DE2942140A1

DE2942140A1 - Verfahren zur herstellung substituierter pyrroldiester

Info

Publication number: DE2942140A1
Application number: DE19792942140
Authority: DE
Inventors: Chen John Chen; Douglas A Robinson
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1978-10-19
Filing date: 1979-10-18
Publication date: 1980-04-30
Also published as: GB2034304A; NL7907735A; SE7908596L; CA1105039A; FR2439185A1; FI793221A

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrroldiester, die zur Herstellung entzündungshemmender Mittel verwendbar sind.

Alkyl,aroyl-substituierte Pyrrol-2-acetate sind nützliche entzündungshemmende Mittel. Verbindungen dieser Art sind beispielsweise in der US-PS 3,752,826 beschrieben. Brauchbare Vorprodukte der entzündungshemmende Aktivität zeigenden substituierten Pyrrole sind die Diester der 3-Carboxy-i,4-dialkyl-pyrrol-2-essigsäure. Diese Verbindungen können zu den entsprechenden Pyrrol-Disäuren hydrolysiert werden, die dann zur Bildung der gewünschten pharmazeutisch aktiven Pyrrol-Verbindungen an der Essigsäuregruppe selektiv verestert und anschließend aroyliert werden können.

Substituierte Pyrroldiester können durch eine Cyclisierungsreaktion aus Acetondicarboxylatestern, Alkylamin und einem halogensubstituierten Keton, wie Chloraceton, hergestellt werden. Diese Reaktion ist beispielsweise beschrieben in den US-PSen 3,752,826 und 3,865,840 und von Carson et al in Journal of Medicinal Chemistry, 16(1973)» Nr. 2, Seiten 172-174. Wie in dem letztgenannten Artikel berichtet wird, setzt man Diathylacetondicarboxylat schnell einer 40 %igen wässrigen Monomethylamin-Lösung unter Bildung eines weißen Niederschlages als Zwischenprodukt zu, das dann mit Chloraceton in 70 %iger Ausbeute zu 1 ,^Dimethyl^-äthoxycarbonyl-pyrrol^-essigsäureäthyl-

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ester umgesetzt wird. Wie berichtet, wurde die Umsetzung im Labormaßstab mit einem relativ großen Überschuß von Monomethylamin und Chloraceton gegenüber dem Acetondicarboxylat durchgeführt.

Wenn dieses Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrroldiester in technischem Maßstab benutzt wird, können mehrere Probleme auftreten. Bei der kommerziellen Herstellung ist es natürlich nötig, die Pyrroldiester-Ausbeute so hoch wie möglich zu halten und dabei die Mengen der in der Cyclisierungsreaktion eingesetzten relativ teuren Reaktionsteilnehmer auf ein Mindestmaß zu beschränken. Große Überschüsse der Reaktionsteilnehmer sollten vermieden werden, wenn wirtschaftlich brauchbare Verfahren verwirklicht werden sollen. Die Ausdehnung des Pyrrolester-Ringschlußverfahrens auf technische Mengen der Reaktionsteilnehmer erhöht ferner die Schwierigkeit, brauchbare Ausbeuten des gewünschten Pyrrolester-Produktes zu erhalten. Die mit der Beherrschung der Reaktionswärme der Ringschlußreaktion im technischen Maßstab einhergehenden längeren Zeitspannen für die Zugabe der Reaktionsteilnehmer und für die Reaktion führen zu einer beträchtlichen Verringerung des Durchsatzes der Reaktionsteilnehmer und der Produktausbeute.

Der Erfindung liegt demgemäß die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Synthese substituierter

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Pyrroldiester durch Umsetzung von Acetondicarboxylat, primärem Amin und einer substituierten Carbonylverbindung, wie z.B. Chloraceton, zu schaffen. Die verbesserte Pyrrolestersynthese soll bei annehmbaren Ausbeuten des Pyrroldiesters und minimalen Uberschußkonzentrationen der Reaktionsteilnehmer einen erhöhten Durchsatz der Reaktionspartner ermöglichen. Schließlich soll ein verbessertes Pyrrolsyntheseverfahren geschaffen werden, das in wirtschaftlicher Weise die Herstellung technischer Mengen des Pyrroldiester-Produktes gestattet.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrrolester der Formel

in der R^ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu etwa 20 Kohlenstoffatomen oder mehr, R₂ und R, Je eine Alkyl- oder Alkarylgruppe mit bis zu etwa 20 Kohlenstoffatomen oder mehr und R^ Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder mehr bedeuten. Gemäß diesem Verfahren werden die substituierten Pyrrolester durch Umsetzung eines primären Amins der Formel mit einem Acetoncarbonsäureester der Formel

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S-

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C=O I

CH^-C-OR,
2 Ii 5

und einer substituierten Carbonylverbindung der Formel

gebildet, worin R,., R₂, R, und R^ die vorstehende Bedeutung haben und X eine abgehende Gruppe, wie Halogen, ist.

Die erste Stufe bei einer ersten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Bildung eines Reaktionsmediums bestehend aus einer Dispersion aus einer wässrigen Lösung des primären Amins und einem mit Wasser nicht mischbaren, inerten, organischen Lösungsmittel. Als zweite Verfahrensstufe werden der Acetondicarbonsäureester und die substituierte Carbonylverbindung mit der das Reaktionsmedium bildenden Dispersion vereinigt, vorzugsweise im wesentlichen gleichzeitig, wie es weiter unten bei einer zweiten Ausführungsform der Erfindung beschrieben ist.Die mit dem Reaktionsmedium vereinigten Reaktionsteilnehmer werden während einer zur Bildung des gewünschten substituierten Pyrrolester-Produktes ausreichenden Zeit bei einer Temperatur unter etwa 4-5 ⁰C gehalten.

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Die Ringschlußreaktion, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, erfolgt, wenn ein Mol des primären Amins, ein Mol des Acetondicarboxylatesters und ein Mol der substituierten Carbonylverbindung, z.B. ein substituierter Aldehyd oder Keton, zu dem substituierten Pyrrolester-Produkt umgesetzt werden. Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren und in der Cyclisierungsreaktion eingesetzte primäre Amiη hat die allgemeine Formel R,.NHp, worin R^. eine Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu etwa 20 Kohlenstoffatomen oder mehr bedeutet. R. kann Aryl bedeuten, z.B. kann R^HHp Anilin sein, oder R^ kann Alkaryl bedeuten, z.B. kann R^NHp Benzylamin sein. R_x. ist vorzugsweise Alkyl und insbesondere eine niedere Alkylgruppe, z.B. eine Alkylgruppe mit Λ bis etwa 5 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte primäre Amine sind beispielsweise Monomethylamin, Monoethylamin, Monoisopropylamin, Monon-propylamin, Monoisobutylamin, Mono-η-butylamin, Monotert.-butylamin, Mono-n-amylamin und dergl.. Das in dem Verfahren vorzugsweise eingesetzte primäre Amin ist Monomethylamin.

Das primäre Amin wird mit Vorteil in Form einer wässrigen Lösung verwendet. Auf diese Weise dient das Reaktionsmittel Amin zur Lieferung des gesamten oder eines Teils des in dem zweiphasigen wässrig-organischen Reaktionsmedium vorliegenden erforderlichen Wasseranteils, wie weiter unten eingehender beschrieben ist. Die wässri-

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gen Aminlösungen können unterschiedliche Aminmengen bis hin zur Loslichkeitsgrenze des speziell benutzten Amins enthalten. Wenn Monomethylamin eingesetzt wird, kann dies mit dem organischen Lösungsmittel vorteilhaft in Form einer wässrigen Aminlösung mit etwa 30 bis 40 Gew.-% Monomethylamin unter Bildung der zweiphasigen Dispersion als Reaktionsmedium vereinigt werden. Alternativ kann das primäre Amin auch in Form eines wasserfreien Gases oder einer wasserfreien Flüssigkeit mit der als Reaktionsmedium dienenden wässrig-organischen Dispersion vereinigt werden. Die wässrige Aminlösung bildet sich in dem Reaktionsmedium auf Grund der bevorzugten Löslichkeit des Amins in dem wässrigen Teil des Zwei-Phasen-Systems.

Der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Reaktionsteilnehmer eingesetzte Acetondicarbonsäureester hat die allgemeine Formel

CH₀-C-OR₀
I ^{2 2}
C=O

CH₀-C-OR, , 2 Ii 5

0 .·

worin R₂ und R, entweder Alkyl oder Alkaryl mit bis zu ■■ etwa 20 Kohlenstoffatomen oder mehr bedeuten. Vorzugs-» · weise sind R₂ und R, niederes Alkyl, d.h. Alkyl mit 1 : . bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Benzyl. R₀ und R, können gleiche öder unterschiedliche Gruppen bedeuten; vorzugs-

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weise sind sie aber in einem gegebenen Molekül gleich. Beispiele der hier verwendbaren Acetondicarbonsäureester sind Acetondicarbonsäuredimethylester, Acetondicarbonsäurediäthylester, Acetondicarbonsäurediisopropylester, Acetondicarbonsäuredi-n-propylester, Acetondicarbonsäurediisobutylester, Acetondicarbonsäuredi-n-pentyl-

di
ester, Acetondicarbonsäurebenzylester, Acetondicarbonsäuremethyläthylester und dergl.. Bevorzugte Acetondicarbonsäureester sind Acetondicarbonsäurediäthylester und Acetondicarbonsäurediisopropylester.

In dem vorliegenden Verfahren einsetzbare Acetondicarbonsäureester können beispielsweise synthetisch hergestellt werden durch Umsetzung von Zitronensäure oder ihrer Ester mit einer wasserfreien Säure, wie Chlorsulfonsäure oder Oleum, und ggfs. anschließende Veresterung der Acetondicarbonsäuregruppen. Verfahren dieser Art sind genauer beschrieben in der DE-AS 1 160 84-1 und in der US-PS 2,887,508, auf die hier bezug genommen wird. Die Acetondicarbonsäureester können beim vorliegenden Verfahren in isolierter, im wesentlichen reiner flüssiger Form eingesetzt werden. Die Acetondicarbonsäureester-Komponente kann Jedoch mit Vorteil auch gelöst in dem gleichen organischen Lösungsmittel, wie Dichloräthan, das als organischer Anteil des zweiphasigen, wässrigorganischen Reaktionsmediums dient, mit der das Reaktionsmedium bildenden Dispersion vereinigt werden.

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Die den dritten Reaktionsteilnehmer der Pyrrol "bildenden Ringschlußreaktion darstellende substituierte Carbonylverbindung hat die allgemeine Formel

0
R₄-C-CH₂X

worin R^ Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu etwa 20 Kohlenstoffatomen oder mehr bedeutet und X eine "austretende" Gruppe, d.h. irgendeine Gruppe, die nicht zu einem Substituenten der durch die Ringschluß reaktion gebildeten Pyrrol verbindung wird. R^, kann beispielsweise Aryl oder Alkyl, substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl mit 1 bis etwa 10 oder mehr Kohlenstoffatomen sein. R^, ist vorzugsweise niederes Alkyl, etwa von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und insbesondere Methyl. Die "austretende" Gruppe X kann beispielsweise Tosyl oder Halogenid, z.B. Jodid, Chlorid, Bromid oder Fluorid, sein. Chlorid und Bromid werden als austretende Gruppen bevorzugt. Von den substituierten Carbonylverbindungen werden Chloraceton und Bromaceton am meisten bevorzugt.

Gemäß der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Pyrrol bildende Cyclisierungsreaktion in einer zweiphasigen Dispersion als Reaktionsmedium aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren flüssigen organischen Lösungsmittel durchgeführt. Das mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel soll natürlich inert sein, d.h. unter den Bedingungen der Ringschluß-

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reaktion mit den Pyrrol bildenden Reaktionsteilnehmern im wesentlichen nicht reagieren. Vorzugsweise ist das mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel schwerer als Wasser, so daß bei Verfahren im technischen Maßstab die Abtrennung der die Reaktionsteilnehmer enthaltenden organischen Phase erleichtert wird. Geeignete Lösungsmittel haben meistens einen Siedepunkt zwischen 35 und 175 ⁰C, so daß die destillative Entfernung des Lösungsmittels erleichtert wird.

Geeignete organische Lösungsmittel, die sich zur Verwendung in dem zweiphasigen Reaktionsmedium eignen, sind beispielsweise mit Wasser unmischbare aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe sowie jegliche andere mit Wasser unmischbare organische Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Kohlenstoff und einem geringeren Prozentsatz Wasserstoff mit oder ohne einer kleineren Menge eines oder mehrerer anderer Elemente, wie Sauerstoff, Stickstoff, Halogen und dergl., besteht. Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel sind Hexan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, 1,1-Dichloräthan, Trichloräthylen, Benzol, Chlorbenzol, p-Dichlorbenzol, Toluol, Xylol und Diäthyläther. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind die halogenierten Alkane, wie Dichloräthane, Dichlormethan und Chloroform.

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Im allgemeinen enthält das zweiphasige Reaktionsmedium, bezogen auf das von Reaktionsteilnehmern freie Material, etwa 50 bis 90 Gew.-% , vorzugsweise etwa 65 bis 75 Gew.-%, des mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittels und etwa 10 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 25 bis 35 Gew.-% Wasser. Man setzt genug zweiphasiges Reaktionsmedium ein, um die Reaktionsteilnehmer zu lösen, wenn sie zu Beginn zugesetzt werden. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis des Reaktionsmediums zu der Gesamtmenge der Pyrrol bildenden Reaktionsteilnehmer in dem Bereich von etwa 5:Λ bis 1:1, insbesondere in dem Bereich von etwa 1,6:1 bis 1,3:1·

Wenn die Pyrrol bildende Ringschlußreaktion wie oben beschrieben in einer Dispersion des zweiphasigen Reaktionsmediums durchgeführt wird, können die Ausbeuten des gewünschten Pyrrolesters über die Ausbeuten hinaus erhöht werden, die man bei Verwendung eines nur einphasigen Reaktionsmediums erreicht. Ohne Festlegung auf irgendeine besondere Theorie ist anzunehmen, daß die Ringschlußreaktion in der organischen Phase des Reaktionsmediums erfolgt. Die relativ geringere Löslichkeit des primären Amins in der organischen Phase gegenüber seiner Löslichkeit in der wässrigen Phase dient möglicherweise zu einer begrenzten Verfügbarkeit des Amins in der organischen Reaktionsphase. Es wird daher angenommen, daß die Konzentrationen der Reaktionsteilnehmer und Zwischenpro-

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dukte in der organischen Phase so sind, daß in dem zweiphasigen System erhöhte Ausbeuten des gewünschten Pyrroles ter-Produktes erzielt werden. Die Gegenwart des organischen Lösungsmittels ist auch bei der Beherrschung der Ringschlußreaktionswärme dienlich und gestattet eine schnellere Zugabe der Reaktionsteilnehmer als ohne Lösungsmittel in dem Reaktionsmedium.

Bei einer zweiten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Durchführung der Pyrrol bildenden Ringschlußreaktion werden die drei wesentlichen Reaktionsteilnehmer vorzugsweise in solcher Weise vereinigt, daß das Acetondicarboxylat und die substituierte Carbonylverbindung im wesentlichen gleichzeitig in das das Amin enthaltende Reaktionsmedium eingeführt werden. Die hier benutzte "im wesentlichen gleichzeitige" Zugabe bezieht sich auf eine solche Vereinigung der Reaktionsteilnehmer, daß das Molverhältnis der substituierten Carbonylverbindung zu mit dem Reaktionsmedium vereinigtem Acetondicarboxylat während des Zeitraums, in dem diese Reaktanten mit dem Reaktionsmedium vereinigt werden, in dem Bereich von etwa 1,6:1 bis 1,4:1 liegt. Eine im wesentlichen gleichzeitige Zugabe der Reaktionsteilnehmer umfaßt natürlich auch die Ausführungsform, bei der das Acetondicarboxylat und die substituierte Carbonylverbindung dem Reaktionsbehälter kontinuierlich mit solchen Geschwindigkeiten zugeführt werden, daß das erforderliche Molver-

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hältnis dieser zwei Reaktionsteilnehmer während ihrer Zugabe beibehalten wird. Eine im wesentlichen gleichzeitige Reaktionsmittelzugabe schließt auch die Ausführungsform ein, bei der das Acetondicarboxylat und die substituierte Carbonylverbindung paarweise in getrennten Teilportionen oder "Schüssen" zugesetzt werden, vorausgesetzt, daß das Molverhältnis der Gesamtmengen jedes zugesetzten Reaktionsteilnehmers nicht außerhalb des Bereiches von 1,6:1 bis 1,4:1 liegt. In dem Reaktionsmedium ist wenigstens etwas des primären Amins, vorzugsweise seine Gesamtmenge anwesend, bevor man mit der im wesentlichen gleichzeitigen Zugabe der anderen zwei Reaktionsteilnehmer beginnt.

Bei der Zugabe des Acetondicarboxylats zu dem das primäre Amin enthaltenden Reaktionsmedium wird im allgemeinen ein weißer Niederschlag als Zwischenprodukt gebildet. Diese Zwischenverbindung ist möglicherweise ein Aminsalz des Acetondicarbonsäureesters. Die weitere Umsetzung dieser Zwischenverbindung mit der substituierten Carbonylverbindung, wie Chloraceton, erzeugt gegebenenfalls den gewünschten substituierten Pyrroldiester. Da die Zwischenverbindung sich mit der Zeit zu zersetzen scheint, erhöht die gleichzeitige Zugabe von Acetondicarboxylat und substituierter Carbonylverbindung die Bildung von Pyrroldiester durch Förderung der Umsetzung des Zwischenproduktes, bevor sich dieses zersetzt.

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erfindungsgemäße Merkmal der gleichzeitigen Zugabe der Reaktionsteilnehmer ist daher besonders wirksam für die Erhaltung einer annehmbar hohen Produktausbeute bei Verfahren im technischen Maßstab mit großer Charge und hohem Durchsatz, bei denen die Beherrschung der Ringschlußreaktionswärme Maßnahmen zur zeitlichen Verlängerung der Reaktionsmittelzugabe und längere Reaktionszeiten notwendig macht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die beiden oben beschriebenen Verbesserungen benutzt, die das zweiphasige wässrig-organische Reaktionsmedium sowie die im wesentlichen gleichzeitige Zugabe der Reaktionsteilnehmer umfassen. Ausführungsformen, bei denen diese beiden Merkmale realisiert sind, sind besonders von Vorteil. Um angemessene Ausbeuten des gewünschten substituierten Pyrroldiester-Produktes sicherzustellen, können das primäre Amin und die substituierte Carbonylverbindung gegenüber dem Acetondicarboxylat in stöchiometrischem Überschuß eingesetzt werden. Im allgemeinen beträgt das Molverhältnis des primären Amins zu Acetondicarboxylat wenigstens etwa 3,5:1» vorzugsweise wenigstens etwa 4,3:1. Im allgemeinen beträgt das Molverhältnis der substituierten Carbonylverbindung zu Acetondicarboxylat wenigstens etwa 1,2:1, vorzugsweise wenigstens etwa 1,5:1· Aus wirtschftlichen Gründen ist es natürlich erwünscht, die im Prozess

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eingesetzten Überschußmengen der Reaktionsteilnehmer auf ein Mindestmaß zu beschränken. Das Molverhältnis von Amin zu Acetondicarboxylat liegt daher mit Vorteil in dem Bereich von etwa 3,5=1 bis 10:1, und das Molverhältnis der substituierten Carbonylverbindung zu Acetondicarboxylat liegt mit Vorteil in dem Bereich von etwa 1,2:1 bis 5^;1· 2s wurde überraschenderweise gefunden, daß bei Verwendung eines zweiphasigen Reaktionsmediums und/oder bei im wesentlichen gleichzeitiger Zugabe der Reaktionsmittel bei gegebener Pyrrolester-Ausbeute mit höheren Durchsatzgeschwindigkeiten und kleineren überschußmengen der Reaktionsteilnehmer gearbeitet werden kann als ohne diese neuen Verfahrensmerkmale.

Das bei der vorliegenden Erfindung benutzte Reaktionsmedium wird während der Reaktion im allgemeinen gerührt und gekühlt. Das bevorzugte zweiphasige Reaktionsmedium wird durch Rührung und Kühlung während der Reaktion als Dispersion auf der gewünschten Reaktionstemperatur gehalten. Die Rührung sollte ausreichend sein, um eine gleichmäßige Dispersion zu bilden, welche die wässrige und die organische Phase sowie jegliches festes Zwischenprodukt in Form eines während der Reaktion gebildeten Niederschlages enthält. Das Reaktionsmedium kann auch während des größten Teils der Reaktion gekühlt werden, so daß die Temperatur des Reaktionsmediums unter etwa 4-5 ⁰C, vorzugsweise unter etwa 40 ⁰C, z.B. bei 20 bis

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40 ⁰C, "bleibt. Temperaturen des Reaktionsmediums oberhalb etwa 4-5 °C führen zur Tendenz einer Erniedrigung der Ausbeuten gewünschten Pyrroldiester-Produktes und/ oder zur Förderung der Bildung unerwünscht übermäßiger Mengen von Nebenprodukten der Ringschlußreaktion. Die Rührung und die Beherrschung der Temperatur des Reaktionsmediums werden aufrecht erhalten, bis die den Pyrrolester bildende Ringschlußreaktion bis zu dem gewünschten Ausmaß abgeschlossen ist. Im allgemeinen ist eine Reaktionszeit von etwa 1 bis 8 Stunden nach Ende der Zugabe der Reaktionsteilnehmer ausreichend.

Nachdem die Umsetzung zuende gegangen ist, können sich verschiedene Arbeitsgänge anschließen, um das gewünschte substituierte Pyrrolester-Produkt zu gewinnen, zu reinigen oder/und weiterzubehandeln. Nach Bildung des Pyrrolesters, jedoch bevor die Rührung abgestellt wird, kann das Reaktionsmedium z.B. mit konzentrierter HCl angesäuert werden, um überschüssiges organisches Amin und/oder Nebenprodukte aus der organischen Phase zu beseitigen. Dann kann die Rührung abgestellt werden, und das zweiphasige Reaktionsmedium - falls es beim Verfahren benutzt wurde - kann sich trennen in (1) eine wässrige Schicht, die Wasser, verschiedene überschüssige Reaktionsteilnehmer und Reaktionsnebenprodukte sowie eine kleine Menge des gewünschten substituierten Pyrroldiesters enthält, und (2) eine organische Schicht, die

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das mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel und den größten Teil des Pyrroldiester-Produktes enthält. Die wässrige und die organische Schicht können durch übliche Maßnahmen getrennt werden. Gewünschtenfalls kann die wässrige Schicht mit zusätzlichem organischem Lösungsmittel extrahiert werden, um die in der wässrigen Phase verbliebene kleine Menge des Pyrrolester-Produktes zu entfernen. Nach dieser Extraktion wird der Pyrrolester enthaltende Extrakt mit der anfangs abgetrennten organ!sehen Phase vereinigt.

Wenn ein im wesentlichen reines Pyrroldiesterprodukt gewünscht wird, kann das organische Lösungsmittel durch herkömmliche Destillation von der den Pyrrolester enthaltenden organischen Phase abgetrieben werden. Das Pyrroldiester-Produkt kann auch gewünschtenfalls ohne Isolierung zu der Pyrroldisäure hydrolysiert werden. Dies kann durch Natriumhydroxid-Zugabe zu der organischen Phase, Bildung des Dinatriumsalzes der Pyrroldisäure und anschließende Zugabe von starker Säure unter Bildung der Pyrroldisäure geschehen.

Das erfindungsgemäße Pyrroldiester-Syntheseverfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert, die keine Einschränkung der Erfindung darstellen.

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Beispiel 1

ml einer 40 Gew.-%igen wässrigen Monomethylaminlösung und 140 ml Dichloräthan werden in einen mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben von 1 Liter Inhalt gefüllt. Unter Rührung dieses Gemisches zur Aufrechterhaltung einer gleichmäßigen Dispersion und Kühlung zwecks Einhaltung einer Reaktionstemperatur zwischen 25 und 35 ⁰C werden 77,6 g (0,384 Mol; 76 ml) Diäthylacetondicarboxylat und 48 ml (0,576 Mol) Chloraceton im wesentlichen gleichzeitig in paarweisen "Schüssen" zugesetzt. In dem Kolben wird ein geringer anfänglicher molarer Acetondicarboxylat-Überschuß gegenüber dem Chloraceton dadurch geschaffen, daß man den ersten Acetondicarboxylatschuß unmittelbar vor dem ersten Chloracetonschuß zugibt. Acetondicarboxylat und Chloraceton werden gemäß dem folgenden Schema über eine Spanne von 95 Minuten verteilt in Anteilen

zugefÜS*:

Zeit Menge des zugesetzten Menge des zuge-

Acetondicarboxylats gesetzten Chloracetons

5 ml 10 ml 15 20 25 30 35 41 48

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etwa 1 Min.	10 ml
5 Min.	16 ml
20	24
35	32
50	40
65	50
75	58
85	68
95	76

Nachdem die Reaktionsmittelzugabe beendet ist, wird das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter HCl (etwa 60 ml) unter 25 ⁰G angesäuert. Nach der Ansäuerung wird das Gemisch etwa 20 Minuten gerührt und mit pH-Papier geprüft, um seine saure Reaktion sicherzustellen, bevor es in einen Scheidetrichter überführt wird. Die Trennung ergibt 207 ml (245,1 g) organische Schicht (untere Schicht) und 254 ml (249,5 g) wässrige Schicht. (Die Extraktion dieser wässrigen Schicht mit 25 ml Dichloräthan liefert weniger als 1,3 g des Diester-Produktes). Die organische Schicht (207 ml; 245,1 g) wird mit 60 ml Leitungswasser gewaschen. Nach der Trennung erhält man 203 ml (239,2 g) organische Lösung und 62 ml (61 g) Waschwasser.

Nach der Wäsche wird die organische Lösung (203 ml; 239,2 g) in einen 500 ml-Kolben gegeben zwecks Destillation des Dichloräthans unter Atmosphärendruck (Dampftemperatur 76-83 ⁰C; Kolbentemperatur 92-130 ⁰C) und gegen Ende der Destillation unter Vakuum. Das erhaltene Dichloräthan (125 ml, 151,3 g; 89,3 % Rückgewinnung) kann ohne weitere Reinigung bei der Pyrrolestersynthese wieder verwendet werden.

Nach der Destillation werden 50 ml Isopropanol (Siedepunkt 82,4 ⁰C) bei 60 bis 75 ⁰C dem Rückstand zu-

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gesetzt. Anschließend werden 170 ml Leitungswasser bei 60 bis 75 ⁰C zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die Rührung bei Wasserbadtemperatur eine Stunde fortgesetzt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird zur Entfernung gefärbter Stoffe intensiv mit Leitungswasser gewaschen und auf dem Trichter ziemlich trocken gesaugt, wobei sich 86,4 g feuchter 3-Carbäthoxy-1,4-dimethyl-pyrrol-2-essigsäureäthylester ergeben.

Die Lufttrocknung des feuchten Kuchens bei Zimmertemperatur liefert 65,8 g trockenes Diester-Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 67,7 %·

Wenn bei der Arbeitsweise des Beispiels 1 das Lösungsmittel Dichloräthan durch eine äquivalente Menge Dichlormethan oder Chloroform ersetzt wird, wird in im wesentlichen gleicher Weise der 3-Carbäthoxy-1,4-dimethyl-pyrrol-2-essigsäureäthylester gebildet.

Beis-piel 2

Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird im Labormaßstab auf 1 Liter-Basis wiederholt.. Ein mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer ausgestatteter Rundkolben von 2 Liter Inhalt wird mit 432 ml einer 40 Gew.-%igen wässrigen Monomethylamin-Lösung und 420 ml Dichlormethan beschickt. Unter Rührung zur Aufrechterhaltung einer gleichmäßigen Dispersion und Kühlung zur

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Einhaltung einer Temperatur zwischen 25 und 35 ⁰C werden diesem Gemisch 232,8 g Acetondicarbonsäurediäthylester (1,15 Mol; 228 ml) und 144 ml Ghloraceton (159,6 g: 1,63 Mol) im wesentlichen gleichzeitig so zugesetzt, daß die dem Kolben zugesetzte Chloracetonmenge einen geringen molaren Überschuß über die zugesetzte Acetondicarboxylatmenge ausmacht.

Nach Zugabe der Reaktanzen wird das Gemisch eine Stunde bei 25 bis 35 ⁰C gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter HCl (etwa 180 ml) bei 125 ⁰C angesäuert. Nach dem Ansäuern wird das Gemisch etwa 30 Minuten gerührt und mit pH-Papier geprüft, um seine saure Reaktion sicherzustellen. Dann wird es in einen Scheidetrichter überführt. Die Trennung ergibt etwa 620 ml or ganische Schicht (untere Schicht) und etwa 700 ml wäss rige Schicht. Die wässrige Schicht wird mit 60 ml Dichloräthan extrahiert. Die Dichloräthanlösungen werden vereinigt (Gesamtvolumen etwa 685 ml) und einmal mit 180 ml Leitungswasser gewaschen. Das Produkt ist 3-Carbäthoxy-1,4~dimethyl-pyrrol-2-essigsäureäthylester in Dichloräthan-Lösung. Ein aliquoter Teil der Produktlösung in Dichloräthan wird zur Untersuchung entnommen. Es wird eine Ausbeute von 63 % festgestellt.

Beispiel 3 Die Herstellung von 3-Carbäthoxy-i,4-dimethyl-

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pyrrol-2-essigsäure?~hylester wird in einer Technikumanlage durchgeführt. \;s die Brauchbarkeit des vorliegenden Verfahrens für - 'e kommerzielle Herstellung zu zeigen. Ein mit ein^" '-l·" ihrer und einem Kühlsystem ausgestatteter Reaktor ·-.-;.rd mit 4-82 kg Dichloräthan beschickt. Dann werder ,n den Reaktor 359 kg einer 40 Gew.-%igen wässrigen Monomethylamin-Lösung eingefüllt. Bei laufendes, rührer werden 27 kg roher Acetondicarbonsäurediäthylester zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und unmittelbar anschließend eine Charge von 18,5 kg Chloraceton. Die Temperatur des Reaktionsgemisch.es wird unter 35 ⁰C gehalten. Dann werden in Aufeinanderfolge 7 weitere Acetondicarconsäurediäthylester- und Chloraceton-Chargen aufgegeben, und die Reaktion wird eine weitere Stunde fortgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird in einen anderen ähnlichen Reaktionsbehälter überführt und auf 20 ⁰C gekühlt. Dann werden unter Rührung des Reaktionsgemiaches und Halten der Temperatur unter 25 ⁰C 196 kg 37 %ige HCl zugesetzt. Der Rührer wird dann abgestellt, und man überläßt das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde der Trennung in eine obere wässrige Phase und eine untere organische Phase. Die untere organische Phase wird in einen anderen Reaktionsbehälter überführt, und die verbleibende wässrige Phase wird mit zusätzlichen 69 kg Dichloräthan extrahiert. Die organische Extraktschicht

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wird ebenfalls von der wässrigen Phase getrennt und der organischen Phase der ersten Trennung zugesetzt.

166 Liter Wasser werden der vereinigten organischen Fraktion zugesetzt, und das Gemisch wird eine halbe Stunde gerührt und dann eine halbe Stunde der Trennung überlassen. Die untere organische Phase wird dann abgetrennt und in einen anderen Reaktionsbehälter überführt. Die so abgetrennte organische Phase hat einen neutralen pH-Wert; ihr wird zur Pyrrolesteruntersuchung eine Probe entnommen. Bei dieser Arbeitsweise erzielt man eine Pyrrol esterausbeute von etwa 54 %, bezogen auf den zu Anfang eingesetzten Acetondicarbonsäurediäthylester.

Beispiel 4

Ein Diisopropylpyrroldiester wird wie folgt hergestellt. Ein Dreihals-Rundkolben von 500 ml Inhalt wird mit einem Kühlapparat und einem mechanischen Rührer versehen. Der Kolben wird mit 144- ml eines 40 Gew.-%igen wässrigen Monomethylamins und 140. ml Dichloräthan beschickt und gerührt. 9519 g (0,38 Mol) roher Acetondicarbonsäurediisopropylester (92 % rein) werden in einen Zugabetrichter und 48 ml (0,6 Mol) Chloraceton werden in einen zweiten Zugabetrichter gegeben. Während das Reaktionsgemisch in dem Kolben gerührt und auf einer Temperatur zwischen 25 und 35 ⁰C gehalten wird, werden das

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Acetondicarboxylat und das Chloraceton gleichzeitig über einen Zeitraum von 25 Minuten dem Kolben zugesetzt, wobei während der Zugabe ein geringer molarer Überschuß Chloraceton aufrechterhalten wird.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch eine Strande bei 30 bis 35 ⁰C gerührt, dann auf etwa 10 ⁰C abgekühlt und mit 85 ml konzentrierter HCl angesäuert. Dieses Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und in einen Scheidetrichter überführt. Man überläßt das Gemisch der Trennung in eine obere wässrige Schicht und eine untere organische Schicht. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit zusätzlichen 25 ml Dichloräthan extrahiert, die man abtrennt und mit der ersten organischen Schicht vereinigt. Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit 60 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel Dichloräthan wird dann aus der organischen Fraktion abgetrieben, und das zurückbleibende Produkt wird gewogen. Das erhaltene Produkt ist 3-Carbisopropoxy-1 ,^--dimethyl-pyrrol^-essigsäureisopropylester. Die Rohproduktausbeute beträgt etwa 85 % (Mol), bezogen auf den ursprünglich eingesetzten Acetondicarbonsäurediisopropylester.

Kurz zusammengefaßt betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrroldiester durch Umsetzung eines primären Amins mit

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einem Acetondicarbonsäurediester und einer substituierten Carbonylverbindung, wie Chloraceton. Die Pyrrolesterbildungsreaktion wird durchgeführt in einer Amin enthaltenden, zweiphasigen, wässrig-organischen Dispersion als Reaktionsmedium, mit welcher der Acetondicarbonsäureester und die substituierte Carbonylverbindung vereinigt werden, und/oder in einem Amin enthaltenden Reaktionsmedium, dem der Acetondicarbonsäureester und die substituierte Carbonylverbindung im wesentlichen gleichzeitig zugesetzt werden.

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Claims

PATF1NT λ NW A T T £ vJ H £ !HÜ FAlJiINlAiNWALl Im Bröltal 5202 Henne! Telefon (0 22 42) 5478 Mallinckrodt, Inc. St. Louis, Missouri, V.St.A. Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrroldiester Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines substituierten Pyrrolesters der Formel _Q

Il

^D ^C-OR,

CH₀-C-OR₀ 2 ti 2 ,

N 0

in der R,. eine Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu etwa 20 Kohlenstoffatomen, R₀ und R, Alkyl oder Alkaryl mit bis zu etwa 20 Kohlenstoffatomen und R^ Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu etwa 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Zusammengeben eines Acetondicarbonsäureesters der Formel

0 CH₂-C-OR₂

C=O

I CH₂-C-OR, ,

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worin Ep und R, die genannte Bedeutung haben, und einer substituierten Carbonylverbindung der Formel

Il

R^,-C—CHpX ,

worin R^ die genannte Bedeutung hat und X eine austretende Gruppe bedeutet, mit einem ein primäres Amin der Formel R.NHp, worin R,. die genannte Bedeutung hat, enthaltenden Reaktionsmedium, das eine zur Bildung der substituierten Pyrrolester ausreichende Zeit bei einer Temperatur unter etwa 45 ⁰C gehalten wird, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) ein zweiphasiges Reaktionsmedium aus einer Dis-_ persion einer wässrigen Lösung des primären Amins und einem inerten, mit Wasser unmischbaren, organischen Lösungsmittel bildet und den Acetondicarbonsäureester und die substituierte Carbonylverbindung mit der das Reaktionsmedium bildenden Dispersion vereinigt und/oder

B) den Acetondicarbonsäureester und die substituierte Carbonylverbindung im wesentlichen gleichzeitig dem das primäre Amin enthaltenden Reaktionsmedium zusetzt, so daß das Molverhältnis der substituierten Carbonylverbindung zu dem Acetondicarbonsäureester während der Zeit, in der sie dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden, in dem Bereich von etwa 1,6:1 bis 1,4:1 liegt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R,-, Rp, R* und R^ niedere Alkylgruppen mit etwa

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1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X die Tosylgruppe oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten.

3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Lösung des primären Amins als Reaktionsmedium einsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß

A) das Molverhältnis von Amin zu Acetondicarbonsaureester wenigstens etwa 3i5 = 1 und

B) das Molverhältnis der substituierten Carbonylverbindung zu Acetondicarbonsaureester wenigstens etwa 1,2:1 betragen.

5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Temperatur des Reaktionsmediums während der Pyrrolbildungsreaktion zwischen etwa 20 und 40 ⁰C hält.

6. Verfahreen nach einem der Ansprüche 1 bis 5i dadurch gekennzeichnet, daß man als primäres Amin Monomethylamin einsetzt.

7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acetondicarbonsäurediester den Diäthyl- oder Diisopropyldiester einsetzt.

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8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) die Dispersion aus AminlÖsung und organischem Lösungsmittel durch Rühren bildet und diese Dispersion auf reaktionsmittelfreier Basis etwa 50 bis 90 Gew.-% organisches Lösungsmittel und etwa 10 bis 50 Gew.-% Wasser aufweist und

B) das Gewichtsverhältnis des Reaktionsmediums zu der Gesamtmenge des Amins, Acetondicarbonsäurediesters und der substituierten Carbonylverbindung in dem Bereich von etwa 5*1 bis 1:1 liegt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige AminlÖsung etwa 30 bis 40 Gew.-% des primären niederen Alkylamins enthält.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser unmischbares organisches Lösungsmittel aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe und/oder aromatische Kohlenwasserstoffe einsetzt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser unmischbares organisches Lösungsmittel Dichloräthan, Dichlormethan oder Chloroform einsetzt.

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12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein organisches Lösungsmittel einsetzt, das schwerer als Wasser ist.

13· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des substituierten Pyrrolester-Produktes in dem organischen Lösungsmittel in der Weise gewinnt, daß man nach Bildung des substituierten Pyrrolester-Produktes die Rührung des Reaktionsmediums abbricht, dadurch das Reaktionsmedium sich in eine organische und eine wässrige Schicht trennen läßt und anschließend die das Produkt enthaltende organische Schicht von der wässrigen Schicht trennt.

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