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Verfahren zur Umwandlung von Pyridaziniumsalzen Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Umwandlung von Pyridaziniumsalzen.
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Aus der deutschen Offenlegungsschrift 1 912 941 ist es bekannt, beispielsweise
durch Alkylierung von Pyridazonen Pyridaziniumverbindungen zu erhalten.
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Die Anionen dieser oder auch auf andere Weise -herstellbarer Pyridaziniumsalze
können in bekannter Weise durch andere Anionen nur ersetzt werden, wenn die hinzugefügten
Säuren stärker sind als die den ursprünglichen Anionen zugrundeliegenden Säuren
und die dabei freiwerdenden schwächeren Säuren die Kristallisation nicht stören
oder wenn bei einer doppelten Umsetzung das Salz mit dem gewünschten Anion schwerer
lbslich ist als das Ausgangsprodukt. So führt beispielsweise die allgemein bekannte
doppelte Umsetzung eines qüartären Ammoniumperchlorats mit Kaliumchlorid nicht zum
Ziel.
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In der deutschen Offenlegungsschrift 1 770 772 wird beispielsweise
die Herstellung von 6-Halogen-pyridazonlminbasen aus ihren Salzen beschrieben. Diese
Methode, auf die Pyridaziniumsalze der Formel 1 angewandt, ergibt nicht die entsprechende
6-substituierte Pyridazoniminbase, sondern uneinheitliche Substanzgemische oder
das dem Pyridaziniumsalz zugrundeliegende Pyridazon-(S), Es bestand daher die Aufgabe,
ein Verfahren zu finden, das es allgemein erlaubt, die Anionen von Pyridaziniumverbindungen
gegen andere auszutauschen, insbesondere die Anionen starker Säuren gegen die schwacher
Säuren.
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Es wurde nun ein Verfahren zur Umwandlung von Pyridaziniumsalzen gefunden,
bei dem man aus einer wäßrigen Lösung des
Ausgangapyridaziniumsalzes
durch Zugabe von Basen und durch gleichzeitiges Extrahieren mit einem in Wasser
schwer mischbaren der nicht mischbaren organischen Lösungsmittel das dem Ausgangspyridaziniumsalz
zugrundeliegende neutrale Pyridazinderivat in die organische Phase überführt die
wäßrige Phase abtrennt, die organische Phase mit einer Säure, die das gewünschte
Anion enthält, versetzt und das entstandene Pyridaziniumsalz in üblicher Weise isoliert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet esin überraschend einfacher
Weise, alke möglichen Anionen von Pyridaziniumverbindungen durch andere anionen
zu ersetzen. Bei der beobachteten Alkaliempfindlichkeit von Pyridaziniumbasen der
angegebenen Formel war es überraschend und nicht voraussehbar, daß bei Anwesenheit
eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels die einheitlichen Neutralverbindungen
trotz Durchmischung mit der alkalischen wäßrigen Phae i der organischen Phase existent
waren.
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Insbesondere ist das Verfahren anwendbar auf Pyridaziniumsalze der
allgemeinen Formel
in der fl1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Amino-, eine substituierte
Aminogruppe oder einen aromatischen Rest, R² für eine primäre oder sekundäre Aminogruppe,
R³ für eine Wasserstoffatom, ein Halogenatom, R4 für eine Alkoxy-, eine Aroxy-(Phenoxy-),
eine Aralkoxy-, eine Alkylthio-, eine Thioalkaryl-, eine Thioarylgruppe und R5 für
eine Alkyl-, Cycloalkyl, Aralkyl- oder Arylgruppe und Y0 für eine Anion, wie Tetrafluorborat,
Perchlorat, Halogenid, Sulfat, Metho-, Äthosulfat, Trifluormethosulfat, Hexafluorphosphat,
stehen.
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Solche Pyridaziniumsalze werden beispielsweise in der deutschen Patentschrift
1 275 054 oder den deutschen Offenlegungsschriften 1 770 772, 1 912 941 und 2 005461
beschrieben.
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Bei dem Verfahren zum Austausch der Anionen geht man von einer wäßrigen
Lösung des Ausgangspyridaziniumsalzes aus. Beispielsweise von einer Lösung des Pyridaziniumsalzes
wie es bei der technischen Herstellung anfällt. Gegebenenfalls kann auch von einer
Suspension oder Emulsion des Pyridaziniumsalzes in Wasser ausgegangen werden.
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Durch Zugabe von Basen- zu der wäßrigen Salzlösung wird die dem Ausgangspyridaziniumsalz
zugrundeliegende neutrale. Pyridazinverbindung in Freiheit gesetzt.
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Als Basen können Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
Ammoniumhydroxid, Alkalicarbonate und bicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat, sowie substituierte Amine, insbesondere tertiäre Amine,
wie Triäthylamin oder Triäthanolamin, oder auch Pyridin verwendet werden.
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Wichtig für das erfindungsgemäße Verfahren ist es, daß mit der Basenzugabe
gleichzeitig die dem Pyridaziniumsalz zugrunde liegende neutrale Verbindung durch
Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel in die organische Phase übergeführt
wird.
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Das Verfahren kann kontinuierlich und diskontinuierlich ausgeführt
werden. Bei der diskontinuierlichen Arbeitsweise wird die wäßrige Lösung oder Suspension
des Pyridaziniumsalzes mit dem Extraktionsmittel gut durchmischt und dann die Base
langsam zugefügt. Nach einer kurzen Nachreaktionszeit werden die beiden Phasen abgetrennt.
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Bei der kontinuierlichen Arbeitsweise gibt man Extraktionsmittel,
Base und Pyridaziniumsalzlösung getrennt in ein Mischgefäß.
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Mit einer Verweilzeit von 5 bis 50 Minuten läßt man das Gemisch in
ein Trenngefäß laufen. Die organische Phase kann nun wiederum
kontinuierlich
in einem Mischgefäß mit z.B. einer wäßrigen Lösung einer Säure durchmischt werden
und mit einer Verweilzeit von 5 bis 60 Minuten in ein Trenngefäß gefahren werden.
Das gewünschte Endprodukt kann nun aus der wäßrigen Lösung durch Abdestillieren
des Wassers gewonnen werden. Eine andere Art des kontinuierlichen Verfahrens ist
die Gegenstromfahrweise. Man läßt durch eine mitdRaschigringen gefüllte Kolonne
Pyridaziniumsalzlösung und Base getrennt von oben nach unten rieseln. Das Extraktionsmittel,
dessen spez. Gewicht1 sein muß, wird von unten nach oben durch die Kolonne gepumpt.
Auf ähnliche Art wird dann in einer zweiten Kolonne das die neutrale Verbindung
enthaltene Extraktionsmittel mit Säurelösung in Gegenstromfahrweise behandelt.
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Für die Extraktion haben sich als ir Wasser schwer lösliche oder unlösliche
organische Lösungsmittel, insbesondere chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe,
wie Athylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, wie Diäthyläther,
aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, Toluol, Ester aliphatischer
Carbonsäuren, wie Essigester, Butylacetat, bewährt.
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Im allgemeinen erfolgt die Herstellung der Neutralverbindung durch
Behandeln der wäßrigen Lösung des Ausgangspyridaziniumsalzes mit einer wäßrigen
Alkalilösung bei Temperaturen von 0 bis 1000C, vorzugsweise von 5 bis 800C. Bei
Anwendung von Temperaturen über der üblichen Raumtemperatur wird als Lösungsmittel
bevorzugt Benzol verwendet.
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Anschließend wird die wäßrige Phase in üblicher Weise abgetrennt.
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Die Umwandlung in das gnschte Pyridaziniumsalz wird durch Behandeln
der organischen Lösung mit einer Säure, die das gewünschte Anion enthält, vorgenommen.
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Die Säure kann beispielsweise als reine 100prozentige Säure in Gasform
oder in flüssiger Form oder in Form einer verdünnten Lösung in Wasser oder in einem
organischen Lösungsmittel, zugesetzt werden.
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Im allgemeinen erfolgt die Umwandlung in das gewünschte Pyridaziniumsalz
bei Temperaturen von.0 bis 1000C, vorzugsweise von 5 bis 800C, Beispielsweise kann
durch Einleiten von Chlorwasserstoff ein gewünschtes Pyridaziniumchlorid erhalten
werden.
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Die gebildeten Pyridaziniumsalze können sich aus der organischen Phase
abscheiden oder sie werden in üblicher und bekannter Weise aus wäßrigen Lösungen
gewonnen.
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Diese Salzumwandlung kann beispielsweise für den Anionenaustausch
beim l-Phenyl-4-amino-6-methoxypyridaziniumperchlorat in das Acetat durch folgende
Formel veranschaulicht werden, wobei formelmäßig auch ein anderer Weg vorstellbar
ist.
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Das erfindungsgemäße Verfahren liefert eine große Anzahl von Pyridaziniumsalzen
auf einfachem und wirtschaftlichem Wege.
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Das Verfahren ist von Bedeutung bei der Herstellung von Pyridaziniumsalzen,
be denen die Art des Anions beispielsweise bei der Verwendung als Pharmaka von Bedeutung
ist.
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Solche Anionen sind beispielsweise Halogenide, Phosphate, Carbonate
oder Anionen organischer Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure,
Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure
scorbinsaure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure,
Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Acetoxysalicylsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Isonicotinsäure, Nicotinsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin
oder Arginin.
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Die folgenden Pyridaziniumsalze können in zweckmäßiger Weise beispielsweise
aus ihren Perchloraten. Tetrafluorboraten, Tosylaten, Bromiden oder Chloriden hergestellt
werden: 1-Phenyl-4-amino-6-methoxy-pyridazinium-bromid, 1-Phenyl-4-amino-6-methoxy-pyridazinium-jodid
oder 1-Phenyl-4-amino-6-methoxy-pyridazinium-salicylat jeweils aus dem Perchlorat;
1-p-Chlor-phenyl-4-amino-6-äthoxy-pyridaziniumphosphat aus dem Tetrafluorborat,
1-Methyl-4-amino-6-phenoxypyridazinium-formiat aus dem Perchlorat, 1-Cyclohexyl-4-amino-6-äthoxy-pyridazinium-benzoat
aus dem Tetrafluorborat, l-Phenyl-4-amino-6- äthylmercapto-pyridazinium-lactat aus
dem Bromid, 1-Methyl-3-phenyl-4-amino-6-methoxy-chlorid aus dem Tosylat, 1-Phenyl-4-amino-6-benzylmecapto-pyridazinium-phenylacetat
acetat aus dem Chlorid, 1-Phenyl-4-amino-6-phenylmercapto-pyridaziniu#-aus dem Perchlorat,
1-Phenyl-3,4-diamino-6-methoxy-pyridaziniumchlorid aus dem Perchlorat, 1-Phenyl-3-chlor-4-amino-6-methoxypyridazinium-chlorat
aus dem Perchlorat.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
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Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel 1 15 Teile 1-Phenyl-4-amino-6-methoxy-pyridazinium-methosulfat
werden in 150 Teilen Benzol und 100 Teilen Wasser gut durchmischt. Bei 25 bis 30°C
für a man innerhalb 20 Minuten 50 Teile einer 10gewichtsprozentigen Natrolauge hinzu
und trennt nach 5 Minuten die beiden Schichten. Die obere Benzolphase wird mit 100
Teilen eie 10gewichtsprozentigen Salzsäure 10 Minuten lang gut durchmischt. Nach
dem Abtrennen der beiden Phasen wird die untere wäßrige Schicht unter vermindertem
Druck abegdampft und der Rückstand mit Acetonitril behandelt. Man erhält
9,8
Teile (= 85,7 ß der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-methylpyridazinium-chlorid, C11H120N3Cl,
vom Fp. 13300 (Zers.).
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9 Cl : gefunden: 15,6 -; berechnet: 15,0 .
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Beispiel 2 Man arbeitet wie in Beispiel 1, fügt jedoch zu der die
Neutralverbindung enthaltenden abgetrennten Benzollösung 6 Teile Trifluoressigsäure.
Man erhält 13 Teile (= 86,7 % der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-methoxy-pyridazinium-trifluoracetat,
C13H12N3O3F3, vom Fp. 154°C (Zers.) (umkristallisiert aus Acetonitril).
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Beispiel 3 Man arbeitet wie in Beispiel 1, fügt jedoch zu der die
Neutralverbindung enthaltenden abgetrennten Benzollosung 100 Teile Wasser und 6,2
Teile Nicotinsäure. Man erhält aus der wäßrigen Lösung durch Abdestillieren 10,6
Teile (= 68,4 ß der Theorie) nicotinsaures l-Phenyl 4-amino-6-methoxy pyridazin,
C17H16O3N4, vom Fp. 141 bis 14200 (umkristallisiert aus Isopropanol).
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Beispiel 4 20 Teile 1-Phenyl-4-butylamino-6-methoxy-pyridazinium-per
chlorat werden in 200 Teilen Benzol und 100 Teilen Wasser gut durchmischt. Bei 35
bis 400c werden 120 Teile 20gewichtsprozentige Natronlauge innerhalb 30 Minuten
zugefügt. Die beiden Schichten werden abgetrennt und die obere Benzolphase mit 200
Teilen lOprozentiger Salzsäure 10 Minuten gerührt.
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Die basen Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase unter vermindertem
Druck eingeengt. Man erhält 10,3 Teile (62,7 % der Theorie) 1-Phenyl-4-butylamino-6-methoxy-pyridazinium-chlorid,
015H200N3Cl, vom Fp. 132°C (Zers.) (umkristallisiert aus Acetonitril).
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Bespiel 5 10 Teile l-Phenyl-4-amino-6-äthoxy-pyridazinium-äthosulfat
werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Wasser, Benzol, und Natronlauge behandelt.
Zu der abgetrennten Benzollösung werden 100 Teile Wasser und 6 Teile einer 60gewichtprozentigen
Methylschwefelsäure zugegeben und 10 Minuten gerührt. Aus der wäßrigen Lösung erhalt
man nach dem Abdampfen 8,7 Teile ( = 90,8 % der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-äthoxy-pyridaziniummethosulfat,
C13H17O5N3S, vom Fp. 116 bis 117°C (umkristallisiert aus Aceton).
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Beispiel 6 5 Teile 1-Phenyl-4-amino-6-butoxy-pyridazinium-perchlorat
werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Wasser, Benzol und Natronlauge gut gerührt.
Die abgetrennte Benzollösung wird 10 Minuten mit 100 Teilen 10prozentiger Salzsäure
gerührt.
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Die beiden Schichten werden getrennt und aus der unteren, wäßrigen
Phase gewinnt man nach dem Abdestillieren 3,2 Teile (78,7 % der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-butoxy-pyridaziniumchlorid,
C14H18ON3Cl. Die Substanz hat einen Schmelzpunkt von über 300°C.
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BelspiS 7 7 Teile l-Methyl-4-anilino-5-methoxy-pyridazinium-perchlorat
werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Benzol, Wasser und Natronlauge behandelt.
In die abgetrennte Benzollösung wird 15 Minuten lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet.
Dabei fallen 4,3 Teile (= 77 % der Theorie) l-Methyl-4-anilino-6-methoxypyridazinium-chlorid,
C12Hl40N3Cl, aus. Die Substanz schmilzt höher als 3000C. Der Chlorgehalt beträgt
13,9 %, berechnet sind 14,15 %.
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Beispiel 8 18 Teile 1-Phenyl-4-amino-5-chlor-6-methylmercapto-pyridazinium
methosulfat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in 150 Teilen Benzol und 150
Teilen Wasser mit 25 Teilen lOgewichtsprozentiger Natronlauge behandelt. Die abgetrennte
Benzollösung wird mit 20 Teilen 30gewichtsprozentiger Essigsäure 10 Minuten gerührt.
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Aus der wäßrigen Lösung erhält man nach dem Abdestillieren des Wassers
9,7 Teile (= 62,8 % der Theorie) Phenyl-4-amino-5-chlor-6-methylmercapto-pyridazinium-acetat,
C13H14O2N3SCl, vom vom Fp. 65 C (ers.) (umkristallisiert aus Acetonitril).
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Beispiel 9 Arbeitet man, wie in Beispiel 8, verwendet jedoch 4,5
Teile Oxalsäure in 50 Teilen Wasser anstelle der Essigsäure, so erhält man nach
dem Abdestillieren der wäßrigen Lösung 13 Teile (77 der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-5-chlor-6-methylmercapto
pyridazinium-hydrogen-oxalat, C13H1204N3SC1, vom Fp. 162°C (Zers.) (umkristallisiert
aus Acetonitril).