CH618166A5 - - Google Patents

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CH618166A5
CH618166A5 CH367575A CH367575A CH618166A5 CH 618166 A5 CH618166 A5 CH 618166A5 CH 367575 A CH367575 A CH 367575A CH 367575 A CH367575 A CH 367575A CH 618166 A5 CH618166 A5 CH 618166A5
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CH
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formula
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lower alkyl
compound
alkyl radical
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CH367575A
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Edward Jethro Cragoe Jr
Otto William Woltersdor Jr
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Merck & Co Inc
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Description

60 Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Indenofuranen und Indenothiophenen, die eine diu-retisch-saluretische und antihypertonische pharmakologische Wirksamkeit aufweisen. Die genannten Verbindungen eignen sich zur Behandlung von mit dem Elektrolytungleichgewicht 65 und der Flüssigkeitsretention verbundenen Krankheitserscheinungen, wie Hypertonie und Ödemen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf
3
618 166
(I A)
HOC
(III b)
worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R1 einen Nieder-alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, X1 einen Nieder-alkylrest oder ein Halogen-atom darstellt und X2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Nieder-alkylrest ist. Diese Verbindungen können in die entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Salze überführt werden.
Nach einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der folgenden Formel
HOC
( I bc)
mit einem Corbonsäurehalogenid der folgenden Formel
0
1 1t
R CH-C-Z
i
CH2R2
oder dem entsprechenden Säureanhydrid, worin Z Halogen bedeutet, zu dem entsprechenden 5-Acylderivat der folgenden Formel io umsetzt,
b) die erhaltene Verbindung der Formel VII b zuerst mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der Formel
20
umsetzt,
c) diese zu einer Verbindung der Formel
(I C)
hergestellt, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R ein Nieder-alkylrest ist, R1 einen Nieder-alkyl-, Cyclo-alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, ferner R2 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, X1 einen Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom darstellt und X2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Nieder-alkylrest ist.
Das zuerst genannte erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel
25
30
^CR1 II ; CHR
(IXb)
dehydrohalogeniert und diese schliesslich 35 d) in Gegenwart einer Lewis-Säure einer Cyclisierung unterwirft und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Salze überführt.
Die Verbindungen der Formel IC werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine 40 Verbindung der Formel IA herstellt und diese dann mit einem den Rest R abgebenden Mittel umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel IA können dazu verwendet werden, um entsprechende Verbindungen herzustellen, die eine 1,2-Einfachbindung auf-45 weisen. Dazu reduziert man die Verbindungen der Formel IA mit Natriumamalgam und oxydiert anschliessend die erhaltene 6-Hydroxyverbindung zur entsprechenden 6-Ketoverbindung.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel IC kann man dazu verwenden, um entsprechende Verbin-50 düngen mit einer 1,2-Einfachbindung zu erhalten, indem man die Verbindungen der Forme IC mit Natriumamalgam reduziert und dann die erhaltene 6-Hydroxyverbindung zur entsprechenden 6-Ketoverbindung oxydiert.
Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, wie 55 schon weiter oben angeführt, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wirksame diuretische und saluretische Mittel darstellen, welche sich für die Behandlung der mit der Elektroly- und Flüssigkeitsretentionen zusammenhängenden Krankheitserscheinungen, wie Ödemen und Hypertonie, eig-60 nen. Bei Verabfolgung in therapeutischen Dosen zusammen mit herkömmlichen Trägern und Verdünnungsmitteln führen die genannten Verbindungen nämlich zu einer deutlichen Verringerung des Natrium- und Chlorionengehalts im Körper, senken gefährlich überhöhte Flüssigkeitsspiegel auf annehm-65 bare Werte und mildern im allgemeinen die mit Ödemen und Hypertonie einhergehenden Krankheitszustände.
Bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen A ein Sauerstoffatom ist, R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-
618 166
4
alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit insbesondere 7 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten. Ferner sind solche Verbindungen bevorzugt, worin R2 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, X1 ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, ist und X2 ein Wasserstoffatom, ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, ist.
Vor den nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäss erhaltenen Säuren werden insbesondere die Alkalisalze, vor allem die Natrium- und Kaliumsalze, bevorzugt.
Es besteht auch die Möglichkeit, die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, in die entsprechenden Ester und Amide nach bekannten Methoden überzuführen.
Die Ausgangsverbindungen der erfindungsgemässen Verfahren sind entsprechende 6,7-disubstituierte Benzofuran (oder Benzothiophen)-2-carbonsäuren mit den allgemeinen Formeln Ib bzw. Ic
(Ib)
(ic)
in denen X1 und X2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Derartige Benzofuran- und Benzothiophenverbindun-gen sind bekannt und verfügbar; vgl. z. B. die USA-Patentschriften 3 627 785 und 3 651 094, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird. Ansonsten können diese Verbindungen leicht nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die Benzofurane der allgemeinen Formel Ib lassen sich beispielsweise leicht dadurch erzeugen, dass man ein passend 2,3-disubstituiertes Phenol in konzentrierter Schwefelsäure mit Äpfelsäure zum entsprechenden disubstituierten Cumarin um10
setzt, dieses bromiert und das Bromderivat mit äthanolischer Kalilauge zur Umsetzung bringt.
In den erfindungsgemässen Verfahren wird eine entsprechende Benzofuran(oder Benzothiophen)-2-carbonsäure, vorzugsweise unter Friedel-Crafts-Bedingungen, mit einem Car-bonsäurehalogenid der nachstehenden Formel
0
1 "
ircH-c-z ch2r2
oder dem entsprechenden Säureanhydrid, in denen R1 und R2 15 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Z ein Halo-gen-, wie Chlor- oder Bromatom, darstellt, zu den entsprechenden 5-Acylderivaten der Formel Vllb umsetzt:
20
25
CHgR
(vin>)
worin die Substituenten weiter oben definiert sind.
Als Katalysatoren für die Umsetzung eignen sich z. B. Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid und konzentrierte Schwe-30 feisäure. Das Reaktionslösungsmittel und die Umsetzungstemperatur sind nicht von entscheidender Bedeutung; man kann jedes beliebige Lösungsmittel verwenden, welches sich gegenüber den Reaktionskomponenten, d. h. dem Säurehalogenid und der Benzofuran- oder Benzothiophenverbindung inert 35 verhält. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitrobenzol und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylendichlorid. Die Umsetzung wird zweckmässig bei 40 Temperaturen von 0° C bis zur Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt.
Aus den Verbindungen Vllb stellt man erfindungsgemäss geeignete 2'-Methylenderivate durch Halogenierung und anschliessende Dehydrohalogenierung gemäss folgendem Reak-45 tionsschema her:
2
hoc
Durch Cyclisierung der auf diese Weise hergestellten Verbindung erhält man die gewünschten Indenofurane bzw. Inde-nothiophene. Die Cyclisierung erfolgt z. B. durch Umsetzung der genannten Verbindungen mit einer Lewis-Säure, wie kon-
65 zentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Bortriflu-orid, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 6° C gemäss nachstehendem Reaktionsschema:
5
618 166
IXb Cyclisierung
Die erhaltenen 1,2-Di-hydroderivate lassen sich leicht io antihypertonisch wirksam sind) zur gewünschten Ketoform durch Reduktion mit Natriumamalgam und Oxidation der er- herstellen. Dieses Verfahren wird durch das nachstehende Re-haltenen Carbinole (welche ebenfalls diuretisch/saluretisch und aktionsschema generell erläutert:
NaHg v,
Oxidation
Die Reduktion wird zweckmässig in überschüssiger wässri-ger Natriumbicarbonatlösung durchgeführt. Für den vollständigen Reaktionsablauf sind bei 0 bis etwa 25 ° C in der Regel 2 bis 24 Stunden erforderlich. Beispiele für geeignete Oxydationsmittel sind Chromsäure und Kaliumpermanganat. Die
Oxydation wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Aceton oder Wasser, vorgenommen.
Die 7,7-disubstituierten Derivate werden erfindungsgemäss zweckmässig durch Alkylierung gemäss folgendem generellem 40 Reaktionsschema hergestellt:
Base
4
RZ
HOC
Im obigen Reaktionsschema haben A, R1, R2, R, X2 und X1 die vorstehend angegebene Bedeutung, während Z ein Halogen*, wie Brom-, Chlor- oder Jodatom darstellt. Die Alkylierung wird vorzugsweise dadurch vorgenommen, dass man zunächst das 7-substituierte Indenofuran mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalihydrid (z. B. Natriumhydrid), oder einem Alkalialkoxid (z. B. Kalium-tert.-butylat) umsetzt (weitere verwendbare Basen sind z. B. Natriumamid und Lithium-amid). Das erhaltene Carbanion wird dann mit einem Alkylie-rungsmittel RZ zur Umsetzung gebracht. Man kann jedes beliebige Lösungsmittel, welches sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder nahezu inert verhält, verwenden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind 1,2-Dimethoxyäthan, tert.-Butanol, Benzol und Dimethylformamid. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis etwa 100° C durchgeführt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sind nicht in einschränkendem Sinne aufzufassen; wie der Fachmann erkennen wird, lassen 55 sich alle von der vorstehenden Erfindungsbeschreibung erfass-ten Verbindungen in analoger Weise herstellen, indem man die passenden Ausgangsverbindungen anstelle der gemäss den Beispielen eingesetzten verwendet.
60 Beispiel 1
Natrium-(4,5-dimethyl-6-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-6H-
indeno[5,4-b]furan-2-carboxylat)
Eine gesättigte Äthanollösung von 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-6H-indeno-[5,4-blfuran-2-carbonsäure 65 wird tropfenweise mit gesättigter äthanolischer Natronlauge versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und getrocknet. Es ist Natrium-(4,5-dimethyl-6-oxo-7- propyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carboxylat).
618 166
6
Beispiel 2
4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-inde-no[5,4-blfuran-2-carbonsäure Stufe A
4,5-Dimethyl-6-hydroxy-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-in-
deno [5,4-b)furan-2-carbonsäure Eine Lösung von 2 g (0,007 Mol) 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-pro-pyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure in 40 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung wird mit 120 g lprozenti-gem Natriumamalgam versetzt und 18 Stunden bei 25° C gerührt. Nach Abtrennung des Quecksilbers und ansäuern der wässrigen Phase mit Salzsäure erhält man 2 g (99%) 4,5-Di-methyl-6-hydroxy- 7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-inde-no[5,4-b]furan- 2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Nitromethan bei 161 ° C schmilzt.
C17H22O4;
ber.: C 70,32 H 7,64 gef.: C 70,52 H 7,44
Stufe B
4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno-[5,4-b]furan-2-carbonsäure Eine Suspension von 5 g (0,017 Mol) 4,5-Dimethyl-6-5 hydroxy-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure in 250 ml Aceton wird innerhalb von 10 Minuten unter Rühren mit einem Oxydationsmittel versetzt, das aus 2,5 g Chromtrioxid, 2,2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 18 ml Wasser hergestellt wurde. Man dekantiert die Acetonlö-10 sung von den ausgeschiedenen Chromsalzen ab und giesst sie in 700 ml Wasser ein. Dabei erhält man 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b] furan-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Butylchlorid bei 161 °C schmilzt.
15 C17H2O04;
ber.: C 70,81 H 6,99 gef.: C 70,33 H 6,99

Claims (2)

  1. 618 166
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    (I A)
    sowie deren pharmakologisch annehmbaren Salze, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R1 einen Niederal-kyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, X1 einen Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom darstellt und X2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Nie-der-alkyrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel
    (I bc)
    mit einem Corbonsäurehalogenid der folgenden Formel
    0
    1 "
    ircH-c-z i
    CH2R2
    worin Z Halogen bedeutet, oder dem entsprechenden Säureanhydrid, zu dem entsprechenden 5-Acylderivat der folgenden Formel
    HOC
    C5i umsetzt,
    b) die erhaltene Verbindung der Formel VII b zuerst mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der Formel
    (IXb)
    io dehydrohalogeniert und diese schliesslich d) in Gegenwart einer Lewis-Säure einer Cyclisierung unterwirft und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Salze überführt. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-15 mei
    20
    (I C)
    30
    worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R ein Nieder-alkylrest ist, R1 einen Nieder-alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, ferner R2 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, X1 einen 35 Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom darstellt und X2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Nieder-alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel IA herstellt, und diese dann mit einem den Rest R abgebenden Mittel umsetzt. 40 3. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch
    1 hergestellten Verbindungen der Formel IA zur Herstellung entsprechender Verbindungen mit einer 1,2-Einfachbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel IA mit Natriumamalgam reduziert und dann die erhal-
    45 tene 6-Hydroxyverbindung zur entsprechenden 6-Ketoverbin-dung oxydiert.
  2. 4. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch
    2 hergestellten Verbindungen der Formel IC zur Herstellung entsprechender Verbindungen mit einer 1,2-Einfachbindung,
    so dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel IC mit Natriumamalgam reduziert und dann die erhaltene 6-Hydroxyverbindung zur entsprechenden 6-Ketoverbin-dung oxydiert.
    55
    umsetzt,
    c) diese zu einer Verbindung der Formel
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