DE2265053A1

DE2265053A1 - Neue disubstituierte xanthonacarbonsaeureamide

Info

Publication number: DE2265053A1
Application number: DE19722265053
Authority: DE
Inventors: Jurg R Pfister
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1972-01-12
Filing date: 1972-07-12
Publication date: 1976-02-12
Also published as: CH583220A5; BE793751A; NL7209620A; FR2167487B1; JPS5347106B2; ES435566A1; JPS532469A; US3821251A; AU4446072A; ES435568A1; JPS4880563A; ES404791A1; ATA599172A; FR2167487A1; DE2234253A1; CH589076A5; SE388616B; ZA724757B; ES435567A1; IL39886A0

Description

PATENTANWÄLTE

D!p!.-lng. P. WlRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DipL-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURTAM MAIN

TELEFON (0611)

287014 GB. ESCHENHEIMER STRASSE 3Θ

PA-530 / Div.

SK/Ar

Syntex (U.S.A.) Inc. 3401 Hillview Avenue Palo Alto, Calif. / USA

Ueue disubstituierte Xanthoncarbonsäureamide Ausscheidungsanmeldung aus P 22 34

Die Erfindung betrifft neue disubstituierte Xanthoncarbonsäureamide sowie Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als ".t'irks t-off enthalten und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen als "wirkstoffe für die Behandlung von Symptomen, die mit allergischen Erscheinungen, z.B. asthmatischen Zuständen, einhergehen.

In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung neue C-5,7-disubstituierte Xanthon-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formeln:

609887/1003

(A)

0OH

OOH

(B)

COOH

worin X für die Gruppe NR'R" steht, in der R* und R" entweder beide jeweils für H oder Alkyl oder ein Rest für H und der
andere für Alkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl oder Phenäthyl stehen, und worin jede Gruppe R niedrig Alkylthio, eine

Gruppe R nied. Alkylthio und die andere nied. Alkyl und eine Gruppe R nied.Alkylthio und die andere nied.Alkoxy bedeutet.

Demgemäss fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung die Amide der 5,7-Di(nied.Alkylthio)xanthon-2-earbonsäuren, 5-(nied. Alkylthio)-7-nied. alkylxanthon-2-earbonsäuren, 5-nied.Alkyl-7-(nied.alkylthio)xanthon-2-carbonsäuren, 5-(nied.Alkylthio)-7-nied.alkoxyxanthon-2-carbonsäuren und 5-nied.Alkoxy-7-(nied.
alkylthio)xanthon-2-carbonsäuren der folgenden Formeln:

509887/

COOH

(A-I)

(B-I)

(B-2) 0OH

(C-I)

0OH

(C-2)

509887 /1003

wofcei R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils nied. Alkyl darstellen.

In einem zweiten Aspekt ist die Erfindung auf ein Verfahren gerichtet, das für die Milderung von Symptomen allergischer Manifestationen von Wert ist, wie sie durch Antigen-Antikörper-Reaktionen (allergische Reaktionen) hervorgerufen werden. Bei der Milderung dieser Symptome dient das Verfahren zur Inhibierung der Effekte der allergischen Reaktion, wenn sie in wirksamen Mengen angewendet werden. Wenngleich nicht beabsichtigt ist, sich auf irgendeinen theoretischen Wirkungsmechanismus festzulegen, wird angenommen, dass die Wirkung des Verfahrens in der Hemmung der Freisetzung und/oder Wirkung von toxischen Produkten, z.B. Histamin, 5-Hydroxytryptamin, "slow-releasing substance" (SRS-A) und anderen Substanzen besteht, die als Ergebnis einer Kombination von spezifischem Antikörper und Antigen (der allergischen Reaktion) erzeugt werden. Diese Eigenschaften machen die neuen Verbindungen besonders gut brauchbar für die Behandlung von verschiedenen allergischen Zuständen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch Relaxantien für glatte Muskulatur, z.B. den Bronchial-Dilatoren, und eignen sich daher für die Behandlung von Zuständen, für welche derartige Mittel indiziert sind, z.B. die Behandlung von Bronehiokonstriktion. Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken auch gefässerweiternd und sind daher für die Behandlung von Zuständen geeignet, für welche solche Mittel indiziert sind, z.B. bei renalen und kardialen Störungen.

509887/1003

^265053

Dieser Aspekt der Erfindung "betrifft daher ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkungen der allergischen Reaktion, das in der Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäss einer der obigen allgemeinen Formeln (A, B oder C) oder einer pharmazeutischen zulässigen, nicht-toxischen Zubereitung, welche diese Säuren, Ester, Amide oder Salze als Wirkstoff enthält, besteht.

In einem dritten Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Zubereitungen gerichtet, die sich zur Inhibierung der Wirkungen der allergischen Reaktion eignen und eine wirksame Menge einer Verbindung der obigen allgemeinen Pormeln (A, B und C) im Gemisch mit einem pharmazeutisch zulässigen, nicht-toxischen Träger enthalten.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine wirksame Menge einer erfindungsgemässen Verbindung oder einer wie oben definierten pharmazeutischen Zubereitung derselben nach irgendeiner üblichen oder auf dem Fachgebiet bekannten zulässigen Methode entweder einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen erfindungsgemässen Verbindungen oder anderen pharmazeutischen Mitteln, wie Antibioticas, hormonalen Mitteln usw. verabreicht. Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher oral, örtlich, parenteral oder durch Inhalieren verabreicht werden, und zwar in Form von festen, flüssigen oder gasförmigen Dosierungen einschliesslich Tabletten, Suspensionen und Aerosolen, wie später im einzelnen auseinandergesetzt wird. Die Verabreichung kann in einer Einheitsdosierungsform bei kontinuierlicher Therapie

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2^65053

oder in einer Einzeldosen-Therapie ad libitum durchgeführt werden. Bei den bevorzugten Ausführungsformen wird das erfindungsgemässe Verfahren angewendet, wenn die Milderung der Symptome speziell erforderlich oder die Möglichkeit ihres Auftretens unmittelbar gegeben ist; das Verfahren lässt sich aber auch mit Erfolg als kontinuierliche oder prophylaktische Behandlung anwenden.

Im Hinblick auf das Vorstehende sowie unter Berücksichtigung der Schwere des zu behandelnden Zustandes, des Alters des Patienten usw., welche Faktoren durch den Fachmann durch Routineversuchefeststellbar sind, kann die wirksame Dosierung von Fall zu Fall über einen weiten Bereich schwanken. Im allgemeinen liegen die v/irksamen Bereiche zwischen ungefähr 0,005 bis 100 mg je kg Körpergewicht und Tag und vorzugsweise zwischen ungefähr 0,01 bis 100 mg je kg Körpergewicht und Tag. Anders ausgedrückt beträgt die wirksame Menge ungefähr 0,5 bis 7000 mg pro Tag und Patient.

Geeignete pharmazeutische Träger für die Herstellung der erfindungsgemässen Zubereitungen können Feststoffe, Flüssigkeiten oder Gase sein.

Die Zubereitungen können daher die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen für verzögerte Freisetzung, Lösungen, Suspensionen, Elixiere, Aerosole usw. haben. Die Träger können aus verschiedenen Ölen ausgewählt werden einschliesslich Ölen mineralischen animalischen, pflanzlichen oder Synthetischen Ursprungs, z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw. Y/asser, Salzlösung; wässrige Dextrose und

^09887/1003

Glycole sind "bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Exzipienten sind Stärke, Zellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reispulver, Kreide, Silicagel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid, Magermilchpulver, Glycerin, Propylenglycol, Wasser, Äthanol usw. Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierungen sind in "Remingtongs Pharmaceutical Sciences" von E.V/. Martin beschrieben. Diese Zubereitungen enthalten jedenfalls eine wirksame Menge der aktiven Verbindungen zusammen mit einer geeigneten Menge des Trägers, zur Herstellung der richtigen Dosierungsform für die richtige Verabreichung.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen als Inhibitoren der Effekte der allgerischen Reaktion lassen sich durch einschlägige Tests nachweisen, z.B. passive Haut-Anaphylaxe, siehe z.B. J. Goose et al., Immunology 16, 749 (1969).

Die als Ausgangsprodukte zur Herstellung der neuen Amide verwendeten Xanthon-2-carbonsäuren können durch die im folgenden angegebenen Reaktionsfolgen erhalten werden:

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Reaktionsfolge A

2^65053

(i) sr

(2)

COOP.

OOR

COOH

(A-I)

.COOH

worin jeder der Reste R oben genannte Bedeutung hat, "halo" Brom, Chlor, Fluor oder Jod, vorzugsweise Brom, und R nied. Alkyl, vorzugsweise !.'ethyl, bedeutet.

Bei obiger Reaktionsfolge wird zuerst ein in o- und p-Stellung durch SR^4- disubstituiertes Phenol (1) mit der 1,3-Dicarbo(nied.) alkoxy—4--halogenbenzolverbindung (2) in Gegenwart von

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2265üb3

Kupfer(I)oxid, gegebenenfalls in einem flüssigen organischen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid wie Dime thylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff usw., kondensiert, wobei die entsprechende 1,3-Dicarbo(nied.)alkoxy-4-(ο,ρ-disubstituierte phenyloxy)benzolverbindung (3) gebildet wird.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium wie die oben angeführten oder einer geeigneten Mischung zweier oder mehrerer solcher Media durchgeführt, und zwar bei Temperaturen von ungefähr 80-220⁰C, vorzugsweise ungefähr 120-200⁰C,während einer zur Vollendung der Reaktion ausreichenden Zeit, die ungefähr 2-24 Stunden betragen kann.

Bei der Reaktion werden die Reaktanten auf der Basis von 1 Mol substituiertes Phenol je Mol Dicarbo(nied.)carboxyhalogenbenzol je 1/2 Mol Kupfer(l)oxid verbraucht. Die Menge der eingesetzten Reaktanten ist jedoch nicht kritisch, da auch bei Anwendung beliebiger anderer Mengenverhältnisse etwas von der gewünschten Verbindung (3) erhalten wird. Bei den bevorzugten Ausführungsformen werden ungefähr 1-3 Mol substituiertes Phenol mit ungefähr 1-1,2 Mol Dicarbo(nied.)alkoxyhalogenbenzol in Gegenwart von ungefähr 0,5-0,6 Mol Kupfer(l)oxid umgesetzt. Das allfällig vorgesehene organische Reaktionsmedium wird in solchen Mengen verwendet, dass es als Lösungsmittel dient.

Danach wird die erhaltene Verbindung (3) zum entsprechenden 1,3-Dicarboxy-4-(o,p-disubstituierten phenyloxy)-benzol (4) basisch hydrolysiert, wobei übliche Reaktionsbedingungen

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- ίο -

angewendet v/erden können. Im allgemeinen wird die Hydrolysereaktion unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxide bei ungefähr 50-9O⁰C während ungefähr 15-60 Minuten durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart von inerten organischen Reaktionamedien, wie sie gewöhnlich bei chemischen Reaktionen diese3 Typs angewendet werden, z.B. einer wässrigen Alkanollösung. Obwohl 2 Mol Base je Mol der Verbindung (3) erforderlich sind, sind die eingesetzten Mengen für die Erzielung der gewünschten Hydrolyse nicht kritisch. Vorzugsweise werden ungefähr 3-5 Mol der Base je Mol der Verbindung (3) eingesetzt und das allfällig vorgesehene Reaktionsmedium wird in solchen Mengen verwendet,, dass es als Lösungsmittel dient.

Die so hergestellte Disäure-Verbindung (4) wird dann mit Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwefelsäure, Fluorwasserstoff oder, vorzugsweise Polyphosphorsäure (PPA) cyclisiert, um die entsprechende 5,7-Di(nied.alkylthio)-xanthon-2-carbonsäure (A-1) zu ergeben. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Reaktionsmedium einschliesslich der für organischchemische Reaktionen gebräuchlichen, wie Dimethylsulfoxid, SuIfolan, Benzol, Toluol usw. durchgeführt, und zwar bei Temperaturen von ungefähr 60-180⁰C während ungefähr 15-90 Minuten.

Obwohl die Reaktanten bei der Reaktion auf der Basis von 1 Mol Verbindung (4) je Mol Cyclisierungsmittel verbraucht werden, können beliebige Mengenverhältnisse der Reaktanten angewendet

09887/1003

werden. Vorzugsweise werden jedoch, ungefähr 20-50 Mol Cyclisierungsmittel je Mol AusgangsverMndung (4) eingesetzte

Andere Xanthon-2-carbonsäuren können gemäss nachstehender Reaktionsfolge hergestellt werden:

Reaktionsfolge B

R¹⁵S

14

(5)

halo'

(2)

OOR

13

COOR

13

.COOR

0OH

(B-2, C-2)

COOH

(7)

5098*7/1 ΠΠ3

worin jeder Rest "halo" und R wie oben definiert ist,

14 15

R nied.Alkyl oder nied.Alkoxy und R nied.Alkyl bedeutet.

Reaktionsfolge C

halo (2)

COOR

13

COOR

0OR

13

(9)

COOH

(B-I, C-I)

SR COOH (10)

worin jeder der Reste "halo" und R * wie oben definiert ist,

1 f> 17

R nied.Alkyl und R nied.Alkyl oder nied.Alkoxy bedeutet.

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2265Q53

Bei den obigen Reaktionsfolgen B und C werden die 5-nied. Alkyl- oder -nied.Alkoxy-7-nied.alkylthioverbindungen (B-2, C-2) und die entsprechenden 5-n.ied. Alkylthio-7-nied. alkyl- oder -iiied. azoxyverbindungen (B-1 , G-1) hergestellt, wie oben in Reaktionsfolge A für Verbindungen 1 —^ A-1 beschrieben ist.

Andere Ausgangsmaterialien kennen wie folgt erhalten werden:

CH₃O _v

(11)

IT"

COOR¹³ (2)

13

OCH-

Reaktionsfolge D

0OH

0OR

(14)

(15)

(12)

COOH

OCH₃ COOH (13)

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265053

-H-

(14)

Il
(CH₃J₂NCS

00R

SCN(CH₃)₂ ° (18) (17)

(19) 00R

13

- (20)

0OH

(A-I)

509887/ 1003

worin jeder Rest "halo", Ir und R ⁵ wie oben definiert ist.

Bei der obigen Reaktionsfolge werden die 5,7-Dihydroxyxanthon-2-carbonsäureester (16) hergestellt, wie in Reaktionsfolge A für die Verbindungen 1«—^ A-1 beschrieben einschliesslich

der Stufe (H >15)> der Hydrolyse des Methyläthers mit

Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure und Essigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen von ungefähr 100-160 C, und anschliessende Veresterung in üblicher 'Veise mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer Spur Schwefelsäure unter Rückfluss. Danach werden die Verbindungen (16) mit einem Dialkylthiοcarbamoylchlorid, wie Dimethylthiocarbamoylchlorid, in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydrid, in einem organischen flüssigen Reaktionsmediu©,vorzugsweise einem organischen Amid wie den oben im Zusammenhang mit der Reaktion (1 + 2—> 3) angeführten, zu den Verbindungen (17) umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen von ungefähr 20-100⁰C, vorzugsweise 60-8O⁰C, während ungefähr 1-6 Stunden durchgeführt. Bei der bevorzugten Ausführungsform v/erden bei der Reaktion ungefähr 2,2-3,0 Mol Dialkylthiocarbamoylchlorid je Mol Verbindung (16) eingesetzt.

Das Produkt, die Verbindung (17), wird dann durch Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 200-250⁰C, vorzugsweise ungefähr 220-230⁰C, während einer Zeit von ungefähr 1-8 Stun-den in Gegenwart eines organischen Mediums, wie SuIfolan, Nitrobenzol, Triäthylenglycol u. dergl., vorzugsweise in als Lösungsmittel geeigneten Mengen, zur Verbindung (18) umgelagert.

509887/1003

Die Verbindung (18) wird dann durch basische Hydrolyse, wie sie oben für die Herstellung der Verbindungen (4) aus den Verbindungen (3) beschrieben wurde, in die entsprechende 5,7-Dimercaptοsäureverbindung (19) übergeführt. Die Verbindungen (19) werden mit einem Alkylhalogenid zu den Verbindungen (20) alkyliert, welche dann in herkömmlicher Weise zu den Säuren (a-1) hydrolysiert werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung bestimmter Ausgangsverbindungen ist Y/ie folgt:

Reaktionsfolge E

(21)

halo^

(22)

(23)

CH.

R-

(25)

CCOH

OOH

COOH

(24)

^09887 /1003

2 2 6 5 O b 3

worin "halo" wie oben definiert ist und R in o- und/oder p-Stellung nied. Alkoxy bedeutet.

Bei der Reaktionsfolge E wird ein geeignetes Phenol (21) mit 1,3-Dimethyl-4-halogen (vorzugsweise jod)benzol (22) wie oben beschrieben behandelt, um das entsprechende 1,3-Dimethyl-4-phenyloxybenzol (23) herzustellen. Diese Verbindung wird dann z.B. mit Kaliumpermanganat in wässrigem tert. Butanol zur Verbindung (24) oxidiert. Die letztere Verbindung wird, wie oben beschrieben, cyclisiert, wobei die entsprechende Xanthon-2-carbonsäure (25) erhalten wird, die in verschiedener Weise, wie oben beschrieben, weiterbehandelt werden kann, um gewisse andere erfindungsgemässe Ausgangsverbindungen herzustellen.

Die oben beschriebenen Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Xanthon-2-carbonsäuren sind bekannt und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So werden die 1,3-Dicarbo(nied.)alkoxy-4-halogenbenzol-Ausgangsverbindungen (2) in bequemer Weise durch Oxidation von 1 ,3-Dimethyl-4-halogenbenzöl (4-HaIo^m-XyIoI);. mit Kaliumpermanganat, wie oben für (23·—^24) beschrieben, und anschliessende herkömmliche Veresterung hergestellt. Die o,p-Di(nied.)alkyl-thiophenole (1) können hergestellt werden, indem man o-Hydroxybenzoesäure mit überschüssiger Chlorsulfonsäure zur entsprechenden o-Hydroxy— m,m-di(chlorsulfonyl)benzoesäure umsetzt. Diese wird mit Zink und Chlorwasserstoff in Essigsäure zur entsprechenden Dimercaptoverbindung reduziert. Die resultierende Verbindung wird mit einem nied. Alkylhalogenid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid oder mit Dialkylsulfat in wässrigem Natriumhydroxid

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dialkyliert. Die erhaltene o-Alkoxy-m,m-di(alkylthio)-benzoesäure wird in Gegenwart von Kupfer und Chinolin decarboxyliert und die resultierende Verbindung mit Pyridin-hydrochlorid oder Bromwasserstoff in Essigsäure selektiv zum o,p-Di(nied.alkylthio)■ phenol hydrolysiert.

Die o,p-Dialkoxyphenol-Ausgangsverbindungen, d.h. die Verbindungen (11), werden durch Behandlung von ο,p-Dihydroxyacetophenon mit einem geeigneten Alkylhalogenid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid hergestellt, wobei die entsprechende Dialkoxyverbindung erhalten wird, welche unter Baeyer-Villiger-Bedingungen mit Persäure, z.B. Peressig- oder m-Chlorperbenzoesäure, in p-Toluolsulfonsäure enthaltendem Chloroform zu 1-Acetoxy-2,4-dialkoxybenzol umgesetzt wird; das letztere wird hydrolysiert, um die gewünschten o,p-Di(nied.) alkoxyphenole zu ergeben.

Die o-Alkyl- oder o-Alkoxy-p-alkylthiophenol-Ausgangsverbindungen, d.h. die Verbindungen (5) werden hergestellt durch Behandeln eines o-Alkyl- oder o-Alkoxyphenols mit Chlorsulfonsäure in Chloroform, anschliessende Reduktion mit Zink-HCl in Essigsäure und nachfolgende Alkylierung, alle wie oben beschrieben (siehe Herstellung von 1), oder durch Umsetzung eines o-Alkyl- oder o-Alkoxyphenols mit Dialkylsulfoxid und gasförmigem Chlorwasserstoff zum entsprechenden 3-Alkyl- oder 3-Alkoxy-4-hydroxybenzol-dialkylsulfoniumchlorid, welch letzteres beim Erhitzen das entsprechende o-Alkyl- oder o-Alkoxy—j>alkylthiophenol als Produkt ergibt.

509887/ 1 Ο <3 3

22&5Ü53

Die entsprechenden o-Alkylthio-p-alkyl- oder alkoxyphenDl-Ausgangsverbindungen, d.h. die Verbindungen (8) werden hergestellt, durch Behandlung eines p-Alkyl- oder p-Alkoxyphenols unter Friedel-Crafts-Bedingungen, wobei die entsprechende o-Acety!verbindung erhalten wird. Diese wird zur o-Hydroxy-m-alkyl— oder -alkoxybenzoesäure oxidiert, die durch Behandeln mit Chlorsulfonsäure und ansehliessende Reduktion, Alkylierung und Decarboxylierung (alle diese Schritte wie oben beschrieben) die gewünschte Verbindung liefert.

Die neuen Amide der oben angegebenen Xanthon-2-earbonsäuren werden erhaltsi, indem man die Säuren mit Thionylchlorid behandelt und anschliessend mit wasserfreiem Ammoniak, Alkylamin, Dialkylamin, Dialkyl-aminoalkylamin, Alkoxyamin oder Phenäthylamin umsetzt.

In der vorliegenden Beschreibung ist mit "nied. Alkyl" eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gemeint, einschliesslich Gruppen mit geraden oder verzweigten Ketten und cyclischen Alkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sec.Pentyl, tert.Pentyl; Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl. "Med.Alkoxy" bezeichnet

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2^65053

die Gruppe "0-nied.Alkyl", wobei "nied.Alkyl" wie oben definiert ist. "Nied. Alkylthio" ist die Gruppe "S-nied.Alkyl", wobei "nied.Alkyl" wie oben definiert ist.

Die hier verwendete Nomenklatur entspricht derjenigen in Chemical Abstracts _5_6, Subject Index (1962, January-June).

Versuch 1:

A) Eine Mischung von 4,188 g 1,3-Dicarbomethoxy-4-brombenzol, 3,8 g o,p-Di(methylthio)phenol; 1,32 g Kupfer(l)oxid und 20 ml Diinethylacetamid wird auf 160 C erhitzt und in Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem die Prüfung mittels Dünnschichtchromatographie angezeigt hat, dass die Reaktion im wesentlichen vollendet ist, wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther/Methylenchlorid (3:1) extrahiert. Die Extrakte werden an 150 g Aluminiumoxid chromatographiert und die gleichartigen Fraktionen werden vereinigt, wobei 1,3-Dicarbomethoxy-4-(o,p-di(methylthio)-phenyloxy)-benzol erhalten wird.

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22bbUb3

B) 3,0 g 1,3-Dicar'bomethoxy-4-(o,p-di(inethylthio)phenyloxy)-benzol werden mit 150 ml 5 ^ Kaiiumhydroxid enthaltendem Methanol versetzt. Die resultierende Mischung wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, anschliessend angesäuert, abgekühlt und filtriert, wobei 1,3-Dicarboxy-4-(o,p-di(methylthio)phenyloxy)-benzol erhalten wird.

G) 2,0 g 1,3-Dicarboxy-4-(o,p-di(methylthio)phenyloxy)-benzol werden in 20 ml konz. Schwefelsäure 1 Stunde auf 80° erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung in 200 ml Eiswasser gegossen und die resultierende Mischung 18 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert; der Niederschlag wird mit V/asser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 5,7-Di(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure erhalten wird.

Die vorstehende Verfahrensweise kann unter Verwendung eines anderen 1 ^-Dicarbo-nied.alkoxy^-halogenbenzols, z.B. 1,3-Dicarbomethoxy-4-chlor-(oder jod)-benzol, 1,3-Dicarboäthoxy-4-fluorbenzol, 1,3-Dicarboäthoxy-4-brombenzol usw.

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als Ausgangsverbinaung mit gleichen Ergebnissen durchgeführt werden. Ebenso können nach dieser Verfahrensweise andere 2,4-Di-nied.alkylthiophenole als Ausgangsverbindungen für die Herstellung der entsprechenden 5,7-Di(niedlalkylthio)-xanthon-2-carbonsäuren verwendet werden z.B. von:

5,7-Di(äthylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(n-propylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5, 7-Di(isopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(n-butylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(isobutylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(sec-butylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(t-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5, 7-Di(n-pentylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(cyclopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(cyclobuty1thio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäure.

Versuch 2:

Die 5-nied.Alkyl- oder 5-nied.Alkoxy-7-(nied.alkylthio)-xanthon-2-carbonsäuren, z.B.

5-Methyl-7-(methyithio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-Äthyl-7-(methylthiο)-xanthon-2-carbonsäure, 5-n-propyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-Isopropyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-n-Butyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-Isobutyl-7-(methylthiο)-xanthon-2-carbonsäure, 5-sec-Butyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure,

5Ο98β7/1ΠΠ3

22bbUb3

5-t-Butyl-7-(methyl thio ^xanthon^-carbonsäure, 5-n-Pentyl-7-(methylthio)~xanthon~2-carbonsäure, 5-Isopentyl-7-(methylthio)-xanthon-2-Carbonsäure, 5-Cyclopentyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-Methoxy-7~(meth.ylthio)-xaiith.on-2-car'bonsäure, 5~Äthoxy-7-(methyli;hio)-xan.tlion-2-car'bonsäure, 5-n-Propoxy-7-(methylth.io)_xanthon-2-Garbonsäure, 5-Isopropoxy-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-n-Butoxy-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-Isobutoxy-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5__Sec-Butoxy-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-t-Butoxy-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-n-Pentyloxy-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-Isopentyloxy-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-CyClOPe^yIoXy-?-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure,

und die entsprechenden 5-substituierten 22 Verbindungen in jeder der 7-Äthylthio-, 7-n-Propylthio-, 7-n-Butylthio-, 7-Isobutylthio-, 7-sec.Butylthio-, 7-tert.Butylthio-, 7-n-Pentylthio-, 7-Isopentylthio- und 7-(Gyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäurereihen werden gemäss den Verfahrensstufen A), B) und C) von Versuch 1 hergestellt.

Versuch 3:

Versuch 2 wird wiederholt zur Herstellung der 5-(nied.Alkylthio)-7-nied.alkoxy-xanthon-2-carbonsäuren, z.B.:

S-Methylthio^-methylxanthon^-carbonsäure, S-Methylthio^-äthylxanthon^-carbonsäure.

5-Methylthio-7 n-pr: pylxanthon- 2-cf.ri;. ?&ι ^₅

7/ ■: 0 03

5-Methylthio-7-isopropylxanthon^-carbonsäure, 5-Methylthio-7-n-butylxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-isobutylxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-sec-butylxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-t-butylxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-n-pentylxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-isopentylxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-cyclopentylxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-methoxyxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-äthoxyxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-n-propoxyxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-isοpropoxyxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-n-butoxyxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-isobutoxyxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-sec-butoxyxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthi0-7-t-butoxyxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-n-pentyloxyxanthon-2-carbonsäure, 5-Methylthio-7-isopentyloxyxanthon-2-carbonsäure, und S-Methylthio^-cyclopentyloxyxanthon^-carbonsäure, und der entsprechenden insgesamt 22 Verbindungen in jeder der 7-Äthylthio-, 7-n-Propylthio-, 7-n-Butylthio-, 7-Isobutylthio-, 7-sec.Butylthio-, 7-tert.Butylthio-, 7-n-Pentylthio-, 7- Isopentylthio- und 7-(Cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäurereihen.

Versuch 4:

Die Verbindung 5,7-Diniethoxyxanthon-2-carbonsäure wird aus ο,ρ-Dimethoxyphencl nach den Verfahrens stufen A), B) und C) des Versuches 1 hergestellt.

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Eine Mischung von 11g 5,7~Dimethoxyxanthon-2-carbonsäure in 100 ml konzentrierter wässriger Jodwasserstoffsäure und 100 ml Essigsäure wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt« Dann wird die Mischung abgekühlt, mit Y/asser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird gewaschen und getrocknet, wobei 5»7-Dihydroxyxanthon-2-carbonsäure erhalten wird.

Alternativ kann die Hydroxyverbindung auch nach dem Verfahren des Versuches 1 hergestellt werden.

Bine Mischung von 4 g S^-Dihydroxyxanthon^-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 Lithiumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure-Eis gegossen und die resultierende Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden durch Aluminiumoxid filtriert. Man erhält Methyl-5,7-dihydroxyxanthon-2-carboxylat, das aus Methanol rekristallisiert werden kann.

Eine Lösung von 6,2g Methyl-5,7-dihydroxyxanthon-2-carboxylat in 100 ml Dimethylformamid wird mit 2 g Natriumhydrid versetzt. Die Mischung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann werden 6 g Dimethylthiocarbamoylchlorid zugesetzt und die resultierende Mischung wird 6 Stunden bei 70⁰C und danach 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung in 200 ml Wasser, das 1 ml Essigsäure enthält, gegossen; die resultierende Mischung wird filtriert und der Peststoff getrocknet, wobei Methyl-5,7-d'i(dimethylthiocarbamoyloxy)-xanthon-2-carboxylat erhalten wird.

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8 g Methyl-5,7-di(dimethylthiocarbamoyloxy)-xanthon-2-carboxylat in 150 ml SuIfolan werden bei 23O⁰C unter Stickstoff gerührt. Nach insgesamt 6 Stunden unter diesen Bedingungen zeigt Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit von Ausgangsmaterial an. Die Mischung wird gekühlt und der abfiltrierte Peststoff mit V/asser gewaschen und getrocknet, wobei Methyl-5,7-di(dime thylcarbainoylthio)-xanthon-2-carboxylat erhalten wird.

7,5 g Methyl-5,7-di(dimethylcarbamoylthio)-xanthon-2-carboxylat, 10 g Kaiiumhydroxid und 250 ml 60 ^iges wässriges Äthanol werden 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann werden 250 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wird mit Holzkohle behandelt, filtriert und angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet, v/obei 5,7-Dimercaptoxanthon-2-carbonsäure erhalten wird.

Eine Mischung von 4 g 5»7-Dimercaptoxanthon-2-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure-Eis gegossen und die resultierende Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden durch Aluminiumoxid filtriert, wobei Methyl-5,7-di(methylthio)-xanthon-2-carboxylat erhalten wird, das aus Methanol rekristallisiert werden kann.

720 mg Methyl-5,7-di(methylthio)-xanthon-2-carboxylat, 75 ml Äthanol und 10 ml 5 T&iges Natriumhydroxid werden 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt,

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teilweise eingedampft und angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 5»7-Di(methylthio)· xanthon-2-carbonsäure erhalten wird, die aus Essigsäure rekristallisiert werden kann.

In ähnlicher Weise werden hergestellt:

5,7-Di(äthylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(n-propylthio)_xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(isopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di (butyl thi ο )-xanthonr-2-carbonsäure, 5,7~Di(pentylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(cyclopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure, usw.

Versuch 5:

Eine Mischung von 3 g 5,7-Dimercaptoxanthon-2-carbonsäure in 150 ml Dimethylformamid, 5 ml Methyljodid und 5 ml Kaliumcarbonat wird 16 Stunden bei 60⁰C gerührt. Die Mischung wird dann in verdünnte Salzsäure gegossen und die resultierende Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden an Aluminiumoxid (Methylenchlorid) chromatographiert, wobei Methyl-5,7-di(methylthio)-xanthon-2-carboxylat (d.h. Methyl-5,7-di(thiomethoxy)-xanthon-2-carboxylat) erhalten wird, das aus Methylenchlorid/Methanol rekristallisiert werden kann.

Eine Mischung von 580 mg Me thyl-5,7-di( methyl thio)-xanthon-2-carboxylat, 30 ml Äthanol, 5 ml gesättigte Hatriumcarbonatlösung und 5 ml Wasser wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und angesäuert, der Nieder-

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schlag wird abfiltriert und es wird 5,7-Di(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure (d.h. 5,7-Di(thiomethoxy)-xanthon-2-carbonsäure) erhalten, die auch nach der alternativen Methode, die in Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt wurde.

Eine Mischung von 0,8 g 5,7-Dimercaptoxanthon-2-carbonsäure, 2 ml 2-Brompropan und überschüssigem Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden bei 75 C gerührt. Nach Zusatz ■von verdünnter Salzsäure und Äthanol wird der Peststoff abfiltriert und gewaschen. Der Peststoff wird mit Natriumcarbonat in wässrigem Methanol verseift (30 Minuten unter Rückfluss). Die alkalische Lösung wird mit Y/asser verdünnt, mit Holzkohle behandelt, filtriert und angesäuert, wobei 5>7-Di(isopropylthio)· xanthon-2-carbonsäure erhalten wird, die aus Tetrahydrofuran/ Äthylacetat rekristallisiert werden kann.

Die vorstehende Arbeitsweise ist nützlich als Alternative des Verfahrens des Versuches 1 für die Herstellung der darin beschriebenen Verbindungen.

Versuch 6:

Eine Mischung von 3 g 1,3-Dicarboxy-4-(o,p-di(methylthio)-phenyloxy)-benzol, 75 ml Polyphosphorsäure und 75 ml SuIfolan vd rd 2 Stunden bei 125 C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und filtriert. Der Niederschlag wird gewaschen und aus Essigsäure (Holzkohle) rekristallisiert, wobei 5,7-Di(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure erhalten wird.

In ähnlicher Weise kann die vorstehende Arbeitsweise unter Verwendung anderer o-, p- oder o,p-nied.Alkylphenol-Ausgangsverb indungen zur Herstellung der entsprechenden Produkte angewendet werden, z.B. von

5,7-Di(niethylthio)-xanthon-2-car"bonsäure, 5,7-Di(äthylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(n-propylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di(isopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Dk(n-butylthio)-xanthon-2-carbonsäure.

Beispiel 1:

Eine Lösung von 10 g 5,7-Di(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure in 50 ml Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft, wobei das entsprechende Säurechlorid erhalten wird, das mit konzentrierter ätherischer Ammoniaklösung versetzt wird. Die resultierende Lösung wird eingedampft,wobei 5,7-Di(methylthio)■ xanthon-2-carbonsäureamid erhalten wird.

In ähnlicher V/eise können die nied. Alkylamide unter Verwendung von Monoalkylaminen oder Dialkylaminen anstelle des Ammoniaks bei dem obigen Verfahren erhalten werden, z.B.:

5,7-Di (äthylthio)-xanthon-2-carbonsäureamid,· IT-Methyl-5,7-di(n-propylthio)-xanthon-2-carbonsäureamid,

f! 9 R # 7 / UJ ¹O 3

OftiGINAL INSPECTED

2^65053

N,N-Dimethyl-5-(niethylthio)_7-niethylxanthon-2-carbonsäureainid., N,N-Diäthyl-5,7-di(cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäureamid, N,N-Diäthyl-5,7-di(t-butylthio)-xanthon-2-carbonsäureamid, N-Ätb.yl-5-äthoxy-7-äthylthioxanthon-2-carbonsäureamid, N-n-Propyl-5-propyl-7-(propylthio)-xanthon-2-carbonsäureamid.

In der Anmeldung P 22 34 253 sind Heilmittel auf der Basis von Xanthonsäuren und deren Derivaten sowie Testniethoden für diese beschrieben. Die dort beschriebenen Testverfahren können auch mit den neuen Verbindungen angewendet werden«

ORtGINAL INSPECTED

9 a a\ η ι νπ :,Π 3

Claims

Patentansprüche

in welchen jede Gruppe R nied. Alkylthio, eine Gruppe R nied. Alkylthio und die andere nied. Alkyl und eine Gruppe R^: nied. Alkylthio und die andere nied. Alkoxy bedeutet und X für die Gruppe NR¹R" steht, in der R¹ und R" entweder beide jeweils für H oder Alkyl oder ein Rest für H und der andere für Alkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl oder Phenäthyl stehen.

2,- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechend substituierte Xanthon-2-carbonsäure mit Thionylchlorid behandelt und anschlie~ ßend mit wasserfreiem Ammoniak, Alkylamin, Dialkylamin, Dialkylaminoalkylamin, Alkoxyamin oder Phenäthylamin umsetzt.

3,- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.