) . Reaksjonen ble ut-ført ved temperaturer varierende fra 20 til 100°C, fortrinnsvis fra 60 til 80°C og i et tidsrom tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, dvs. fra 1 til 6 timer. I den foretrukne utførelse blir reaksjonen gjennomført ved å omsette fra 2,2 til.3>° mol dialkyltiokarbamoylklorid pr. mol av forbindelsen (16).

De ønskede forbindelser (17) blir så omleiret ved en reaksjon ved en temperatur fra 200 til 250°C, fortrinnsvis fra 220 til 230°C, og i et tidsrom som varierer fra 1 til 8 timer og i nærvær av et organisk medium såsom sulfolan, nitro-benzen, trietylenglykol etc, som fortrinnsvis blir anvendt i oppløsende mengder, hvorved man får fremstilt de ønskede forbindelser (18)'. •

Disse forbindelser (l8) blir så omdannet til de tilsvarende 5,7-dimerkaptosyreforbindelser (19) ved basehydrolyse f.eks. slik det er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene (4) fra (3). Forbindelsene med formel (19) blir så alkylert med et alkylhalogenid til forbindelsene med formel (20) som så på vanlig måte hydrolyseres til syrene (A-I).

En annen fremgangsmåte ved hvilken visse forbindelser kan fremstilles kan angis på følgende måte:

l8

hvor halogen er som definert ovenfor og R i orto- eller para-stilling eller i begge stillinger, er lavere aikoksy.

Som vist i reaksjonsskjemaet E blir en passende fenol (21) behandlet med l,3-dimetyl-4-halogen-(fortrinnsvis jod)benzen (22) slik det er beskrevet ovenfor, for fremstilling, av det tilsvarende 1,3-dimetyl-4-fenyloksybenzen (23). Denne forbindelse blir så oksydert, f.eks., med kaliumpermanganat i vandig 5_t>utanol, for fremstilling av forbindelse (24)- Denne blir så cyklisert, som beskrevet ovenfor, til den tilsvarende xanton-2-karboksylsyre (25), som kan behandles som beskrevet ovenfor for fremstilling av visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

Utgangsforbindelser som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse er kjente og kan fremstilles ved fremgangsmåter som

i seg selv er kjente. Således kan utgangsforbindelser som 1,3-dikarbo(lavere)ålkoksy-4-halobenzen (2) på vanlig måte fremstilles ved å oksydere 1,3-dimetyl-4-halogen-benzen (4-halogen-m-xylen) med kaliumpermanganat slik det er beskrevet ovenfor (23—> 24)> fulgt av en vanlig forestring. o,p-dilaverealkyl-tiofenolforbindelsene (1) kan hensiktsmessig fremstilles ved å behandle o-hydroksybenzosyre med et overskudd av klor-sulfonsyre, hvorved man får fremstilt den tilsvarende o-hydroksy-m,m-di(klor-sulfonyl)-benzosyre. Denne kan så reduseres til den tilsvarende dimerkaptoforbindelse med sink og hydrogenklorid i eddiksyre.

Den resulterende forbindelse blir dialkylert med lavere alkylhalogenid og kaliumkarbonat i dimetylformamid eller med dialkyl-sulfat i vandig natriumhydroksyd, for fremstilling av o-alkoksy-m,m-di(alkyltio)-benzosyre. Denne kan så dekarboksyleres ved oppvarming i nærvær av kobber og kinolin, og den resulterende forbindelse kan selektivt hydrolyseres med pyridinhydroklorid eller med hydrogenbromid i eddiksyre til o,p-di(lavere alkyltio )-fenol.

o,p-dialkoksyfenol-utgangsforbindelser, f.eks. (11) kan fremstilles ved å behandle o,p-dihydroksyacetofenon med et passende alkylhalogenid og kaliumkarbonat i dimetylformamid for derved å få fremstilt den tilsvarende dialkoksyforbindelse.. Denne kan så behandles under Baeyer-Villiger-betingelser med

en persyre, f.eks. pereddiksyre eller m-klorperbenzosyre, i kloroform inneholdende p-toluensulfonsyre, hvorved man får fremstilt l-acetoksy-2,4~dialkoksy-benzen. Denne kan så hydrolyseres til o,p-dilaverealkoksyfenol-forbindelser.

o-alkyl eller -alkoksy-p-alkyltiofenol-utgangsforbindelser, f.eks. (5)> kan hensiktsmessig fremstilles ved å behandle en b>alkyl eller -alkoksyfenol med klorsulfonsyre i kloroform, fulgt av en reduksjon med sink-HCl i eddiksyre, fulgt av en alkylering slik det'er beskrevet ovenfor (.f.eks. for fremstilling av forbindelse 1) eller ved en behandling av en o-alkyl eller -alkoksyfenol med dialkylsulfoksyd og gassformet hydrogenklorid, hvorved man får fremstilt det tilsvarende 3-alkyl eller

-alkoksy-4-hydroksybenzen-dialkylsulfoniumklorid. Denne sist-nevnte forbindelse kan oppvarmes til det tilsvarende o-alkyl eller -alkoksy-p-alkyltiofenol-produkt. De tilsvarende o-alkyltio-p-alkyl eller -alkoksyfenol-utgangsforbindelsene, dvs. (8), kan fremstilles ved å behandle en p-alkyl eller -alkoksyfenol under Friedel-Crafts-betingelser for fremstilling av den tilsvarende o-acetylforbin-delse. Denne kan så oksyderes til o-hydroksy-m-alkyl eller -alkoksybenzolsyre som så behandles med klorsulfonsyre etterfulgt av en reduksjon, alkylering og dekarboksylering slik det er beskrevet ovenfor, hvorved man får fremstilt de ønskede forbindelser .

Syreestrene av xanton-2-karboksylsyrene kan fremstilles som beskrevet ovenfor (f.eks. 15—> 16) ved å behandle syren med diazoalkan i eteroppløsning, f.eks. diazometan eller diazoetan, eller med det ønskede lavere alkyljodid i nærvær av litiumkarbonat ved romtemperatur eller med den ønskede lavere alkanol i nærvær av et spor av svovelsyre ved koking under til-bakeløp. Glycerolestrene kan fremstilles ved å behandle syren med tionj^lklorid etterfulgt av en behandling med en egnet be-skyttet etylenglykol eller propylenglykol i pyridin, hvoretter man hydrolyserer den beskyttende gruppe på den fremstilte ester med fortynnet syre.

Amidene av xanton-2-karboksylsyrene kan fremstilles ved å behandle syrene med tionylklorid etterfulgt av en behandling med vannfri ammoniakk, alkylamin, dialkylamin, dialkylamino-alkylamin, aloksyalkylamin eller fenetylamin.

Saltene av xanton-2-karboksylsyrene kan fremstilles ved å behandle de tilsvarende syrer med farmasøytisk akseptable baser. Representative salter fremstilt av slike farmasøytisk akseptable baser er natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, to- og treverdig jern, sink, mangan, aluminium, tri-metylamin, trietylamin, tripropylamin, |3-(dimetylamino)etanol,' trietanolamin, (3-(dietylamino)etanol, arginin, lysin, histidin, N-etyl-piperidin, hydrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukosamin, metylglukamin, 'teobromin, puriner, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, kaffein, og prokainsalter. Reaksjonen utføres i en vandig oppløsning, enten alene eller sammen med et inert, vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer fra 0 til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Typiske inerte, vannblandbare organiske oppløsningsmidler er metanol, etanol, isopropanol, butanol, aceton, dioksan eller tetrahydrofuran. Når man fremstiller toverdige metallsalter, såsom kalsiumsalter eller magnesiumsalter av syrene, så må den frie syre behandles med ca. 0,5 molekvivalent av den farmasøy-tisk akseptable base. Hvis man ønsker å fremstille aluminiumsal-ter av syrene, må man' anvende ca. 1/3 molekvivalent av den far-masøytisk akseptable base.

Kalsiumsaltene og magnesiumsaltene av syrene fremstilles ved å behandle de tilsvarende natrium- eller kalium-salter av syrene med minst l/2 molekvivalent kalsiumklorid eller magnesiumklorid henholdsvis i en vandig oppløsning, enten alene eller sammen med et inert, vannblandbart organisk opp-løsningsmiddel ved temperaturer fra 20 til 100°C.

Aluminiumsaltene av syrene fremstilles ved å behandle syrene med minst 1+3 molekvivalent av et aluminium-alkoksyd, f.eks. aluminiumtrietoksyd og aluminiumtripropoksyd i et hydrokarbonoppløsningsmiddel, slik som benzen, xylen, cykloheksan, ved temperaturer fra 20 til 115°C.

Den benyttede betegnelse "lavere alkyl" er en

lavere alkylgruppe med fra 1-5 karbonatomer, slik som rette og forgrenede grupper samt cykliske alkylgrupper, eksempelvis kan nevnes metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, sek.-pentyl, t-pentyl, cyklopropyl, cyklobutyl og cyklopentyl. Ved begrepet "lavere aikoksy" forståes gruppen "0-lavere alkyl", hvor "lavere alkyl" er som definert ovenfor. Med begrepet "lavere alkyltio" forståes gruppen "S-lavere alkyl", hvor "lavere alkyl" er som definert ovenfor..

Med betegnelsen "farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter" forståes henholdsvis en alkyl-eller glycerolester, en usubstituert, monoalkyl, dialkyl, di-alkylamino-alkyl, alkoksyalkyl eller fenetylsubstituert amid, samt et salt slik dette er definert ovenfor.

Den benyttede nomenklatur er anvendt i overensstemmelse med Chemical Abstracts, 56> Subject Index (1962), januar-juni.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

A) En blanding av 4>l88 g 1,3-dikarbometoksy-4_brom-benzen, 3>8 g o,p-di(metyltio)fenol, 1,32 g kobberoksyd i 20 ml dimetylacetamid ble oppvarmet til l60°C og holdt på denne temperatur under omrøring og en nitrogenatmosfære. Etter at en tynn-sjiktkromatografiprøve indikerte at reaksjonen i alt vesentlig var fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter: metylenklorid (3:1). Ekstraktene ble kromatografert på 150 g aluminiumoksyd, og ensartede frak-sjoner ble kombinert, hvorved man fikk fremstilt 1,3-dikarbo-metoksy-4-(o,p-di(metyltio)fenyloksy)-benzen. B) 1,3-dikarbometoksy-4"(0,p-di(metyltio)fenyloksy)-benzen (3,0 g) ble kombinert med 150 ml 5$' kaliumhydroksyd i metanol. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 1 time, deretter surgjort, avkjølt og filtrert, hvorved man fikk 1,3-dikarboksy-4~(o,p-di(metyltio)fenyloksy)-benzen. C) 2,0 g 1,3~dikarboksy-4-(o,p-di(metyltio)-fenyloksy)-benzen i 20 ml konsentrert svovelsyre ble omrørt ved 80°C i 1. time. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml isvann og

den resulterende blanding oppvarmet på et dampbad i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt,og filtrert, hvoretter bunnfallet ble vasket med vann og så omkrystallisert fra eddiksyre, hvorved man fikk 5,7-di(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre, smp. 336-337°C.

Eksempel 2

Forbindelsene:

5~iso propyl-7~(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre,

smp. 269-271°G

5-metoksy-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre,

smp. 312-315°C

ble fremstilt i overensstemmelse med metodene A), B) og G) i Eksempel 1, og videre fremstilte man:

5-metyltio-7-n-pentylxanton-2-karboksylsyre,

smp. 256-258°C

5-metyltio-7-metoksyxanton-2-karboksylsyre,

smp. 333-336°C og

5~metyltio-7-isopr6poksyxanton~2-karboksylsyre,

smp. 265-267°C.

Eksempel 3

Forbindelsen 5 > 7-d.imetoksyxanton-2-karboksylsyre ble fremstilt fra o,p-dimetoksyfenol ifølge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1, metode A), B) og C).

En blanding av 11 g 5,7-dimetoksyxanton-2-karbok-sylsyre i 100 ml konsentrert vandig hydrogenjodid og 100 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Deretter ble blandingen avkjølt, fortynnet med vann og filtrert. Bunnfallet ble vasket og tørket til 5,7-dihydroksyxanton-2-karboksylsyre.

Alternativt kan hydroksyforbindelsen fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel 1.

En blanding av 4 g 5>7-dihydroksyxanton-2-karboksyl-syre, 10 g metyljodid og 10 g litiumkarbonat i 50 ml dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i l6 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i fortynnet saltsyre-is og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble filtrert gjennom aluminiumoksyd, hvorved man fikk metyl-5,7-dihydroksyxanton-2-karboksylat som kan omkrystalliseres fra metanol .

Til en oppløsning av 6,2 g metyl-5,7-dihydroksy-xanton-2-karboksylat i 100 ml dimetylformamid ble tilsatt 2 g natriumhydrid. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. 6 g dimetyltiokarbamoylklorid ble så tilsatt, og den resulterende blanding omrørt ved 70°C i 6 timer og så ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble deretter helt over i 200 ml vann inneholdende 1 ml eddiksyre, hvoretter blandingen ble filtrert og det faste stoff tørket, hvorved man fikk metyl-5)7-di(dimetyltiokarbamoyloksy)-xanton-2-karboksylat.

8 g métyl-5,7~di(dimetyltiokarbamoyloksy)-xanton-2-karboksylat i 150 ml sulfolan ble omrørt ved 230°C under nitro-gen. Tynnsjiktkromatografi indikerer et fravær av utgangsmateri-alet etter totalt 6 timer under disse betingelser. Blandingen ble så avkjølt til 80°C, hvoretter 150 ml varmt vann langsomt ble tilsatt. Blandingen ble så avkjølt, og det filtrerte faste stoff vasket med vann og tørket til metyl-5>7~di(dimetylkarba-moyltio)-xanton-2-karboksylat.

7,5 g metyl-5,7_di(dimetylkarbamoyltio)-xanton-2-karboksylat, 10 g kaliumhydroksyd og 250 ml 80% vandig etanol ble kokt under tilbakeløp i 1 time. 250 ml vann ble så tilsatt, hvoretter blandingen ble behandlet med trekull, filtrert og så surgjort. Produktet ble filtrert og tørket, hvorved man fikk 5,7-dimerkaptoxanton-2-karboksylsyre.

En blanding av 4 g 5,7~dimerkaptoxanton-2-karbok-sylsyre, 10 g metyljodid og 10 g litiumkarbonat i 50 ml dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i l6 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i fortynnet saltsyre-is og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble filtrert gjennom aluminiumoksyd, hvorved man fikk metyl-5 >7~ di(metyltio)-xanton-2-karboksylat som kan omkrystalliseres fra metanol:

720mg metyl-5,7-di(metyltio) -xanto.n-2-karboksylat,

75 ml etanol og 10 ml 5$ natriumhydroksyd ble kokt under tilbake-løp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, delvis.for-dampet og så surgjort. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket og tørket til 5>7~di(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre, som kan omkrystalliseres fra eddiksyre, smp. 336-337°C.

Eksempel 4

.En blanding a v 3 g 5,7-dimerkaptoxanton-2-karboksyl-syre i 150 ml dimetylformamid, 5 ml metyljodid og 5 ml kaliumkarbonat ble omrørt i l6 timer ved 60°C. Blandingen ble så helt over i fortynnet saltsyre, hvoretter den resulterende reaksjons-blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble kromatografert på aluminiumoksyd (metylenklorid), hvorved man fikk metyl-5,7-di(metyltio)xanton-2-karboksylat, (dvs. metyl-5,7-di (tiometoksy)-xanton-2-karboksylat), som kan omkrystalliseres fra metylenklorid/metanol.

En blanding av 580 mg metyl-5,7-di(metyltio)-xanton-2-karboksylat, 30 ml etanol, 5 ml mettet natriumkarbonat-oppløsning og 5 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble så avkjølt, surgjort, hvoretter bunnfallet.ble frafiltrert slik at man fikk 5,7~di(metyltio)-xanton-2-karbok-sylsyre (dvs. 5,7~di(tiometoksy)-xanton-2-karboksylsyre, smp. 336-337°C, som også ble fremstilt som beskrevet ved den alterna-tive fremgangsmåte i Eksempel 1.

Eksempel 5

En blanding av 3 g 1,3-dikarboksy-4--( o, p-di (metyl-tio ) -f enyloksy) -benzen , ■ 75 ml polyf osf orsyre og 75 ml sulfolan ble omrørt ved 125°C i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i vann, filtrert, og bunnfallet ble så vasket. Det ble omkrystallisert fra eddiksyre (trekull) til 5)7~di(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre, smp. 336-337°C.

Eksempel 6

En Handing av 5-lsoProPOksy-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre, metyljodid og litiumkarbonat i dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i l8 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i fortynnet saltsyre-is, og det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket, hvorved man fikk metyl-5-isopropoksy-7~(metyltio)-xanton-2-karboksylat,

smp. l85-l87°C

Videre ble etyl-5-isopropoksy-7~(metyltio)-xanton-2-karboksylat, smp. 147-149°C> fremstilt på samme måte.

Eksempel 7

Til en oppløsning av 5-isoProPyl-7'~me'tyltio-xanton-2-karboksylsyre i etanol ble tilsatt den teoretiske mengde natriumhydroksyd oppløst i $ 0% etanol. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum, hvorved man fikk natrium-5-isopropyl-7-metyltio-xanton-2-karboksylat, smp. ^ 00°G, og på samme måte fremstilte man: natrium-5-isopropoksy-7~(metyltio)-xanton-2-karboksylat, smp. 300°C.

Dette forsøk illustrerer en prøve på foreliggende forbindelser.

Normale hunnrotter (Spraque-Dawley) med kroppsvekt fra 150 til 200 g ble passivt sensitivert intradermalt ved å injisere rotte-antieggalbumin reaginisk serum. Etter 24 timer ble hver rotte tilført intravenøst 1 ml 0,5% Evans blue, 1 mg eggalbumin pluss 10 mg 5,7~di(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre. Kontrollrottene fikk ingen 5>7-di(metyltio)-xanton-2-karboksyl-syre. Blåfarging av huden ble påvist 15 - 20 minutter senere. Rottene som mottok 5>7_di(metyltio)-xanton-karboksylsyre, viste en 100% hemming på den allergiske reaksjon, mens kontrollrottene viste ingen hemming.

Den ovennevnte fremgangsmåte ble gjentatt ved å bruke 5>7-di(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre med tilsvarende resultater. Ovennevnte fremgangmåte ble også gjentatt ved å anvende oral tilførsel, også denne gang med tilsvarende resultater. C-5,7-disubstituerte xanton-2-karboksylsyreforbindelser ble tilført ved hjelp av et magcrør ved en dose på 20 mg pr. dyr 15 minutter før prøving. 20-30 minutter etter prøving ble graden av blåfarging på huden avlest, med tilsvarende resultater .

En hemming av reaginiske antigen-antilegemereaksjoner hos rotter blir vanligvis ansett som representativ for hemming av reaginiske antigen-antilegemereaksjoner hos mennesker som opptrer under allergiske lidelser.

Pasienter som reagerte på en antigen-inhalering ble målt for den frembragte grad av en astmatilstand ved forandring i luftveismotstanden ved utpusting. Forbindelsene ble tilført som en aerosol ved inhalering før antigenprøving. At en til-føring av forbindelsene hindret astmatiske tilstander, kunne påvises ved at man senket luftveismotstanden blant annet, for-uten at man fikk redusert hosten.

Sammenligningseksempel

De nedenfor angitte forbindelser ble testet under anvendelse av rottepassiv kutan anafylaksisprøven (PGA-prøve) med homocytotropisk reaginisk antistoff, som i alt vesentlig beskrevet av I. Mota, Immunology 7> 68l (1964)- Ved denne prøve måles virkningen av stoffer med hensyn til å hemme fri-givelsen av spasmogener (toksiske produkter) fra antigen-anti-stoffreaksjonen (allergisk reaksjon).

Normale hunrotter (Sprague-Dawley) på hver 140-160 g blir passivt sensibilisert på begge sider ved hjelp av intra-dermal injeksjon av rotte-antieggalbumin reaginisk sera (antistoff) . Etter 24 timers forløp behandles rottene ved intravenøs injeksjon av 1 ml normalt saltvann inneholdende 0,5% fargestoff Evans blue, 1 ml eggalbumin (antigen) og materialet som skal testes. Den på grunn av antigen-antistoff-reaksjonen forårsakede inflammasjon sees som et blåfarget areal som bestemmes 15 - 25 minutter etter behandlingen, idet middeldiameteren (mm - S.E.) derav måles og således anvendes for bestemmelse av hemming av resulterende inflammasjon, hvilket uttrykkes som prosent i forhold til kontrollen.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, disubstituerte xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning, f.eks. for bruk ved allergiske og broncho-pulmonariske tilstander, og med den generelle formel: og farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og ■salter derav, hvor enten hver R-gruppe er lavere alkyltio eller en R-gruppe er lavere alkyltio og den andre er lavere alkyl eller lavere aikoksy, karakterisert ved at a) en 1, 3~dikarboksy-4- ( o, p-di (R) substituert f enyloksy) benzen ringsluttes for dannelse av den tilsvarende 5>7~di(R)substituert xanton-2-karboksylsyre, hvor substituentene har den ovenfor angitte betydning, eller b) 5>7"dimerkaptoxanton-2-karboksylsyre eller en lavere alkylester derav alkyleres med et lavere alkylhalogenid, eventuelt fulgt av hydrolyse, for dannelse av den tilsvarende 5>7~di(lavere alkyltio)-xanton-2-karboksylsyre eller lavere alkylestere derav; og om ønsket, omdannelse av en syre med den ovenfor angitte formel til en farmasøytisk akseptabel, ikke-toksisk ester, amid eller salt derav.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 5-isoProPyl-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 5~isopropoksy-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 5-metyltio-7-isopropoksy-xanton-2-karboksylsyre.