DE2514389C2 - 6-Oxo-6H-indeno-(5,4-6)-furancarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

6-Oxo-6H-indeno-(5,4-6)-furancarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2514389C2
DE2514389C2 DE2514389A DE2514389A DE2514389C2 DE 2514389 C2 DE2514389 C2 DE 2514389C2 DE 2514389 A DE2514389 A DE 2514389A DE 2514389 A DE2514389 A DE 2514389A DE 2514389 C2 DE2514389 C2 DE 2514389C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
indeno
oxo
carboxylic acid
acid
dichloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2514389A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2514389A1 (de
Inventor
Edward Jethro Landsdale Pa. Cragoe jun.
Otto William Chalfont Pa. Woltersdorf jun.
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2514389A1 publication Critical patent/DE2514389A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2514389C2 publication Critical patent/DE2514389C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/10—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring unsubstituted
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/75—Reactions with formaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.
Der Einfachheit halber werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nachstehend auch als »Indenofurane« bezeichnet.
Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, daß die erfindungsgemäßen Indenofurane wirksame diuretische und saluretische Mittel darstellen, welche sich für die Behandlung der mit der Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention zusammenhängenden Krankheitserscheinungen, wie Ödemen und Hypertonie, eignen. Bei Verabfolgung in therapeutischen Dosen zusammen mit herkömmlichen Trägern und Verdünnungsmitteln führen die erfindungsgemäßen Verbindungen nämlich zu einer deutlichen Verringerung des Natrium- und Chlorionengehalts im Körper, senken gefährlich überhöhte Flüssigkeitsspiegel auf annehmbare Werte und mildern im allgemeinen die mit Ödemen und Hyptertonie einhergehenden Krankheitszustände.
Von den nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzen, der Verbindungen der Erfindung werden die Alkalisalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Indenofurane können im Prinzip nach zwei Methoden, denen die Reaktionsschemata A und B zugrunde liegen, hergestellt werden.
Ausgangsverbindungen bei der Methode gemäß Reaktionsschema A sind passend substituierte 5-Hydroxyindanone (oder deren Derivate) mit der allgemeinen Formel la
HO
in der X1, X2, R, R' und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. Typische Indanone der allgemeinen Formel I a und deren 5-Alkoxy- oder -Alkylthioderivate, bei denen Rein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, sind in den US-Patentschriften 36 68 241 und 37 04 314, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird beschrieben. Andere derartige Indanone (R = Nieder-alkyl) werden durch Friedel-Crafts-Alkylierung der Stammverbindung oder ihrer Derivate (vgl. unten Stufe B) hergestellt.
Das Reaktionsschema A kann generell wie folgt dargestellt werden:
X1 O
CH2=CH-CH2O
(la)
Claisen-Umlagerung
R-
CH2CH = CH2
X1 0
Persäure
HOCH,
X1 O
Oxidation
HOC
Gemäß Reaktic.sschema A wird ein passend substituiertes Indanon I a mit Allylbromid zum entsprechenden 5-Allyläther umgesetzt. Das Allylbromid wird zweckmäßig in Überschuß eingesetzt; es kann die Rolle des Reaktionslösungsmitteis übernehmen. Man kann auch andere Lösungsmittel verwenden, vorausgesetzt, daß sie den gewünschten Reakiionsablauf r-icht 'iören; Beispiele dafür sind Äthanol und Dimethylformamid. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie eines Natriumalkoxids oder von Kaliumcarbonat, bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis etwa 10O0C durchgeführt. Sie ist nach etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden im wesentlichen abgeschlossen. Die zum 4-Allylderivat führende Claisen-Umlageung wird durch fortgesetztes Erhitzen auf etwa 100 bis etwa 2200C vorgenommen. Nach einer Alternativmethode isoliert man das 5-Allyloxyderivat, löst es in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylanilin oder Ν,Ν-Diäthylanilin and etz^ugt das 4-Allylderivat durch 30 Minuten bis 4 Stunden langes Kochen der Lösung unter Rückfluß. Die Indenofuran-Kernstruktur wird aus dem 4-Allylderivat dadurch erzeugt, daß man letzteres mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, in einem Lösungsmittel, v.?e Methylendichlorid, Chloroform oder Essigsäure, bei Temperaturen von etwa O0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umsetzt. Durch Oxidation des entstehenden hydroxy methylsubstituierten Indenofurans erhält man die erfindungsgemäßen Indenofurane. Zur Oxidation verwendet man zweckmäßig Lösungen von Oxidationsmitteln, wie Chromsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Kaliumpermanganat, in zum Beispiel Wasser, verdünnter Schwefelsäure oder Aceton. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig im Bereich von etwa 0° C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Die l,2-Dihydro-7,8-ungesättigten Derivate können leicht aus den gesättigten Verbindungen III durch Halogenierung und Dehydrohalogenierung hergestellt werden.
Die Methode gemäß Reaktionsschema B führt zunächst insbesondere zu 1,2-ungesättigten Derivaten, aus denen sich die 1,2-Dihydro- und 1,2,7,8-Tetrahydroderivate leicht durch Reduktion herstellen lassen. Die Ausgangsverbindungen gemäß Reaktionsschema B sind passend 6,7-disubstituierte Benzofuran-2-carbonsäuren mit der allgemeinen Formel Ib
15
20 JO
40
50
60
in denen X' und X2 die angegebenen Bedeutungen haben. Derartige Benzofuranverbindungen sind bekannt und verfügbar; vgl. z.B. die US-Patentschriften 36 27 785 und 36 51 904, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird. Ansonsten können diese Verbindungen leicht nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die Benzofurane der allgemeinen Formel Ib lassen sich beispielsweise leicht dadurch erzeugen, daß man ein Dassend 2.3-disubstituiertes Phenol in konzentrierter Phenol in konzentrierter Schwefelsäure mit
Äpfelsäure zum entsprechenden disubstituierten Cumarin umsetzt, dieses bromiert und das Bromderivat mit äthanolischer Kalilauge zur Umsetzung bringt.
Gemäß Reaktionsschema B wird eine passende Benzofuran-2-carbonsäure (wie beschrieben) nach der Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Carbonsäurehaiogenid (oder dem entsprechenden Säureanhydrid) der nachstehenden allgemeinen Formeln
O O
Il , Il
R1CH2C-Z oder R1CH-C-Z
CH2R2
in denen R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Halogen-, wie Chlor- oder Bromatom, darstellt, zu den entsprechenden 5-Acylderivaten der allgemeinen Formeln Vila bzw. VlIb
CH2B.
(VIIa)
(VIIb)
umgesetzt. Als Katalysatoren für die Umsetzung eignen sich z. B. Aluminiumchlorid, Zinn(IV)chlorid und konzentrierte Schwefelsäure. Das Reaktionslösungsmittel und die Umsetzungstemperatur sind nicht von entscheidender Bedeutung; man kann jedes beliebige Lösungsmittel verwenden, welches sich gegenüber den Reaktionskomponenten, d. h. dem Säurehalogenid und der Benzofuranverbindung, inert verhält. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aliphatisch und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitrobenzol und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylendichlorid. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von 00C bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt.
Aus dem Friedel-Crafts-Reaktionsprodukt können die Zwischenverbindungen, aus denen das erfindungsgemäße Indenofuran-Endprodukt durch Cycloalkylierung hergestellt wird, nach zwei Methoden erzeugt werden. Im Falle der Verbindungen VlI a stellt man die 2'-Methylenderivate über Mannich-Zwischenprodukte her; letztere erhält man durch Umsetzung der Verbindungen VII a mit Paraformaidehyd in Gegenwart eines sekundären Amins, wie Dimethylamin-hydrochlorid:
HOC
CH,R
HN(CH3VHCl
Paraformaidehyd
* HOC
NHCI
CH., CH3
(VIIa)
(Villa)
HOC
(IXa)
Aus den Mani/ich-Zwischenprodukten (VIII a) erhält man durch Umsetzung mit wäßrigem Natriumbicarbonat. Natriumacetat oder wasserfreiem Dimethylformamid die 2'-Methylcnderivate (IXa). Im Falle der Verbin-
düngen VII b stellt man geeignete 2'-Methylenderivate durch Halogenierung und anschließende Dehydrahalogenierung gemäß folgenden Reaktionsschema her:
I lalogenierungsmittel
Z2
HOC
Dehydrohalogenierung
-HZ
CR'
Il ,
CUR"
(IXb)
Durch Cycloalkylierung der auf diese Weise hergestellten Verbindungen IXa und IXb erhält man die erfindungsgemäßen Indenofurane. Die Cycloalkylierung erfolgt durch Umsetzung der genannten Verbindungen mit einer Lewis-Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Bortrifluorid, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 6°C gemäß nachstehenden Reaktionsschema:
X' O
Cycloalkylierung
Cycloalkylierung
HOC
X O
(IXa)
HOC
(IXb)
Aus den vorstehend beschriebenen 1,2-ungesättigten Derivaten können alle erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden. Die 7,8-ungesättigten und die 7-Alkylidenderivate können beispielsweise leicht durch Halogenierung und Dehydrohalogenierung, wie vorstehend zum Reaktionsschema A erläutert wurde, erzeugt werden. Die 1,2-Dihydroderivate lassen sich leicht durch Reduktion mit Natriumamalgam und Oxidation der erhaltenen Carbinole (welche ebenfalls diuretisch/saluretisch und antihypertonisch wirksam sind) zur gewünschten Keteform herstellen. Dieses Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema generell erläutert:
HOC
Die Reduktion wird zweckmäßig in überschüssiger wäßriger NatriumbicarbonaUösung durchgeführt. Für den vollständigen Reaktionsablauf sind bei 0 bis etwa 250C in der Regel 2 bis 24 Stunden erforderlich. Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind Chromsäure und Kaliumpermanganat. Die Oxidation wird zweckmäßig in Gegenwar; eines Lösungsmittels, wie Aceton oder Wasser, vorgenommen.
Die 7,7-disubstituienen Derivate lassen sich schließlich zweckmäßig durch Alkylierung gemäß folgenden generellem Reaktionsschema herstellen:
X"
HOC
Base RZ
HOC
Im obigen Reaktionsschema haben R1, R2, R, X2 und X1 die angegebenen Bedeutungen, während Z ein Halogen-, wie Brom-, Chlor- oder Jodatom, darstellt. Die Alkylierung wird dadurch vorgenommen, daß man zunächst das 7-substituierte Indenofuran mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalihydrid (z. B. NatriumhydricJ) oder einem Alkaüa'.kcxid (z. B. Kaüum-tsrt.-butylat) umsetzt (weitere verwendbare Basen sind r. B. Natriumamid und Lithiumamid). Das erhaltene Carbanion wird dann mit einem Alkylierungsmittel RZ zur Umsetzung gebracht. Man kann jedes beliebige Lösungsmittel, welches sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder nahezu inert verhält, verwenden. Beispiele Tür geeignete Lösungsmittel sind 1,2-Dimethoxyäthan, tert.-Butanol, Benzol und Dimethylformamid. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis etwa 1000C durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Indenofuranverbindungen und die Methoden zu ihrer Herstellung werden durch die nachstehenden Beispiele näher beschrieben.
Beispiel 1
4,5-Dimethyl-6-oxo-7-isopropyI-l,2.7,8-tetrahyro-6 H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure
Stufe A: 7,8-Dimethylcumarin
Ein Gemisch von 45 g 2,3-Dimethylphenol und 50 g Apfelsäure in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wird langsam unter Rühren am Ölbad auf 1300C erwärmt und bis zum Aufhören der Kohlenmonoxidentwicklung bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 1 Liter Eiswasser ein; dabei erhält man 45 g 7,8-Dimethylcumarin vom Fp. 122 bis 123°C.
Stufe B: 6,7-Dimethylbenzofuran-2-carbonsäure
Man tropft eine Lösung von 28 g Brom in 20 ml Chloroform in eine Lösung von 30 g 7,8-Dimethylcumarin in 50 ml Chloroform ein, rührt den Ansatz 30 Minuten bei 250C, destilliert das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und gießt das zurückbleibende Öl in Form von Teilmengen in eine eisgekühlte Aufschlämmung von 90 g Kaliumhydroxid in 300 ml Äthanol ein. Dann rührt man den Ansatz 30 Minuten bei 40°C, erwärmt ihn auf 600C und gießt ihn in 1,2 Liter Eiswasser ein. Die wäßrige Lösung wird sodann mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Man erhält 28 g oJ-Dimethylbenzofuran^-carbonsäure vom Fp. 235 bis 237°C.
Stufe C: 2,3-Dihydro-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure
Man löst 11 g 6,7-Dimethylbenzofuran-2-carbonsäure in 165 ml gesättigter wäßriger NatriumbicarbonaUösung, verdünnt die Lösung mit 60 ml Wasser, kühlt sie auf 50C ab und fügt 610 g (1%) Natriumamalgam hinzu. Dann rührt man das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend trennt man die wäßrige Phase ab und säuert sie mit Salzsäure an. Man erhält 9 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure vom Fp. 182°C.
Stufe D: 2,3-Dihydro-5-isovaleryl-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure
Man versetzt eine Lösung von 9 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure und 7,5 g Isovalerylchlorid in 100 ml Dichlormethan bei 5°C unter Rühren innerhalb von 1 Stunde portionsweise mit 20 g Aluminiumchlorid. Anschließend rührt man den Ansatz 18 Stunden bei 25°C und gießt ihn dann in ein Gemisch von 3(Kl g Eis und 50 ml Salzsäure ein. Man erhält 9,1 g 2,3-Dihydro-5-isovaleryl-6.7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure, welche nach l'mkristallisation aus Methykyclohexan bei 1170C schmilzt.
(",,,11,,O1: ber.: C 69.55 II 7,30 gef.: C 69,34 H 7,32
SUiIl- l·.:
2J-l)iliydro-5-(2-melhylenisnvaleryll-h.7-dinKahylben/ol'iiran-2-aiit> <)iisäurt:
Iiin Gemisch von 8,5 g 2.j-Dihydro-S-isovitleryl-oJ-dimethylben/ofuran-J carbonsäure, 2g Paraformaldehyd, 3.3 g Dimethylamin-hydrochlorid und I ml Essigsäure wird 2,5 Stunden HuI1JS0C erhitzt, mit 75 ml Dimethylformamid versei/l, weitere 3,5 Stunden erhitzt und anschließend in 300 ml l'iswasser, welches 5 ml Salzsäure enthält, eingegossen. Mim extrahier! das Produkt in ΛIhur. wuscht den Extrakt mil Wasser, trocknet ihn iiher Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Dabei erhall man 2.3-Dihydro-5-(2-mt'lhylenisovaleryl)-6,7-dimethylbenzoruran-2-carbonsäure, welche naeli Um kristall isation aus Cyclohexan bei 97°C schmilzt, in
her.: C 70,81 H h,99
tief.: C 70.47 H 7.49
Stufe Ι·': r<
4.5-Dimethyl-6-oxi)-7-is(ipropyl-l,2,7.8-tetrahydro-6 I l-mdeno|.\4-b|l'uran-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 5 g 2,3-Dihydr()-5-(2-methylenisovaleiyl)-().7-dimeihylhen/oluran-2-carbonsäure und 25 ml konzentrierter Schwefelsaure wird 6 Stunden auf 570C erhitzt und anschließend in 300 ml Eiswasscr eingegossen. Die sich abscheidende 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-isopropyl-l,2.7.8-tetrahydro-6 tl-indeno[5.4-b]furan-2-carbonsäure wird abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1, außer daß man in Stufe Λ anstelle von 2,3-Dimelhylphenol die äquivalente Menge 2.3-Dichlorphenol einsetzt, erhält man 4,5-DiChIOr-O-OXO-T-ISOPrOPyI-1.2.7,8-tctrahydro-6 ll-indcno[5.4-b]furan-2- ,. carbonsäure.
Beispiel 3
4,5,7-Trimethyl-6-oxo-7-i.sopropyl-l,2,7,8-tetrahydro-6 H-indcno|5.4-b|furan-2-carbonsäure
Eine Lösung von 0,01 Mol 4,5-Dirnethyl-6-oxo-7-isopropyl-l,2,7,8-tetrahydro-6 H-indeno[5,4-b]furan-2-ear- i>· bonsäure in 50 ml Dimethylformamid wird bei 15° C mit Natriumhydrid (50prozentige Dispersion in Mineralöl: 0,025 Mol) versetzt. Man erwärmt die Lösung auf 500C, kühlt sie dann auf 25°C ab, fügt 0.025 Mol Methyljodid hinzu und erwärmt den Ansatz wiederum auf 50°C. Anschließend werden 50 ml Wasser und 2 ml 10n-Natronlauge zugegeben. Man erhitzt den Ansatz 30 Minuten aul'95°C und gießt ihn dann in kalte I n-Sal/-säure ein. Dabei erhält man^J-Trimcthyl-o-oxo-T-isopropyl-l.ZJ.S-teirahydro-h H-indeno[5,4-b)furan-2-car- η honsäure. Beispiel 4 ' |
4'.5'-Dichlor-6'-oxo-r,2'.7',8'-tetrahydrospiro-(cyclopentan-l,7'-6' H-indeno[5.4-b|furan)-2'-carbonsäure
Stufe A:
2.3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol 4"
Ein Gemisch von 89 g (0,5 Mol) 2,3-Dichloranisol und 120 g (0,59 Mol) 6-Bromhexanoylchlorid in 500 ml Methylendichlorid wird unter Rühren auf 5°C abgekühlt und dann innerhalb von 30 Min. portionsweise mit 74 g (0,56 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man hält den Ansatz 18 Stunden bei 25°C und gießt ihn dann in 1 Liter mit Salzsäure angesäuertes Eiswasser ein. Hierauf trennt man die organische Phase ab und wäscht sie mit 2pro- 4-, zentiger Natronlauge und 1 m-Salzsäure. Das beim Abdampfen des Methylendichlorids unter vermindertem Druck zurückbleibende Öl löst man in Äther. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, auf 200 ml eingeengt und mit 600 ml Hexan versetzt. Dabei erhält man 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol vom Fp 52 bis 530C.
C.,H„BrCl,O,: '"'
ber.:C44~,lÖ H 4,27
get".: C 44.33 H 4,66
Stufe B:
2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon
Ein Gemisch von 10 g 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanonyl)-anisol. 4 g Dimethylamin-hydrochlorid, 2 g Paraformaldehyd und 0.5 ml Essigsäure wird 2 Stunden unter Rühren am Dampfbad erhit/.t. mit 30 ml Dimethylformamid versetzt und weitere 2,5 Stunden erhitzt. Anschließend gießt man den Ansät/ in Wasser ein. extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn über Magnesiumsulfat. Beim Abdampfen des h<. Äthers erhält man 9 g rohes !,S-DichloM-fo-chlor^-methylenhexanonyD-anisol, welches man durch Umsetzung mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure cycloalkyliert. Die Schwefelsäurelösung wird schließlich in 300 ml Wasser eingegossen. Dabei erhält man 5,8 g 2-(4-Chlorbutyl)-5-melhoxy-6.7-dichlor-l-indanon, das nach Umkristallisation aus Cyciohexan bei 92°C schmilzt.
C14H15Ci3O2:
ber.: C 52,28 H 4,70 CI 33,07
gef.: C 52,25 H 4.50 Cl 33,03
Stufe C:
S'-Methoxy-h'J'-dichlorspiro-lcyclopentan-l^'-indanon)
E.ine Suspension von 370 mg (0,0155 Mol) Nauiumhydrid in 250 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren in einer !ncrtgasatmosphärc unter Rückfluß gekocht. Dann fügt man innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 4.5 g (0.014 Mol) 2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan hinzu und kocht den Ansatz weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Einengen auf 50 ml gießt man das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein. Dabei erhält man 2,6 g5'-Methoxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-l,2'-indanon). das nach Unikrislallisution aus Äthanol/Wasser bei 1700C schmilzt.
C11II ,(Ί.Ο.:
her': (' S8.47 11 4.45
gel/. C 58.44 Il 5.00
Stufe D:
ι · 5'-llydroxy-6'.7'-dichlurspiro-(cyelopentan-l.2'-indanr.n)
Ein Gemisch von 2.6 g (0,0091 Mol) .V-Methoxy^'J'-Dichlorspiro-d.yclopentan-l^'-indaiiün) und 26 μ l'yndinhydrochlorid wird 1 Stunde unter Rühren auf 185°C erhitzt und anschließend in 200 ml Wasser eingegossen. Das sich abscheidende 5' üvdroxv 6'.7'-d!ch!!)rspiro-(cyc!r.>r>en'.an-!.2'-in'J;!nrin) O λ g) schmilzt nach llmkri- _'u stallisaüon aus Nitromethan bei 236°C.
ber'.: C57.55 H 4.46
gel.: C 57.7^ Il 4.54
J-. Stufe E:
5'-Allyloxy-6'.7'-dichlorspiro-(eyclopentan-l,2'-indanon)
Ein Gemisch von 8.13 g(0.03 Mol) 5 -Hydrocy-6',7'-Dichlorspiro-(cyclopentan-1.2'-indanon), 4,55 g Kaliumcarbonat und 2,85 ml AMylbromid in 50 ml Dimethylformamid wird I Stunde unter Rühren in einer lnertgasai- «) niosphäre aul'55°C erhitzt und anschließend in 300 ml Wasser eingegossen. Dabei erhält man 9 g 5'Allyloxy-6',7'-diehlorspiro-(cyelopentan-l,2'-indanon). das nach Umkristallisalion aus Cyclohexaii bei 110 bis II2°C schmilzt.
C1JI111C1I1O,:
ber.: C 61.75 H 5,18
!) ge f.: C 61.45 H 5,18
Stufe F:
4'-Allyl-5'-hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1.2'-indanon)
Ein Gemisch von 3 g (0,0096 Mol) 5'-Allyloxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-l,2'-indanon) und 30 ml N.N-Diäthylanilin wird 1.5 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend in 300 ml Wasser, dem 50 ml Salzsäure einverleibt wurden, eingegossen. Man extrahiert das Produkt in 100 ml Äther, wäscht den Extrakt mit InSalzsäure und Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft den Äther ab. Dabei ehält man 1,7 g 4-Allyl-5'-hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyciopentan-l,2'-indanon). das nach Umkristallisation aus Bu1..lchlorid/
4-, Hexan bei 1030C schmilzt.
ber.:C~6i,75 H 5.1S
gef.: C 61,91 H 5.34
>() Stufe G:
4'.5'-Dichlor-2'-hydni.\ymethy!-r,2'.7'.8'-telrahydrospiro-(cyclopcntan-l,7'.6' H-indeno[5,4-b|furan-6'-nin)
Eine Lösung von 9.3 e (0.03 Mol) 4'-Allyl-5'-hydroxy-6'.7'-dichlorspiro-(cyclopenian-l,2'-indanon) und 6,5 ü m-Chiorperbenzoesäure in 125 ml Methylendichlorid wird 18 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, mit ■.ι verdünnter, wäßriger Nalriumbiearbonatlüsung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Methylendichlurids erhält man 4\5'-Dichlor-2'-hydroxymethyl-r.2',7',8'-tetrahydrospiro-(cyclopentan-1.7'-6' H-indeno[5.4-bjfuran-6'-on), das nach Umkristallisalion aus Äther bei 123 bis !250C schmilzt.
C1H XNO-.:
■ o0 her.: C 58.73 G 4.93 N 21.67
get'.: C 58.44 Il 4.S3 N 21.7?
Stufe H:
4',S'-l)ich!or-ii'-ii\o-r.2'.7'.8'-lotr.divilrii\pir<i-(cycU)pL>nlan-l.7'-(i' I l-iiideno|5,4-b|furan)-2' i/.irlionsaur
Ii IH: Lösung vimll.iSgl 1,77 niM> >l) 4',V-|)idili>i-2'-liyilni.\yuii:lliyl -I'.2',7',K' li:ii:iliydii>spinj-(i:yi. lupe ι il.it i-1.7'-6' H-indeno[5,4-b|luran-6'-on) in 25 ml Aceton wird unter Rühren mit einer oxidierenden Lösung von 0.35 g Chromtrioxid in 2.5 ml Wasser und 0.31 ml Schwefelsäure versetzt. Man rührt den Ansatz 18 Stunden bei
25'C. dekantiert die Accionphase und dampft da* Aceton bei vermindertem Druck ab. Man löst den Rückstand in Äther, wäscht die Lösung mit verdünnter Salzsäure, extrahiert mit Natriumbicarbonal. säuert den Extrakt an, extrahiert mit Äther und wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn über Magnesiumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers erhält man4',5'-Dichlc>r-6'-oxo-r,2',7',8'-telrahyiirospiro-(cyclopentan-l,7'-6'lI-indeno- ~: |5.4-b|luran-2'-carbonsäure. die nach Umkristallisalion aus Toluol bei 195° C schmilzt.
C V11Hi,C! .O4:
her: C 56,-12 11 4,14
gel'.: C 56,25 II 4.28 m
Sture B:
4.5-DimeihyI-6-(2-methylenvaleryl)-benzofuran-2-carhonsäure
Ein Gemisch von 15 g 4,5-Dimethy!-6-valerylbenzofuran-2-caΓbonsäuΓe. 3,5 g Paraformaldehyd und 7 g L'itnethyiamin-hydrochlorid in 100 ml p-Dioxan wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend π abgekühlt. Das ausgeschiedene 4.5-Dimethy!-6-[(2-dimethyIaminomethyl)-valeryll-benzofuran-2-carbonsäure hydrochloric! wird abfiltriert, getrocknet und in einer Losung von 20 g Natriumacetat in 200 ml Essigsäure gelöst. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß und gießt es hierauf in 250 ml Wasser, ml Salzsäure zugesetzt wurden, ein. Dabei erhält man4,5-Dimethyl-6-(2-methylenvaleryl)-benzofuran-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Butylchlorid bei I72°C schmilzt. ie>
ber.:C 71,31 H 6,34
gef.: C 71,10 H 6,54
Stufe C:
4.5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure
Eine Lösung von 6 g 4,5-Dimethyl-6-(2-methyIenvaIeryl)-benzofuran-2-carbonsäure in 80 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 18 Stunden bei 25°C gerührt und anschließend in 500 m! Eiswasser eingegossen. Dabei erhält man 4.5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-7.8-dihydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure. welche nach Umkristallisation aus Essigsäure bei 287°C schmilzt.
CrH1SO4:
her.: C 71.31 H 6.34
gef.: C 71.58 H 6,42 j;
B e i s ρ i e 1 5
4.5-Dichlor-7-äthyl-6-oxo-8-phenyl-1.2,7,8-tetrahydro-6H-indeno|5,4-b|rur:in-2-i;arbonsäurc
Slufe A:
2'.3'-Dichlor-4'-methoxybutyrophenon
Eine Lösung von 57 g (0,0248 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-hydroxybutyrophenon in 400 ml Methanol wird unter Rückfluß gekocht. Eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser und Dimethylsulfat werden inner- 4> halb von 30 Minuten abwechselnd in Form von kleinen Teilmengen zugesetzt, so daß das Reaktionsgemisch stets alkalisch bleibt. Beim Abkühlen scheidet sich 2',3'-Dichlor-4'-methoxybutyrophenon ab, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 42 bis 440C schmilzt.
CnHpCl O,:
ber.: C 53.46 H 4.89 1(l
gel".: C 53.71 H 4.73
Stufe B:
2.3-Dichlor-4-(2-benzylidenbutyryl !-anisol
Ein Gemisch von 19,4 g (0.183 Mol) Benzaldehyd und 42,2 g (0.1X3 Mol) 2',3'-I)ichlor-4'-mclhoxybulyn>phenon in 350 ml Äthanol wird unter Rühren mit 35.9 ml 20pro/i;ntiger Natronlauge versetzt. Man rührt den Ansatz 22 Stunden, wobei sich das 2.3-Dichlor-4-(2-henzy1idenhulyryl)-anisol (l'p. 127 bis 1300C) abscheidet.
C111H111CNO;:
her.: C 64,49 114.81
gel".: C 64,39 H 4.79
Stufe C:
2-Äthyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon
Ein Gemisch von 55,6 £ (0,166 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidcnbutyryl)-;inisol und 550 g Polyphosphorsiiure wird unter Rühren 6 Stunden auf 95 bis 1000C und anschließend 16 Stunden auf 80 bis 85°C erhitzt. Dann gießt man das Gemisch in 2 Liter Wasser ein. Mnn erhält 2-Äthyl-3-phenyl-5-mt:trio\>-6,7-dichlor-!-iiidanon. das nach Umkristallisation aus Essigsäure/Wasser bei 114 bis 1160C schmilz.!.
C18H16Cl2O2:
ber.: C 64,49 H 4,48
gef.: C 64,48 H 4,87
Stufe D:
2-Äthyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon
Ein Gemisch von 13,9 g (0,0415 Mol) 2-Äthyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon und 13,6 g
(0,104 Mol) Aluminiumchlorid in 120 ml Heptan wird unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und
anschließend abgekühlt. Dann dekantiert man das Heptan ab und versetzt den Rückstand mit 100 ml salzsäure-I» haltigcm Eiswasser. Die sich abscheidende gummiartige Substanz extrahiert man in Äther. Man wäscht den
Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft den Äther bei vermindertem Druck ab.
Dabei erhält man 11,3 g 2-Äthyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon, das nach Umkristallisation aus
Methanol bei 220 bis 222°C schmilzt.
C17H14Cl2O2:
ber.: C 63,57 H 4,39
gef.: C 63,80 H 4,46
Stufe E:
S-AHyloxy-oJ-dichlor^-äthylO-phenyl-l-indanon
S-Allyloxy-oJ-dichlor^-athyW-phenyl-I-indanon wird gemäß Beispiel 7, Stufe E, mit Hilfe des nachstehenden Ansatzes hergestellt:
2-Äthyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dich!or-l-indanon (14 g, 0,044 Mol)
,. Kaliumcarbonat (6,6 g, 0,047 Mol)
'' Allylbromid (5,9 g, 0,049 Mol)
Dimethylformamid (75 ml)
Man erhält dabei 10.4 g (67%) S-Allyloxy-öJ-dichlor^-äthyl-S-phenyl-l-indanon, das nach Umkristallisation
aus Äthanol bei 1150C schmilzt,
ίο Γ H Cl O ·
her'.: C 66.49 H 5,02
gel".: C 66.78 H 5.13
Stufe F:
D 4-Allyl-5-hydroxy-6.7-dichlor-2-äthyl-J-phenyl-l-indanon
4-Allyl-5-hydro.\y-6,7-dichlor-2-äthyl-3-phenyl-l-indanon wird gemäß Beispiel 7, Stufe F, aus den nachstehenden Komponenten hergestellt:
5-Allvioxy-6,7-dich!or-2-äthyl-3-phenyl-l-indanon (10.7 g, 0,03 Mol)
N,N-Diäthylanilin (75 ml) m
Man erhält dabei 4,0 g(37%)4-Allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-2-äthyl-3-phenyl-l-indanon, das nach Umkristalli- |jj sation aus Butylchlorid/Hexan bei 129°C schmilzt. j|
Cj11H111CIjO,: t
*'' ber.: C 66,49 H 5.02 ti
gcf: C 65.92 Il 5.31 jj
Stufe G: '§
4,5-Dichlor-l,2,7,8-tetrahydro-2-hydroxymethyl-7-äthyl-6-oxo-8-phenyl-6H-indenon[5,4-b]fufdn $j
4,.M)ichlor-l,2.7,8-tetrahydro-2-hydroxymethyl-7-äthyl-6-oxo-8-phenyl-6ll-indeno|5,4-b|ruran wird gemäß £·; Beispiel 7, Stufe Ci, mit Hilfe des nachstehenden Ansatzes hergestellt: ;':'
4-Allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-2-äthyl-3-phenyl-l-indanon (3,9 g. 0,011 Mol) 'I
Methylendichlorid 40 ml i\
" Natriumacetat 100 ml !'-i
40prozentige Peressigsäure 3 ml '; ι
Man erhält 2,0g (50%) 4.5-Dichlor-l,2,7,8-tetrahydro-2-h>droxymethyl-7-äthyl-6-oxo-8-phcnyl-61^-inde- ;■', no[5.4-bjfuran, das nach Umkristallisalion aus Butylchlorid bei 169 bis 17O0C schmilzt. I
h" C„II,hCI,O;: <:
ber.: C 63,67 H 4.81 !
gel.: C 63.66 H 4.90 -A
Stufe H: '.'·
n-, 4,5-Dichlor-7-äthyl-6-oxo-8-phenyl-1.2.7,8-tetrahydro-6H-indcno[5,4-b]furan-2-carbonsäure '.
4.5-Dichlor-7-iithyl-6-oxo-8-phenyl-l,2,7.8-t(:trahy(lro-6ll-inden<)|5.4-bjfuran-2-c;iibonsäure wird gemäß Beispiel 7. Stufe II. mil Hilfe des nachstehenden Ansatzes hergestellt
IO
^S-Dichlor-l^J^-tetrahydr^-hydroxymethyl-T-athyl-o-oxo-
8-phenyl-6H-indeno[5,4-b]turan
Aceton
Chromtrioxid
Schwefelsäure
Wasser
(1,9 g, 0,005MoI)
100 mi
1,4 g
1,2 ml
iüm!
Die erhaltene 4.5-Dichlor-7-äthyl-6-oxo-8-phenyl-i,2,7,8-tetr:ihyiiro-6Il-indeno[5,4-b|ruran-2-carbansaure schmilzt nach Umkristallisation aus Toluol bei 222°C.
C20H16Cl1O4:
ber.:C61,40 H 4,12 gef.: C 61,24 H 4,06
10
Beispiel .'·
4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure
Stufe A:
4.5-DimethyI-6-hydroxy-7-propyl-1.2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]luran-2-carbonsäure
Fine Lösung, von 2 g (0,007 Mol) i^-
säure in 40 ml wäßriger Natriumbicarbonatlösung wird mit 120 g lprozentigem Natriumamalgam versetzt und 18 Stunden bei 25°C gerührt. Nach Abtrennung des Quecksilbers und ansäuern der wäßrigen Phase mit Salzsäure erhält man 2 g (99%) 4,5-Dimethyl-6-hydroxy-7-propyI-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Nitromethan bei 161°C schmilzt.
C17H22O4:
ber.: C 70,32 H 7,64 gef.: C 70,52 II 7,44
Stufe B:
4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2 -carbonsäure
Eine Suspension von 5 g (0,01V Mol) 4,5-Dimthyl-6-hydroxy-7-propyl-i,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]-furan-2-carbonsäure in 250i.il Aceton wird innerhalb von 10 Minuten unter Rühren mit einem Oxidationsmitte! versetzt, das aus 2,5 g Chromd-oxid, 2,2 mj konzentrierter Schwefelsäure und 18 ml Wasser hergestellt wurde. Man dekantiert die Acetonlösung von den ausgeschiedenen Chromsalzen ab und gießt sie in 700 ml Wasser ein. Dabei erhält man 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Butylchlorid bei 161°C schmilzt.
C„H,nO4:
ber.: C 70,81 H 6,99 gef.: C 70,33 H 6,99
15 20
3d J5 40
Beispiel 7
4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2-dihydro-6H-indeno|5,4-b)luran-2-airbonsäurc
Stufe Λ:
4.5-Dimethyl-6-oxo-7-brom-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5.4-b)ruran-2-carbonsäure
Eine Suspension von 14 g(0,00486 Mol)4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5.4-b]furan-2-carbonsäure in 15 ml Essigsäure wird innerhalb von 3 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 0,8 g (0,005 Mol) Brom in 5 ml Essigsäure versetzt. Anschließend w:rd das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser, dem 1 g Natriumbisulfat einverleibt wurde, eingegossen. Man extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und destilliert den Äther bei vermindertem Druck ab. Dabei bleibt ein Öl zurück, das beim Anreiben mit Cyclohexan 1,4 g (78%) 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-brom-7-propyi-1.2,7,8-tetrahydro-5H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs von Fp. 78°C liefert. Man setzt die Carbonsäure ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe ein.
Stufe B:
4.5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2-dihydro-61l-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure
Eine Lösung von 0,7 g (0,0019 Mol) 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-brom-7-propyl-l,2,7,8-tetΓahydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure und 0,5 ml l,5-Diazabicydo-[4.3.()|-5-on in 5 ml Dimelhylsulfoxid wird 1,5 Stunden in einer Inertgasatmosphäre bei 25°C gerührt und anschließend mit 15 ml Wasser, das mit Salzsäure angesäuert wurde, versetzt. Danach extrahiert man mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft den Äther bei vermindertem Druck ab. Wenn man das Rohprodukt aus Nitromethan (10 ml) umkristallisiert, erhält man 4.5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l.2-dihydro-6ll-indeno[.\4-b)furan-2-carbonsäure in Form eines roten Feststoffs vom Fp. 212°C.
Wl
ber.':C 71,31 H 6,34
gef.: C 71,08 H 6,34
25 100 150, 250 und 500 mg für die syrnptomabhängige Anpassung der Dosis an den jeweiligen Patienten
a™d„!!L H,„ .,finrfnn^emSBen Verbindungen enthaltende Einheitsdosen können dadurch zubereitet
!gemäßen Indenofurans oder davon abgeleiteten Salzes mit 14V mg nbicaiai vermischt und das Gemisch (200 mg) in eine Gelatinekapsel Nr. 1 - Verwendung einer höheren Wirkstoff- und einer geringeren Milchzucker- i r 1 eingegeben werden. Falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg der ruuclc Kapseln herangezogen werden. Preßtabletten, Pillen oder andere • die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können ebenfalls nach
herkömm.icnen weuiouc, u™B™eUt werden. Nach Bedarf kann man aus den erfindungsgemäßen W.rkstoffen nach bekannten pharmazeutischen Methoden Elixiere oder lnjekt.onslosungen zubereiten.
Fs S SIm Rahmen der Erfindung, zwei oder mehr erfindungsgemäße Verbindung^ in einer Einheitsdc^ s zu verewigen οΓΓ eine oder mehrere Verbindungen) der Erfindung mit anderer, brannten D.uret.k» und SaUretika oder mit anderen Arznei- und/oder Nährstoffen in einer Emhe.tsdos.s zu kombinieren.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Herstellung einer typischen E.nheitsdosis:
Beispiel b
Trockengefüllie Kapsel mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 50 mg:
pro Kapsel
4',5'-Dichlor-6'-oxo-l',2',7',8'-ietrahydrospiro-(cyclopentan- 50 mg
l,V-6'H-indeno[5,4-b]furan)-2'-carbonsäure
Milchzucker 49 mg
Magnesiumstearat mg
Kapsel (Größe Nr. 1) 2OÜ mS
Entsprechende trockengefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem man anstelle des vorgenannten Wirkstoffs dessen Natrium-, Diäthanolamin- bzw. Triäthanolaminsalz verwendet.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. ό-Οχο-6 H-indeno-iS^-bJ-furancarbonsäuren der allgemeinen Formel
    X1 O X
    in der
    R Wasserstoff oder Methyl,
    R1 C1- bis Q-Alkyl oder Cs/e-Cycloalkyl oder
    R und R1 miteinander verknüpft sind und mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einei C3- bis Ch-Cycloalkylrest bilden,
    R- Wasserstoff oder Phenyl,
    X1 und X: jeweils Chlor oder C,- bis C„-Alkyl,
    und die punktierte Linie eine gegebenenfaiis vorhandene Doppelbindung bedeuten, sowie deren pharrr.akologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmakologisch verträglichen Träger.
DE2514389A 1974-04-03 1975-04-02 6-Oxo-6H-indeno-(5,4-6)-furancarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2514389C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/457,662 US3931239A (en) 1974-04-03 1974-04-03 6-Oxo-7-substituted-6H-indeno-[5,4-b]furan(and thiophene)-carboxylic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2514389A1 DE2514389A1 (de) 1975-10-09
DE2514389C2 true DE2514389C2 (de) 1984-05-24

Family

ID=23817642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2514389A Expired DE2514389C2 (de) 1974-04-03 1975-04-02 6-Oxo-6H-indeno-(5,4-6)-furancarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3931239A (de)
JP (1) JPS5946232B2 (de)
CH (1) CH618166A5 (de)
DE (1) DE2514389C2 (de)
DK (1) DK114975A (de)
FR (1) FR2274293A1 (de)
GB (1) GB1479823A (de)
NL (1) NL7503344A (de)
SE (1) SE7503276L (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984552A (en) * 1975-02-24 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 6-Oxo-7-substituted and 7,7-disubstituted-6H-indeno-[5,4-b]furan (and thiophene) carboxylic acids
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6858614B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6903105B2 (en) * 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
US20050090505A1 (en) * 2003-08-18 2005-04-28 Johnson Michael R. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20090253714A1 (en) * 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
KR101160371B1 (ko) * 2004-04-26 2012-06-26 메르크 파텐트 게엠베하 에이에스-인다센 유도체
US20070021439A1 (en) * 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
NZ709197A (en) 2012-12-17 2020-06-26 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds
MX2015007796A (es) 2012-12-17 2015-09-04 Parion Sciences Inc Derivados de cloro-pirazin carboxamida con actividad bloqueadora sobre los canales de sodio epiteliales.
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3483226A (en) * 1967-06-12 1969-12-09 Searle & Co 16-oxa and 17 - oxa - d - homoestra - 1,3,5(10)-trien-3-ols and d-nor-seco-diols corresponding,ethers and esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE2514389A1 (de) 1975-10-09
SE7503276L (sv) 1975-10-06
US3931239A (en) 1976-01-06
CH618166A5 (de) 1980-07-15
JPS50135072A (de) 1975-10-25
JPS5946232B2 (ja) 1984-11-10
FR2274293B1 (de) 1979-06-29
DK114975A (de) 1975-10-04
FR2274293A1 (fr) 1976-01-09
NL7503344A (nl) 1975-10-07
GB1479823A (en) 1977-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2514389C2 (de) 6-Oxo-6H-indeno-(5,4-6)-furancarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2255247A1 (de) Verfahren zur herstellung von indanyloxy-tetrazolen
DE2351412A1 (de) 2,2-disubstituierte 1-oxo-5-indanyloxy(oder -thio)alkancarbonsaeuren
DE1958919A1 (de) Chemische Verfahren und Produkte
DE2647864A1 (de) Neue benzothiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2256004A1 (de) Substituierte benzofurane
DE2314636C2 (de) Indanderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2607305A1 (de) 6-oxo-7-substituiert- und -7,7-disubstituiert-6h-indeno eckige klammer auf 5,4-b eckige klammer zu furan(und thiophen) carbonsaeuren
DE2448438A1 (de) 2-substituierte und 2,2-disubstituierte eckige klammer auf 1,3-dioxoindanyloxy(oder -thio) eckige klammer zu -alkancarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben
CH615158A5 (de)
DE1909408A1 (de) Tricyclische Verbindungen
DE2101415A1 (de) alpha (Aminoalkyl) benzylalkohol ihre Saureaddirionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate
DE1668208C3 (de) Tricyclische Amine, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE2729817C2 (de) Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen
CH510009A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
CH513808A (de) Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen
DE2265053A1 (de) Neue disubstituierte xanthonacarbonsaeureamide
DE1618850C3 (de) lO-Aminoalkyl-^IO-dihydroanthracenverbindungen, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems
DE1909407C3 (de) Tricyclische Verbindungen
DE2448454A1 (de) Eckige klammer auf 1-oxo-2-aryloder -thienyl-2-subst.-5-indanyloxy(oder -thio) eckige klammer zu -alkancarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben
AT335445B (de) Verfahren zur herstellung von neuen indanylcarbonsaure-derivaten
DE2207212A1 (de) Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT340382B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 10- (2&#39;-dialkylaminoathyl) -10,11-dihydro-5-methylen-5h-dibenzo (a,d)- cycloheptenen und ihren saureadditionssalzen
AT333743B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indanderivaten
DE2606789A1 (de) Oxoindanylpropionsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: ABITZ, W., DIPL.-ING.DR.-ING. MORF, D., DR., PAT.-

8125 Change of the main classification

Ipc: C07D307/93

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee